Цель. Определить эффективность противодиабетического действия комбинации ситаглиптина с аминогуанидином у крыс с экспериментальным сахарным диабетом.

Материалы и методы. Исследование проведено на крысах-самцах линии Wistar и мышах линии C57BL/KsJ-db/db. Согласно используемым моделям, оно было разделено на 4 серии, в которых формировали аллоксановый, cтероид-индуцированный (дексаметазоновый) и стрептозотоцин-никотинамид-индуцированный сахарный диабет (СД) у крыс. В 4 серии использовали склонных к ожирению мышей линии C57BL/KsJ-db/db. В 1 и 2 сериях лечение начинали профилактически – через 3 ч после введения аллоксана и одновременно с введением дексаметазона; в 3 и 4 сериях лечение проводили после сформировавшейся патологии – через 7 сут после введения стрептозотоцина с никотинамидом и у мышей с ожирением сразу после их распределения по группам. В качестве лечения вводили ситаглиптин (10 мг/кг), аминогуанидин (25 мг/кг) или их комбинацию. Лечение проводили до конца эксперимента, который завершали пероральным тестом на толерантность к глюкозе (ПТТГ) после 4 ч голодания. Полученные данные подвергались статистической обработке.

Результаты. В ходе проведенных экспериментов было установлено, что профилактическое введение комбинации ситаглиптина с аминогуанидином, в отличие от каждого из компонентов, предотвращало развитие аллоксанового СД, а также более эффективно, чем введение только ситаглиптина снижало выраженность cтероид-индуцированного СД, что выражалось в значительно более низком уровне гликемии натощак (через 4 ч голодания) и постпрандиальной гликемии (в ходе проведения ПТТГ). В условиях стрептозотоцин-никотинамид-индуцированного СД исследуемая комбинация замедляла прогрессирование патологии, а у мышей с ожирением терапевтическое курсовое введение ситаглиптина и его комбинации снижало тяжесть нарушения углеводного обмена (уровень гликемии натощак) и увеличивало скорость утилизации глюкозы.

Заключение. Аминогуанидин как блокатор iNOS усиливал противодиабетическое действие ситаглиптина, предотвращая развитие аллоксанового диабета и уменьшая выраженность cтероид-индуцированного СД при профилактическом введении, а при лечебном курсовом введении снижал тяжесть течения стрептозотоцин-никотинамид-индуцированного СД у крыс и СД 2 типа у мышей с предрасположенностью к ожирению.

DPP-4 inhibitorssitagliptinpreclinical studiesdiabetesalloxanstreptozotocinингибиторы ДПП-4ситаглиптиндоклинические исследованиясахарный диабеталлоксанстрептозотоцинThe work was supported by the Russian Science Foundation (Project No. 20-75-10013)Работа выполнена при поддержке РНФ (проект № 20-75-10013)1.Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AYu, Mokrysheva NG, Vikulova OK, Galstyan GR, Kuraeva TL, Peterkova VA, Smirnova OM, Starostina EG, Surkova EV, Sukhareva OY, Tokmakova AY, Shamkhalova MS, Jarek-Martynova IR, Artemova EV, Beshlieva DD, Bondarenko ON, Volevodz NN, Gomova IS, Grigoryan OR, Dzhemilova ZN, Esayan RM, Ibragimova LI, Kalashnikov VY, Kononenko IV, Laptev DN, Lipatov DV, Melnikova OG, Mikhina MS, Michurova MS, Motovilin OG, Nikonova TV, Rozhivanov RV, Sklyanik IA, Shestakova EA. Standards of specialized diabetes care Edited by Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AYu. 10th edition. Diabetes mellitus. 2021;24(1S):1–148. DOI:10.14341/DM12802. RussianДедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., Мокрышева Н.Г., Викулова О.К., Галстян Г.Р., Кураева Т.Л., Петеркова В.А., Смирнова О.М., Старостина Е.Г., Суркова Е.В., Сухарева О.Ю., Токмакова А.Ю., Шамхалова М.Ш., Ярек-Мартынова И.Я., Артемова Е.В., Бешлиева Д.Д., Бондаренко О.Н., Волеводз Н.Н., Гомова И.С., Григорян О.Р., Джемилова З.Н., Есаян Р.М., Ибрагимова Л.И., Калашников В.Ю., Кононенко И.В., Лаптев Д.Н., Липатов Д.В., Мельникова О.Г., Михина М.С., Мичурова М.С., Мотовилин О.Г., Никонова Т.В., Роживанов Р.В., Скляник И.А., Шестакова Е.А. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом». Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 10-й выпуск // Сахарный диабет. – 2021. – Т. 24, № 1S. – С. 1–148. DOI: 10.14341/DM128022.Sun H, Saeedi P, Karuranga S, Pinkepank M, Ogurtsova K, Duncan BB, Stein C, Basit A, Chan JCN, Mbanya JC, Pavkov ME, Ramachandaran A, Wild SH, James S, Herman WH, Zhang P, Bommer C, Kuo S, Boyko EJ, Magliano DJ. IDF Diabetes Atlas: Global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045. Diabetes Res Clin Pract. 2022 Jan;183:109119. DOI:10.1016/j.diabres.2021.109119Sun H., Saeedi P., Karuranga S., Pinkepank M., Ogurtsova K., Duncan B.B., Stein C., Basit A., Chan J.C.N., Mbanya J.C., Pavkov M.E., Ramachandaran A., Wild S.H., James S., Herman W.H., Zhang P., Bommer C., Kuo S., Boyko E.J., Magliano D.J. IDF Diabetes Atlas: Global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045 // Diabetes Res. Clin. Pract. – 2022. – Vol. 183. – Art. ID: 109119. DOI: 10.1016/j.diabres.2021.1091193.Dedov II, Shestakova MV, Vikulova OK, Zheleznyakova AV, Isakov MА. Epidemiological characteristics of diabetes mellitus in the Russian Federation: clinical and statistical analysis according to the Federal diabetes register data of 01.01.2021. Diabetes mellitus. 2021;24(3):204–21. DOI:10.14341/DM12759. RussianДедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным регистра сахарного диабета на 01.01.2021 // Сахарный диабет. – 2021. – Т. 24, № 3. – С. 204–221. DOI: 10.14341/DM127594.Blonde L, Umpierrez GE, Reddy SS, McGill JB, Berga SL, Bush M, Chandrasekaran S, DeFronzo RA, Einhorn D, Galindo RJ, Gardner TW, Garg R, Garvey WT, Hirsch IB, Hurley DL, Izuora K, Kosiborod M, Olson D, Patel SB, Pop-Busui R, Sadhu AR, Samson SL, Stec C, Tamborlane WV Jr, Tuttle KR, Twining C, Vella A, Vellanki P, Weber SL. American Association of Clinical Endocrinology Clinical Practice Guideline: Developing a Diabetes Mellitus Comprehensive Care Plan-2022 Update. Endocr Pract. 2022 Oct;28(10):923–1049. DOI:10.1016/j.eprac.2022.08.002Blonde L., Umpierrez G.E., Reddy S.S., McGill J.B., Berga S.L., Bush M., Chandrasekaran S., DeFronzo R.A., Einhorn D., Galindo R.J., Gardner T.W., Garg R., Garvey W.T., Hirsch I.B., Hurley D.L., Izuora K., Kosiborod M., Olson D., Patel S.B., Pop-Busui R., Sadhu A.R., Samson S.L., Stec C., Tamborlane W.V. Jr., Tuttle K.R., Twining C., Vella A., Vellanki P., Weber S.L. American Association of Clinical Endocrinology Clinical Practice Guideline: Developing a Diabetes Mellitus Comprehensive Care Plan-2022 Update // Endocr. Pract. – 2022. – Vol. 28, No. 10. – P. 923–1049. DOI: 10.1016/j.eprac.2022.08.0025.Trigolosova IV. Steroid-induced diabetes mellitus. RMZH. 2016;24(1):54–6. RussianТриголосова И.В. Стероид-индуцированный сахарный диабет // РМЖ. – 2016. – Т. 24, № 1. – С. 54–56.6.Wallace MD, Metzger NL. Optimizing the Treatment of Steroid-Induced Hyperglycemia. Ann Pharmacother. 2018 Jan;52(1):86–90. DOI:10.1177/1060028017728297Wallace M.D., Metzger N.L. Optimizing the Treatment of Steroid-Induced Hyperglycemia // Ann. Pharmacother. – 2018. – Vol. 52, No. 1. – P. 86–90. DOI:10.1177/10600280177282977.Shah P, Kalra S, Yadav Y, Deka N, Lathia T, Jacob JJ, Kota SK, Bhattacharya S, Gadve SS, Subramanium KAV, George J, Iyer V, Chandratreya S, Aggrawal PK, Singh SK, Joshi A, Selvan C, Priya G, Dhingra A, Das S. Management of Glucocorticoid-Induced Hyperglycemia. Diabetes Metab Syndr Obes. 2022 May 23;15:1577–88. DOI:10.2147/DMSO.S330253Shah P., Kalra S., Yadav Y., Deka N., Lathia T., Jacob J.J., Kota S.K., Bhattacharya S., Gadve S.S., Subramanium K.A.V., George J., Iyer V., Chandratreya S., Aggrawal P.K., Singh S.K., Joshi A., Selvan C., Priya G., Dhingra A., Das S. Management of Glucocorticoid-Induced Hyperglycemia // Diabetes Metab Syndr Obes. – 2022. – Vol. 15. – P. 1577–1588. DOI:10.2147/DMSO.S3302538.Strongin LG, Nekrasova TA, Belikina DV, Korneva KG, Petrov AV. Dysglycemia in COVID-19 and Type 2 Diabetes Mellitus: Peculiarities of the Glycemic Profile in Hospitalized Patients and the Role of Steroid-Induced Disorders. Problems of Endocrinology. 2022;68(2):56–65. DOI:10.14341/probl12840. RussianСтронгин Л.Г., Некрасова Т.А., Беликина Д.В., Корнева К.Г., Петров А.В. Дисгликемия при COVID-19 и сахарном диабете 2 типа: особенности гликемического профиля у госпитализированных пациентов и роль стероид-индуцированных нарушений // Проблемы эндокринологии. – 2022. – Т. 68, № 2. – С. 56–65. DOI:10.14341/probl128409.Sidorov AV. Clinical Pharmacology of Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors: Comparative Review. Effective pharmacotherapy. 2020;16(25):24–49. DOI:10.33978/2307-3586-2020-16-25-24-48Сидоров А.В. Клиническая фармакология ингибиторов дипептидилпептидазы 4: сравнительный обзор // Эффективная фармакотерапия. – 2020. – Т. 16, № 25. – С. 24–49. DOI:10.33978/2307-3586-2020-16-25-24-4810.Tyurenkov IN, Bakulin DA, Kurkin DV, Volotova EV. Neuroprotective properties of incretin mimetics in brain ischemia and neurodegenerative diseases. Problems of Endocrinology. 2017;63(1):58–67. DOI:10.14341/probl201763158-67Тюренков И.Н., Бакулин Д.А., Куркин Д.В., Волотова Е.В. Нейропротективные свойства инкретиномиметиков при ишемии головного мозга и нейродегенеративных заболеваниях // Проблемы эндокринологии. – 2017. – Т. 63, № 1. – С. 58–67. DOI:10.14341/probl201763149-5811.Kurkin DV, Abrosimova EE, Bakulin DA, Kovalev NS, Dubrovina MA, Borisov AV, Strygin AV, Morkovin EI, Tyurenkov IN. Activity modulation of various nitric oxide syntases as an approach to endothelial dysfunction therapy. Pharmacy & Pharmacology. 2022;10(2):130–53. DOI:10.19163/2307-9266-2022-10-2-130-153Куркин Д.В., Абросимова Е.Е., Бакулин Д.А., Ковалев Н.С., Дубровина М.А., Борисов А.В., Стрыгин А.В., Морковин Е.И., Тюренков И.Н. Модуляция активности различных синтаз оксида азота в качестве подхода к терапии эндотелиальной дисфункции // Фармация и фармакология. – 2022. – Т. 10, № 2. – С. 130–153. DOI:10.19163/2307-9266-2022-10-2-130-15312.Corbett JA, McDaniel ML. The Use of Aminoguanidine, a Selective iNOS Inhibitor, to Evaluate the Role of Nitric Oxide in the Development of Autoimmune Diabetes. Methods. 1996 Aug;10(1):21–30. DOI:10.1006/meth.1996.0074Corbett J.A., McDaniel M.L. The use of aminoguanidine, a selective iNOS inhibitor, to evaluate the role of nitric oxide in the development of autoimmune diabetes // Methods. – 1996. – Vol. 10, No. 1. – P. 21–30. DOI:10.1006/meth.1996.007413.Panagiotopoulos S, O’Brien RC, Bucala R, Cooper ME, Jerums G. Aminoguanidine has an anti-atherogenic effect in the cholesterol-fed rabbit. Atherosclerosis. 1998 Jan;136(1):125–31. DOI:10.1016/s0021-9150(97)00192-5Panagiotopoulos S., O’Brien R.C., Bucala R., Cooper M.E., Jerums G. Aminoguanidine has an anti-atherogenic effect in the cholesterol-fed rabbit // Atherosclerosis. – 1998. – Vol. 136, No. 1. – P. 125–131. DOI:10.1016/s0021-9150(97)00192-514.Arif B, Arif Z, Ahmad J, Perveen K, Bukhari NA, Ashraf JM, Moinuddin, Alam K. Attenuation of hyperglycemia and amadori products by aminoguanidine in alloxan-diabetic rabbits occurs via enhancement in antioxidant defenses and control of stress. PLoS One. 2022 Jan 5;17(1):e0262233. DOI: 10.1371/journal.pone.0262233Arif B., Arif Z., Ahmad J., Perveen K., Bukhari N.A., Ashraf J.M., Moinuddin, Alam K. Attenuation of hyperglycemia and amadori products by aminoguanidine in alloxan-diabetic rabbits occurs via enhancement in antioxidant defenses and control of stress // PLoS One. – 2022. – Vol. 17, No. 1. – Art. ID: e0262233. DOI:10.1371/journal.pone.026223315.Oleson BJ, Corbett JA. Dual Role of Nitric Oxide in Regulating the Response of β Cells to DNA Damage. Antioxid Redox Signal. 2018 Nov 10;29(14):1432–45. DOI: 10.1089/ars.2017.7351Oleson B.J., Corbett J.A. Dual Role of Nitric Oxide in Regulating the Response of β Cells to DNA Damage // Antioxid. Redox. Signal. – 2018. – Vol. 29, No. 14. – P. 1432–1445. DOI:10.1089/ars.2017.735116.Gheibi S, Ghasemi A. Insulin secretion: The nitric oxide controversy. EXCLI J. 2020 Sep 8;19:1227–45. DOI:10.17179/excli2020-2711Gheibi S., Ghasemi A. Insulin secretion: The nitric oxide controversy // EXCLI J. – 2020. – Vol. 19. – P. 1227–1245. DOI:10.17179/excli2020-271117.Anavi S, Tirosh O. iNOS as a metabolic enzyme under stress conditions. Free Radic Biol Med. 2020 Jan;146: 16–35. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.10.411Anavi S., Tirosh O. iNOS as a metabolic enzyme under stress conditions // Free Radic. Biol. Med. – 2020. – Vol. 146. – P. 16–35. DOI:0.1016/j.freeradbiomed.2019.10.41118.Soskić SS, Dobutović BD, Sudar EM, Obradović MM, Nikolić DM, Djordjevic JD, Radak DJ, Mikhailidis DP, Isenović ER. Regulation of Inducible Nitric Oxide Synthase (iNOS) and its Potential Role in Insulin Resistance, Diabetes and Heart Failure. Open Cardiovasc Med J. 2011;5:153–63. DOI:10.2174/1874192401105010153Soskić S.S., Dobutović B.D., Sudar E.M., Obradović M.M., Nikolić D.M., Djordjevic J.D., Radak D.J., Mikhailidis D.P., Isenović E.R. Regulation of Inducible Nitric Oxide Synthase (iNOS) and its Potential Role in Insulin Resistance, Diabetes and Heart Failure // Open Cardiovasc. Med. J. – 2011. – Vol. 5. – P. 153–163. DOI:10.2174/187419240110501015319.Thornalley PJ. Use of aminoguanidine (Pimagedine) to prevent the formation of advanced glycation endproducts. Arch Biochem Biophys. 2003 Nov 1;419(1):31–40. DOI: 10.1016/j.abb.2003.08.013Thornalley P.J. Use of aminoguanidine (Pimagedine) to prevent the formation of advanced glycation endproducts. Arch. Biochem. Biophys. – 2003. – Vol. 419, No. 1. – P. 31–40. DOI:10.1016/j.abb.2003.08.01320.Kawashima S, Matsuoka TA, Kaneto H, Tochino Y, Kato K, Yamamoto K, Yamamoto T, Matsuhisa M, Shimomura I. Effect of alogliptin, pioglitazone and glargine on pancreatic β-cells in diabetic db/db mice. Biochem Biophys Res Commun. 2011 Jan 7;404(1):534–40. DOI:10.1016/j.bbrc.2010.12.021Kawashima S., Matsuoka T.A., Kaneto H., Tochino Y., Kato K., Yamamoto K., Yamamoto T., Matsuhisa M., Shimomura I. Effect of alogliptin, pioglitazone and glargine on pancreatic β-cells in diabetic db/db mice // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2011. – Vol. 404, No. 1. – P. 534–540. DOI:10.1016/j.bbrc.2010.12.02121.Kovaleva MA, Makarova MN, Makarov VG. Review Of Genetically Modified Lines Of The Laboratory Animals Used As Model Metabolic Syndrome And Diabetes Mellitus Models. Laboratory Animals for Science. 2018;1:22–31. DOI:10.29296/2618723X-2018-01-03Ковалева М.А., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Генетически модифицированные линии лабораторных животных, используемые в качестве модели метаболического синдрома и сахарного диабета // Лабораторные животные для научных исследований. – 2018. – № 1. – С. 22–31. DOI:10.29296/2618723X-2018-01-0322.Katsuda Y, Ohta T, Shinohara M, Bin T, Yamada T. Diabetic mouse models. Open J Anim Sci. 2013;3(4):334-42. DOI:10.4236/ojas.2013.34050Katsuda Y., Ohta T., Shinohara M., Bin T., Yamada T. Diabetic mouse models // Open J. Anim. Sci. – 2013. – Vol. 3, No. 4. – P. 334–342. DOI:10.4236/ojas.2013.3405023.Tyurenkov IN, Kurkin DV, Bakulin DA, Volotova EV, Morkovin EI, Chafeev MA, Karapetian RN. Chemistry and Hypoglycemic Activity of GPR119 Agonist ZB-16. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 Sep 19;9:543. DOI:10.3389/fendo.2018.00543Tyurenkov I.N., Kurkin D.V., Bakulin D.A., Volotova E.V., Morkovin E.I., Chafeev M.A., Karapetian R.N. Chemistry and Hypoglycemic Activity of GPR119 Agonist ZB-16 // Front Endocrinol. (Lausanne). – 2018. – Vol. 9. – Art. ID: 543. DOI:10.3389/fendo.2018.0054324.Sheriff OL, Olayemi O, Taofeeq AO, Riskat KE, Ojochebo DE, Ibukunoluwa AO. A new model for alloxan-induced diabetes mellitus in rats. J Bangladesh Society of Physiologist. 2020;14(2):56–62. DOI:10.3329/jbsp.v14i2.44785Sheriff O.L., Olayemi O., Taofeeq A.O., Riskat, K.E., Ojochebo D.E., Ibukunoluwa A.O. A new model for alloxan-induced diabetes mellitus in rats // J. Bangladesh Society of Physiologist. – 2020. – Vol. 14, No. 2. – P. 56–62. DOI:10.3329/jbsp.v14i2.4478525.Rais N, Ved A, Ahmad R, Parveen K, Gautam GK, Bari DG, Shukla KS, Gaur R, Singh AP. Model of Streptozotocin-nicotinamide Induced Type 2 Diabetes: a Comparative Review. Curr Diabetes Rev. 2022;18(8):e171121198001. DOI: 10.2174/1573399818666211117123358Rais N., Ved A., Ahmad R., Parveen K., Gautam G.K., Bari D.G., Shukla K.S., Gaur R., Singh A.P. Model of Streptozotocin-nicotinamide Induced Type 2 Diabetes: a Comparative Review // Curr. Diabetes. Rev. – 2022. – Vol. 18, No. 8. – Art. ID: e171121198001. DOI:10.2174/157339981866621111712335826.Okamoto T, Shimada T, Matsumura C, Minoshima H, Ban T, Itotani M, Shinohara T, Fujita S, Matsuda S, Sato S, Kanemoto N. New Approach to Drug Discovery of a Safe Mitochondrial Uncoupler: OPC-163493. ACS Omega. 2021 Jun 21;6(26):16980–8. DOI: 10.1021/acsomega.1c01993Okamoto T., Shimada T., Matsumura C., Minoshima H., Ban T., Itotani M., Shinohara T., Fujita S., Matsuda S., Sato S., Kanemoto N. New Approach to Drug Discovery of a Safe Mitochondrial Uncoupler: OPC-163493 // ACS Omega. – 2021. – Vol. 6, No. 26. – P. 16980–16988. DOI:10.1021/acsomega.1c0199327.Scott LJ. Sitagliptin: A Review in Type 2 Diabetes. Drugs. 2017 Feb;77(2):209–24. DOI: 10.1007/s40265-016-0686-9Scott L.J. Sitagliptin: a review in type 2 diabetes // Drugs. – 2017. – Vol. 77, No. 2. – P. 209–224. DOI:10.1007/s40265-016-0686-9