Pharmacy & PharmacologyPharmacy & PharmacologyФармация и фармакология2307-92662413-2241Eco-Vector11160810.19163/2307-9266-2019-7-5-260-270ArticlesСтатьиResearch ArticleCollagenases in medical practice: modern collagenase-based preparations and prospects for their improvementКоллагеназы в медицинской практике: современные средства на основе коллагеназы и перспективы их совершенствованияMayorovaA. V.МайороваА. В.1263220@bsu.edu.ruSysuevB. B.СысуевБ. Б.bsb500@yandex.ruIvankovaJ. O.ИванковаЮ. О.julia_iv@bk.ruHanalievaI. A.ХаналиеваИ. А.medesta@yandex.ruRussian University of Friendship of PeoplesРоссийский университет дружбы народовFirst Moscow State Medical University n.a. I.M. Sechenov (Sechenov University)Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of Volgograd State Medical UniversityПятигорский медико-фармацевтический институт - филиал федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации1510201975VOL 7, NO5 (2019)ТОМ 7, №5 (2019)26027006102022Copyright ©; 2019, Mayorova A.V., Sysuev B.B., Ivankova J.O., Hanalieva I.A.Copyright ©; 2019, Майорова А.В., Сысуев Б.Б., Иванкова Ю.О., Ханалиева И.А.2019Mayorova A.V., Sysuev B.B., Ivankova J.O., Hanalieva I.A.Майорова А.В., Сысуев Б.Б., Иванкова Ю.О., Ханалиева И.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://journals.eco-vector.com/2307-9266/article/view/111608

The aim of this study was to assess the coverage of studies of collagenolytic enzymes (collagenases) in the sphere of their use in wounds and scars treatment, the resource of their production and the range of collagenase products to identify the areas for their improvement.Materials and methods. The information from retrieval and library databases (eLIBRARY, PubMed, Scopus, ScholarGoogle, ResearchGate), patent information databases (freepatent.ru, ntpo.com, fips.ru), the State register of medicines (GRLS) and the State register of medical devices, as well as technical information provided by manufacturers of medicines and medical devices, was used in the article.Results. The analysis of the information database has shown that collagenolytic enzymes are effective proteolytic complexes because of their ability to provide the breakdown of collagen, the main component of wounds and scars.Hepatopancreas crustaceans is currently one of the available raw resources of collagenases in Russia. It is noted that proteolytic enzymes from the Paralithodes camtschatica hepatopancreas are characterized by a broad specificity: they are able to hydrolyze both native collagen and other protein substrates. There are data confirming the capability of collagenases to accelerate the process of reparation in addition to wound cleansing from a necrosis. The results of clinical studies of collagenases anti-scar properties, indicate the effectiveness of their use for the skin scar correction. The content analysis has shown that there is a small amount of collagenase-based products in the Russian pharmaceutical market: lyophilized powder for preparation of the injection solution "Collalysin", recommended for scars treatment; a medical dressing "Digestol" with collagenase, recommended for wounds and necrotic lesions treatment; "Fermencol" (gel and powder), the "Karipain plus" gel for scars treatment. Drugs are represented by only powder lyophilisate "Collalysin".Conclusion. The development of gel compositions (Aerosil-based oleogels) and atraumatic dressings with collagenase from Paralithodes camtschatica hepatopancreas as the most affordable raw materials can be considered problem number one of practical pharmacy at present. This provides for the creation of the dosage forms, improved in terms of stability and efficiency, as well as ease of use.

Цель. Оценка состояния изученности применения коллагенолитических ферментов (коллагеназ) в терапии ран и рубцов, источников их получения, ассортимента средств с коллагеназой для выявления направлений их совершенствования.Материалы и методы. В работе использованы информационно-поисковые и библиотечные базы данных (eLIBRARY, PubMed, Scopus, ScholarGoogle, ResearchGate), патентно-информационные базы (freepatent.ru, ntpo.com, fips.ru), Государственный реестр лекарственных средств и Государственный реестр медицинских изделий, а также техническая информация, представленная производителями лекарственных средств и медицинских изделий.Результаты. Анализ информационных источников показал, что коллагенолитические ферменты являются эффективными протеолитическими комплексами, т.к. обладают способностью обеспечивать расщепление коллагена, являющегося главным компонентом ран и рубцов. Одним из доступных сырьевых источников коллагеназ в России в настоящее является гепатопанкреас ракоообразных. Отмечается, что для протеолитических ферментов из гепатопанкреаса камчатского краба характерна широкая специфичность: они способны гидролизовать как нативный коллаген, так и другие белковые субстраты. Имеются данные исследований, подтверждающие, что коллагеназы наряду с очисткой раны от некроза способны ускорять процесс ее репарации. Результаты клинических исследований противорубцовых свойств коллагеназ свидетельствуют об эффективности их использования для коррекции рубцовых изменений кожи. Контент-анализ показал, что на российском фармацевтическом рынке присутствует незначительное количество средств на основе коллагеназ - лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций («Коллализин»), рекомендуемый для лечения рубцов; медицинская повязка с коллагеназой, рекомендуемые для лечения ран и некротических поражений «Дигестол»; гель и порошок «Ферменкол», гель «Карипаин плюс» для лечения рубцов. Лекарственные препараты представлены только порошком-лиофилизатом «Коллализин».Заключение. Разработка состава гелей (олеогелей на основе аэросила) и атравматических салфеток с коллагеназой из гепатопанкреаса краба как наиболее доступного сырья можно считать актуальной задачей практической фармации. Это предусматривает создание лекарственных форм, улучшенных с позиций стабильности и эффективности, а также удобства использования.

collagenolytic enzymesParalithodes camtschatica collagenasescarswoundspreparationsgelsколлагенолитические ферментыколлагенза камчатского крабарубцыраныпрепаратыгелиМайорова А.В., Сысуев Б.Б., Ханалиева И.А., Вихрова И.В. Современный ассортимент, свойства и перспективы совершенствования перевязочных средств для лечения ран // Фармация и фармакология. - 2018. - №1. С. 4-32. doi:10.19163/2307-9266-2018-6-1-4-32Парамонов Б.А. Коллагенолитические ферменты Часть 2. Применение для очищения ран // Косметика и медицина. - 2016. - №2. - С. 38-48.Demidova-Rice TN, Hamblin MR, Herman IM. Acute and impaired wound healing: pathophysiology and current methods for drug delivery. Part 1. Normal and chronic wounds: biology, causes, and approaches to care. // Adv Skin Wound Care. - 2012. - 25(7). - Р. 304-314.. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ (Дата обращения: 01.03.2019)McCallon S.K., Weir D., Lantis J.C. Optimizing Wound Bed Preparation With Collagenase Enzymatic Debridement // J Am Coll Clin Wound Spec. - 2015 - 15;6(1-2):14-23. doi: 10.1016/j.jccw.2015.08.003.. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ (Дата обращения: 10.10.2019)Видаль Ветеринар. Ветеринарные препараты в России. Справочник. - М.: РусВидель, 2017. - 448 с.Энциклопедия Лекарств 2017. РЛС. Выпуск 25 / Под ред. Г.Л. Вышковского. - М.: ВЕДАНТА, 2016. - С. 1288.Раневые покрытия и расходные материалы.. - Режим доступа: http://poliferm.ru/multiferm (Дата обращения: 15.05.2019)Дигестол.. - Режим доступа: mazi.ru./izdeliya_naruzhnogo_primeneniya/digestol. (Дата обращения: 15.05.2019)Парамонов Б.А. Коллагенолитические ферменты. Часть 1. Нерешенные и спорные вопросы теории и практики // Косметика и медицина. - 2016. - №1. - С. 32-41.Sheets AR, Demidova-Rice TN, Shi L, Ronfard V, Grover KV, Herman IM. Identification and Characterization of Novel Matrix-Derived Bioactive Peptides: A Role for Collagenase from Santyl® Ointment in Post-Debridement Wound Healing? // PLoS One. - 2016. - Vol. 26, №11(7). doi: 10.1371/journal.pone.0159598.. Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4961374/ (Дата обращения: 02.02.2019)Конон А.Д., Петровский С.В., Шамбурова М.Ю. Уварова А.В., Козлова Ю.О., Григорьева М.В., Москвичев Б.В. Особенности биотехнологий клостридиальных коллагеназ - перспективных ферментов медицинского назначения // Медицина экстремальных ситуаций. - 2016. - № 2 (56). - С. 45-58.Можина Н.В., Руденская Г.Н. Коллагенолитические ферменты патогенных микроорганизмов // Биомедицинская химия. - 2004. - Т. 50, №6. - С. 539-553.Патент 2280076 РФ C12N9/48 C12N9/64 Ферментный препарат из гепатопанкреаса промысловых видов крабов и способ его получения: на изобретение / Артюков А.А., Мензорова Н.И., Козловская Э.П., Кофанова Н.Н., Козловский А.С., Рассказов В.А. (РФ) - № 2004135771/13, заявл. 06.12.04.; опубл. 20.07.2006.Семенова С.А., Руденская Г.Н., Лютова Л.В., Никитина О.А. Выделение и свойства изоформысериновой коллагенолитической протеиназы камчатского краба Paralithodescamtschatica // Биохимия. - 2008. - Т. 73, вып. 10. - С. 1403-1413.Патент РФ 2484811 МПК A61K 38/43 Ферментный ранозаживляющий препарат / Демина Н.С., Рототаев Д.А. (РФ) - №2011133921, заявл. 15.08.2011, опубл. 20.06.13.Кульметьева М.А., Коротаева А.И., Белов А.А. Иммобилизация протеолитического комплекса из гепатопанкреаса краба на хитозансодержащие целлюлозные носители в присутствии глицерина // Успехи в химии и химической технологии. - 2014. - Т. XXVIII. - № 5. - С. 30-32.Патент РФ 2093166 МКИ6 A 61 K 35/39 Ранозаживляющее средство «Коллагеназа КК» широкого спектра действия / Козловская Э.П., Артюков А.А., Козловский А.С., Вожжова Е.И., Кофанова Н.Н., Еляков Г.Б. - №95122189/14. - заявл. 29.12.95, опубл. 20.10.97. - Бюл. №29.Патент РФ 2268751 A61L15/38A61L15/32 Медицинская повязка, содержащая комплекс протеолитических ферментов, включая коллагенолитические протеазы из гепатопанкреаса краба / Белов А.А., Филатов В.Н., Белова Е.Н., Филатов Н.В. - №2003111997/15, заявл., 25.04.2003, опубл. 27.01.06. - Бюл. №3.Патент РФ 2074709 A61K 9/06 Состав для лечения гнойно-трофических язв и пролежней / Исаев В.А., Лютова Л.В., Карабасова М.А., Руденская Г.Н., Купенко О.Г., Степанов В. М. - № 925054708, заявл. 10.07.1992, опубл. 10.03.1997.Salamone M, Cuttitta A, Seidita G, Mazzola S, Bertuzzie F, Ricordi C, Ghersi G. Characterization of collagenolytic/ proteolytic marine enzymes // Chemical engineering transactions. - 2012. - Vol. 27, №1. - Р. 1-6.Daboor SM, Budge SM, Ghaly AE, Brooks S-L, Deepika D. Extraction and Purification of Collagenase Enzymes: A Critical Review //Am. J. Biochem. & Biotech. - 2010. - Vol. 6, №4. - Р. 239-263.Sivakumar P, Sampath P, Chandrakasan G. Collagenolytic metalloprotease (gelatinase) from the hepatopancreas of the marine crab, Scylla serrata // Comparative Biochemistry and Physiology. PartB. - 1999. - Vol. 123. - P. 273-279.Зинатуллин Р.М., Хатмуллина К.Р., Гизатуллин Т.Р., Катаев В.А. Пути повышения эффективности эпителизации трофических и длительно не заживающих ран // Медицинский вестник Башкортостана. - 2013. -Т. 8, №6. С. 109-111.Верниковский В.В., Степанова Э.Ф. Иммобилизованные протеазы для очищения раневых поверхностей // Российский химический журнал. - 2010. - Т. LIV, №6. С. 94-100.Воронков А.В., Степанова Э.Ф., Жидкова Ю.Ю., Гамзелева О.Ю. Современные подходы фармакологической коррекции патологических рубцов // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 3-2. - С. 301-308.Сахаров И.Ю., Литвин Ф.Е., Митькевич О.В. Гидролиз белков коллагенолитическими протеиназами камчатского краба // Биоорганическая химия. - 1994. - Т. 20, №2. - С. 190-195.Payne W.G., Salas R.E., Ko F. Enzymatic debriding agents are safe in wounds with high bacterial bioburdens and stimulate healing // Eplasty. - 2008. - №8. - Р. e17.Riley Kathleen N, HermanIra M. Collagenase promotes the cellular responses to injury and wound healing in vivo// Journal of burns and wounds. - 2005. - №4. - Р. 112-124.- Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16921413. (Дата обращения: 01.03.2019)Исаев В.Л., Лютова Л.В., Карабасова М.А. Купенко О.Г., Андреенко Г.В., Руденская Г.Н. Ранозаживляющее действие мази с морикразой //Вопросы медицинской химии. - 1994. - Т. 40, № 3. - С. 46-48.Иванкова Ю.О., Стапанова Э.Ф. Разработка мази репаративного действия с коллагеназой камчатского краба // Успехи современного естествознания. - 2014. - № 8. - С. 161-162.Amitava Das, Soma Datta, Eric Roche, Scott Chaffee, Elizabeth Jose1, Lei Shi, Komel Grover, Savita Khanna, Chandan K. Sen, Sashwati Roy Novel mechanisms of Collagenase Santyl Ointment (CSO) in wound macrophage polarization and resolution of wound inflammation. - 2018. - №8. - Р. 1696. DOI:10.1038/s41598-018-19879-w. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ (Дата обращения: 12.02.2019)Waycaster C, Carter MJ, Gilligan AM, Mearns ES, Fife CE, Milne CT. Comparative cost and clinical effectiveness of clostridial collagenase ointment for chronic dermal ulcers. // J Comp Eff Res. - 2018. - Vol. 7, №2. - Р. 149-165. doi: 10.2217/cer-2017-0066.. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29076747 (Дата обращения: 12.02.2019)Shi L, Carson D. Collagenase Santyl ointment: a selective agent for wound debridement // J Wound Ostomy Continence Nurs - 2009. - Vol. 36-S12-6. doi: 10.1097/WON.0b013e3181bfdd1a. Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19918145 (Дата обращения: 07.02.2019)Pham CH, Collier ZJ, Fang M, Howell A, Gillenwater TJ.J The role of collagenase ointment in acute burns: a systematic review and metaanalysis // Wound Care. - 2019. - Vol. 28, №1 (Sup 2). - Р. S9-S15. doi: 10.12968/jowc.2019.28.Sup2.S9.. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30767636 (Дата обращения: 01.03.2019)Руденская Г.Н., Лютова Л.В., Карабасова М.А., Андреенко Г.В., Исаев В.А., Брусов А.В., Баднина Е.И., Резникова А.Е., Агеева Л.В. Лечебное действие мази морикрол // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. - 2000. - Т. 41. № 6 - С. 414-416.Луцевич О.Э., Тамразова О.Б., Кулешов И.Ю., Сорокатый А.А., Шикунова А.Ю., Усмонов У.Д., Старичков И.Г. Воздушно-плазменные потоки в режиме коагуляции, no-терапии в комплексном лечении длительно незаживающих и хронических ран (язв) нижних конечностей // Московский хирургический журнал. - 2011. - №2 (18). - С. 9-13.Карпова Т.Н., Матыцин В.О. Оценка эффективности применения средства «Ферменкол» в целях профилактики и коррекции рубцов // Физиотерапевт. - 2008. №6. - С. 53-54.Олейник Г.А., Григорьева Т.Г., Коркунда С.В., Цогоев А.А Опыт использования препарата «Ферменкол» в профилактике и лечении патологических рубцов // Вестник неотложной и восстановительной медицины. 2014. - Т. 15, №1. - С. 90.Парамонов Б.А., Турковский И.И., Антонов С.Ф., Климова О.В., Семенов Д.П., Бондарев С.В. Разрушение избыточного внеклеточного матрикса как составляющая лечения патологических рубцов кожи (оценка в опытах invitro) // Вестник Эстетической Медицины. - 2009. - Т. 8, №3. - С. 69-73.Парамонов Б.А., Турковский И.И., Антонов С.Ф., Климова О.В., Семенов Д.П., Бондарев С.В. Ферментная терапия патологических рубцов кожи // Вестник эстетической медицины. - 2009. - Т. 8, №2. - С. 24-28.Часнойть А.Ч., Жилинский Е.В., Серебряков А.Е., Тимошок Н.Ю. Оценка противорубцовой эффективности препарата Ферменкол. // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. - 2016. - №1(19). - С. 24-34.Zhi Jiang Li, Sang Moo Kim The Application of the Starfish Hatching Enzyme for the Improvement of Scar and Keloid Based on the Fibroblast-Populated Collagen Lattice // Applied Biochemistry and Biotechnology. - 2014. - Vol. 173, №4, P. 989-1002.Карпова Т.Н., Пономаренко Г.Н., Самцов А.В. Электро- и ультрафонофорезколлагеназы в коррекции рубцов кожи // Вестник Рос. Военно-мед. академии. - 2009. №1. - С. 89-94.Патент РФ 2220741A61L 15/38A61L 15/32 Способ лечения и профилактики развития келоидных и гипертрофических рубцов / Зинатуллин Р.М., Гильманов А.Ж., Хунафин С.Н., Симонова Э.С. -№2002105074/14; заявл. 26.02.2002, опубл.10.01.2004. - Бюл. 1.Шиманская И.Г., Волотовская А.В. Методы коррекции рубцовых изменений кожи у пациентов на фоне угревой болезни // Медицинские новости.- 2015. - №9. - С. 38-40.Трунин Е.М., Кандалова И.Г., Нынь И.В., Берестовая Л.К., Обрезкова А.В. Использование Коллализина для лечения гипертрофических рубцов после операций на щитовидной железе // Поликлиника - 2009. - №1. - С. 120-121.Патент РФ 2114603 A61K 7/00A61K9/06A61K35/74 Средство для профилактики и лечения гипертрофических и келоидных рубцов / Замыслова Т.И., Каракосова Т.А., Степанова З.В. (РФ) - №96122994/14, заявл. 04.12.1996, опубл. 10.07.1998.Стоник В.А. Морские природные. Соединения путь к новым лекарственным препаратам // Actanaturae - 2009. - №2 . - С. 16-27.Перцев И.М., Даценко Б.М., Гунько В.Г. Многокомпонентные мази на гидрофильной основе // Фармация. - 1990. - Т. 39, №5. - С. 73-77.Островидова Г.У., Макеев А.В. Направленное регулирование биологической активности многокомпонентных полимерных структур // Российский журн. приклад. химии. - 2002. - Т. 75, №9. - С. 1477-1480.Омигов В.В., Маркович Н.А., Балахнин С.М., Малыгин Э.Г., Зиновьев В.В., Сандахчиев Л.С. Морфологическая оценка воздействия коллагеназы камчатского краба Paralithodescamtschatica на термический ожог в эксперименте // Бюл. экспер. биол. и медицины. - 1996. - Т. 122, № 7. - С. 97-100.Государственный реестр лекарственных средств- М-во здравоохранения РФ. М., 2019. Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru. (Дата обращения: 09.04.2019)Государственный реестр медицинских изделий и организаций (индивидуальных предпринимателей), осуществляющих производство и изготовление медицинских изделий. М., 2019.. - Режим доступа: http://www.roszdravnadzor.ru/services/misearch (Дата обращения: 09.04.2019)Ферменкол. - Режим доступа: http://fermencol.ru/fermenkol. (Дата обращения: 12.05.2019)Пересадина С.К., Васин А.С. Применение фонофореза геля ферменкол в лечении рубцов постакне // Дерматология в России. - 2017. - Прил. 1. - 75-76.Фисталь Н.Н. Оценка эффективности препарата «Карипаин Плюс» в лечении послеожоговых рубцов // Поликлиника. - 2012 - №4-1. - С. 118-119.Распопова Е.А, Коротаева А.И., Маленко О.Э., Белов А.А. Кинетика термоинактивации протеолитического комплекса из гепатопанкреаса краба, стабилизированного полисахаридными соединениями // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 11 (ч. 4). - С. 656-661.Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б. Эффективность крема, содержащего стабилизированную гиалуронидазу, для коррекции рубцовых изменений кожи // Дерматология. Приложение к журналу CONSILIUM MEDICUM. - 2017. - №1. - С. 5-9.Патент РФ 2462265 (13) C1 Способ трансдермального введения полипептидов в организм / Климова О.А. - №2011134828/15, 16.08.2011, заявл. 16.08.2011, опубл. 27.09.2012. - Бюл. № 27.Иванкова Ю.О., Верниковский В.В., Степанова Э.Ф. Исследования по выбору основы для наружной лекарственной формы коллагеназы // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - №2. - С. 478.Астраханова М.М. Изучение реологических свойств и высвобождения из аэросилсодержащих мазевых основ // Фармация. - 1981. - Т. 29, №6. - С. 28-31.Сысуев Б.Б., Ахметов Н.М., Самошина Е.А., Залеских Д.С., Иванилова М.А., Самарская А.А., Барбарош О.С. Современные аспекты применения нанотехнологий при разработке лекарственных форм нового поколения // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2015. - №3 (12). - С. 88-96.Белов А.А., Белова Е.Н., Филатов В.Н. Текстильные материалы, содержащие хитозан и протеолитический комплекс из гепатопанкреаса краба, для медицинских целей // Биомедицинская химия. - 2009. - Т. 55, №1 - С. 61-67.Распопова Е.А., Коротаева А.И., Маленко О.Э., Белов А.А. Кинетика термоинактивации протеолитического комплекса из гепатопанкреаса краба, стабилизированного полисахаридными соединениями // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 11 (ч. 4). - С. 656-661.Шуршина А.С., Кулиш Е.И., Колесов С.В., Захаров В.П. Получение ферментсодержащих хитозановых пленок // Хим-фарм. журнал. - 2015 - Т. 49, № 3. - С. 43-45.Веселов А.Э. Опыт использования раневых покрытий «Воскопран®», «Парапран®», «Воскосорб®», «Гелепран®» в комплексном лечении детей с ожоговой травмой // Медицинская сестра. - 2008. - №3. - С. 33.