Pharmacy & PharmacologyPharmacy & Pharmacology2307-92662413-2241Eco-Vector11151410.19163/2307-9266-2018-6-1-73-85Research ArticleINVESTIGATION OF THE ACTIVITY OF 1.3-DIAZINONE-4 NEW DERIVATIVES AND THEIR NON-CYCLIC PRECURSORS IN RESPECT OF ESCHERICHIA COLILuzhnovaS. A.s.luzhnova@yandex.ruVoronkovA. V.prohor.77@mail.ruKodonidiI. P.kodonidiip@mail.ruGabitovaN. M.narmina85@inbox.ruBillelSudaprochor.77@mail.ruFSBI “Research Institute for the Study of Leprosy”Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute – branch of Volgograd State Medical University1502201861738504102022Copyright © 2018, Luzhnova S.A., Voronkov A.V., Kodonidi I.P., Gabitova N.M., Billel S.2018In various countries of the world, for at least last fifteen years, in the structure of nosocomial infections the leading position has been occupied by gram-negative pathogens, Escherichia coli in particular. The data of the World Health Organization testify the increasing resistance of this pathogen to antibiotics, which determines the relevance of creating and developing new antimicrobial agents. Primary screening of new 1.3-diazinon-4 derivatives and their non-cyclic precursors made it possible to identify the leader compounds capable of active suppressing the growth of E. coli and promising for the further study. The aim of the study is to investigate the activity of the compounds under laboratory ciphers of PYaTs4, PYaTs6, PYaTs7, PJTd8, PYaTd9, PYaTd15 with respect to Escherichia coli. Materials and methods. The study of the activity of the compounds was carried out on the basis of collection and freshly isolated strains from patients with different pathologies. Before the inoculation all the strains were identified by means of the BIOMIC V3 software complex (Giles Scientific, USA) to confirm their belonging to the genus and species. The strains used in the work were previously tested for susceptibility to antibacterial drugs by the disk method to assess the presence or absence of resistance. The activity of the new compounds was studied by the serial dilution method. Results and discussion. The investigation of the sensitivity of the strains by the disk method to antibacterial drugs used in the etiotropic therapy of infections caused by Escherichia coli revealed microorganisms with multiple drug resistance. The analysis of the inoculation of the strains showed that all the studied compounds have the ability to suppress the growth of E. coli being both collectively and freshly isolated from patients with various pathologies. Conclusion. The substances under the laboratory ciphers of PYaTd8 and PYaTs4 are the most active in respect to the studied strains. At the same time, the MIC50 (minimum inhibitory concentration) of all the compounds does not exceed 10–20 μg / ml, which makes them promising for the further study. Escherichia colicompounds of PYaTs4PYaTs6PYaTs7PJTd8PYaTd9PYaTd15Escherichia coliactivityMICсоединения ПЯТs4ПЯТs6ПЯТs7ПЯТd8ПЯТd9ПЯТd15активностьМПК[Решедько Г.К., Щебников А.Г., Морозов М.В., Решедько Л.А. Escherichia coli как возбудитель нозокоми-альных инфекций в ОРИТ // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2011. Т.13. №4. С. 314–321.][Garnica M., Maiolino A., Nucci M. Factors associated with bacteremia due to multidrug-resistant Gram-negative bacilli in hematopoietic stem cell transplant recipients // Braz. J. Med. Biol. Res. 2009. Vol. 42(3). Р. 289–93. DOI: 10.1590/S0100-879X2009000300010][Gikas A., Pediaditis J., Papadakis J.A., Starakis J., Levidiotou S., Nikolaides P., Kioumis G., Maltezos E., Lazanas M., Anevlavis E., Roubelaki M., Tselentis Y. Prevalence study of hospital-acquired infections in 14 Greek hospitals: planning from the local to the national surveillance level // J. Hosp. Infect. 2002. Vol. 50. N 4. Р. 269м275. DOI: 10.1053/jhin.2002.1181][Merchant S., Gast C., Nathwani D., Lee M., Quintana A., Ketter N., Friedland I., Ingham M. Hospital resource utilization with doripenem versus imipenem in the treatment of ventilator-associated pneumonia // Clin. Ther. 2008. Vol. 30. N 4. P. 717–733. DOI: 10.1016/j.clinthera.2008.04.001][Руднов В.А., Бельский Д.В., Дехнич А.В. Инфекции в ОРИТ России: результаты национального многоцентрового исследования // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2011. Т.13. №4. С. 294–303.][Reinert R.R., Low D.E., Rossi F., Zhang X., Wattal C., Dowzicky M.J. Antimicrobial susceptibility among organisms from the Asia, Pacific Rim, Europa and Latin and North America collected as part of TEST and the in vitro activity of tigecycline // J. Antimicrob. Chemother. 2007. Vol. 60. P. 1018–1029. DOI:10.1093/jac/dkm310][Van der Kooi T.I., Manniën J., Wille J.C., van Benthem B.H. Prevalence of nosocomial infections in The Netherlands, 2007-2008: results of the first four national studies // J. Hosp. Infect. 2010. Vol. 75. №3. P. 168–172. DOI: 10.1016/j.jhin.2009.11.020][Senbayrak S., Inan A., Cevan S., Ozaydin A., Cobanoglu N., Ozyurek S., Aksaray S. Gram-negative baciili causing infections in an intensive care unit of a tertiary care hospital in Istambul, Turkey // J. Inf. Dev. Coun. 2014. Vol. 8. №5. P. 597–604. DOI: 10.3855/jidc.4277][Рябкова Е.Л., Иванчик Н.В., Сухорукова М.В., Щебников А.Г., Решедько Г.К. Резистентность нозокомиальных штаммов Escherichia coli в стационарах России // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2009. Т. 11. №2. С. 161–169.][Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю., Иванчик Н.В., Микотина А.В., Дехнич А.В, Козлов Р.С. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Enterobacteriaceae в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН» 2013–2014 // Клин. Микро-биол. антимикроб. химиотер. 2017. Т. 19. №1. С. 48–56.][Козлов Р.С., Сухорукова М.В., Сидоренко С.В., Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю., Иванчик Н.В., Микотина А.В., Гостев В.В., Лазарева И.В., Калиногорская О.С., Волкова М.О., Дехнич А.В. Чувствительность основных возбудителей бактериальных инфекций к цефтаролину в Российской Федерации // Клин. микро-биол. антимикроб. химиотер. 2015. Т. 17. №3. С. 217–226.][Козлов Р.С., Голуб А.В., Дехнич А.В., Сухорукова М.В. Антибиотикорезистентность грамотрицательных возбудителей осложнённых интраабдоминальных инфекций в России // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2015. Т. 17. №3. С. 227–234.][Arslan H., Azap O.K., Ergonul O., Timurkaynak F, Urinary Tract Infection Study G. Risk factors for ciprofloxacin resistance among Escherichia coli strains isolated from community-acquired urinary tract infections in Turkey // J. Antimicrob. Chemother. 2005. Vol. 56. N. 5. P. 914–918. DOI: 10.1093/jac/dki344][Chérif T., Saidani M., Decré D., Boutiba-Ben Boubaker I., Arlet G. Cooccurrence of Multiple AmpC β-Lactamases in Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, and Proteus mirabilis in Tunisia // Antimicrob. Agents Chemother. 2015. Vol. 60. No. 1. P. 44–51. DOI: 10.1128/AAC.00828-15][Gupta K., Sahm D.F., Mayfield D., Stamm W.E. Antimicrobial resistance among uropathogens that cause community acquired urinary tract infections in women: a nationwide analysis // Clin. Infect. Dis. 2001.Vol. 33. Is. 1. P. 89–94. DOI: 10.1086/320880][Karlowsky J.A., Kelly L.J., Thornsberry C., Jones M.E., Sahm D.F. Trends in antimicrobial resistance among urinary tract infectionisolates of Escherichia coli from female outpatients in the United States // Antimicrob. Agents. Chemother. 2002. Vol. 46. No. 8. P. 2540–2545. DOI: 10.1128/AAC.46.8.2540-2545.2002][Lockhart S.R., Abramson M.A., Beekman S.E., Gallagher G., Riedel S., Diekema D.J., Quinn J.P., Doern G.V. Antimicrobial resistance among gram-negative bacilli causing infections in intensive care unit patients in the United States between 1993 and 2004 // J. Clin. Microbiol. 2007. Vol. 45. Is. 10. Р. 3352–3359. DOI: 10.1128/ JCM.01284-07][Luzzaro F., Gesu G., Endimiani A., Ortisi G., Malandrin S., Pagani L., Rossolini G.M. Performance in detection and reporting beta-lactam resistance phenotypes in Enterobacteriaceae: a nationwide proficiency study in Italian laboratories // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2006. Vol. 55. No. 4. P. 311–318. DOI: 10.1016/j.diagmicrobio. 2006.01.017][Luzzaro F., Ortisi G., Larosa M., Drago M., Brigante G., Gesu G. Prevalence and epidemiology of microbial pathogens causing bloodstream infections: results of the OASIS multicenter study // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2011. Vol. 69. No. 4. P. 363–369. DOI: 10.1016/j.diagmicrobio.2010.10.016][Neuchauser M.M., Weinstein R.A., Rydman R., Danziger L.H., Karam G., Quinn J.P. Antibiotic resistance among gram-negative bacilli in US intensive care units // J. Americ. Med. Association. 2003. No. 289. Is. 7. Р. 885–888. DOI: 10.1001/jama.289.7.885][Рафальский В.В., Страчунский Л.С., Кречикова О.И., Эйдельштейн И.А., Ахметова Л.И., Бабкин П.А., Гугуцидзе Е.Н., Ильина В.Н., Коган М.И., Копылов В.В., Малев И.В., Петров С.Б., Рафальская Л.В., Фурлетова Н.М. Резистентность возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей по данным многоцентровых микробиологических исследований UTIAP-I и UTIAP-II // Урология. 2004. № 2. С. 13–17.][Скепьян Е.Н., Василевский И.В., Топтун П.Д. Анализ спектра возбудителей инфекций мочевыводящих путей и характеристика их чувствительности к противомикробным лекарственным средствам у детей на амбулаторном этапе // Медицинская панорама. 2013. № 8. С. 35–38.][Палагин И.С., Никифоровская Е.Н. Взгляд на применение цефтибутена в терапии внебольничных инфекций мочевых путей в России // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2015. Т.17. №4. С. 286–290.][Будник Т.В. Антибиотикорезистентность в контексте инфекции мочевыводящих путей. URL: http://www. olfa.ua/post/antibiotikorezistentnost-v-kontekste-infekcii-mochevyvodyashih-putej-br-t-v-budnik (дата обращения 16.11.2016)][Reporting protocol: The European Antibiotic Resistance Surveillance Network (EARS-Net). 2013. Version 3. 43 p.][Устойчивость к противомикробным препаратам: глобальный доклад по эпиднадзору 2014: доклад ВОЗ, 2014. URL: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/112642/1/9789241564748_eng.pdf?ua=1 (дата обращения: 12.12.2014).][Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics: публикация ВОЗ, февраль 2017. URL: http://www.who.int/medicines/publications/WHO-PPL-Short_Summary_25Feb-ET_NM_WHO (дата обращения: 15.07.2017).][Кодониди И.П. Молекулярное конструирование N-замещенных производных 1,3-диазинона-4 // Фармация. 2010. № 1. С. 36–40.][Лужнова С.А., Воронков А.В., Габитова Н.М., Суда Биллель. Поиск эффективных синтетических соединений с высокой антимикробной активностью. В сборнике: Фармацевтические науки: от теории к практике // Заочная научно-практическая конференция с международным участием. Астрахань: ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, 2016. С. 60–61.][Методические рекомендации «Методы бактериологического исследования в клинической микробиологии», 1983. URL: www.libussr.ru/doc_ussr/usr_11426.htm (дата обращения: 12.03.2014).][Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1 / Под ред. А. Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2012. С. 509–521.][Семина Н.А., Сидоренко С.В., Резван С.П., Грудинина С.А., Страчунский Л.С., Стецюк О.У., Козлов Р.С., Эндельштейн М.В., Ведьмина Е.А., Столярова Л.Г., Власова И.В., Середа З.С. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Методические указания МУК 4.2. 1890-04. Федеральный центр госсанэпиднадзора Минздрава России. 2004. 91 с.]