Pharmacy & PharmacologyPharmacy & PharmacologyФармация и фармакология2307-92662413-2241Eco-Vector37530010.19163/2307-9266-2022-10-6-589-600ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleExperimental participation of pharmacological substances in mechanisms of lead acetate toxicityУчастие фармакологических веществ в механизмах токсичности ацетата свинца в экспериментеhttps://orcid.org/0000-0002-0597-6104DzugkoevSergey G.ДзугкоевСергей Гаврилович
Russian Federation

Doctor of Sciences (Medicine), Head of the Department of Physiological and Biochemical Mechanisms of Pathology

доктор медицинских наук, заведующий отделом физиологических и биохимических механизмов патологии

patbiochem@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4208-8157DzugkoevaFira S.ДзугкоеваФира Соломоновна
Russian Federation

Doctor of Sciences (Medicine), Professor, Leading Researcher, Laboratory of Pathobiochemistry

доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории патобиохимии

firadzugkoeva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3557-0586MargievaOlga I.МаргиеваОльга Ивановна
Russian Federation

Junior Researcher, Laboratory of Pathobiochemistry

младший научный сотрудник лаборатории патобиохимии

margievaolga@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7955-779XKhubulovaAnna E.ХубуловаАнна Елизбаровна
Russian Federation

Candidate of Sciences (Medicine), Researcher, Laboratory of Pathobiochemistry

кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории патобиохимии

kvizia@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3507-9356MozhaevaIrina V.МожаеваИрина Викторовна
Russian Federation

Junior Researcher, Laboratory of Pathobiochemistry

младший научный сотрудник лаборатории патобиохимии

ledmin@mail.ruInstitute of Biomedical Research – branch of Vladikavkaz Scientific Center of the Russian Academy of SciencesИнститут биомедицинских исследований – филиал федерального государственного бюджетного учреждения науки Федерального научного центра «Владикавказский научный центр Российской академии наук»021220221065896000205202302052023Copyright ©; 2022, Dzugkoev S.G., Dzugkoeva F.S., Margieva O.I., Khubulova A.E., Mozhaeva I.V.Copyright ©; 2022, Дзугкоев С.Г., Дзугкоева Ф.С., Маргиева О.И., Хубулова А.Е., Можаева И.В.Copyright ©; 2022, Dzugkoev S., Dzugkoeva F., Margieva O., Khubulova A., Mozhaeva I.2022Dzugkoev S.G., Dzugkoeva F.S., Margieva O.I., Khubulova A.E., Mozhaeva I.V.Дзугкоев С.Г., Дзугкоева Ф.С., Маргиева О.И., Хубулова А.Е., Можаева И.В.Dzugkoev S., Dzugkoeva F., Margieva O., Khubulova A., Mozhaeva I.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://journals.eco-vector.com/2307-9266/article/view/375300

The aim of the work is to study pharmacological substances that play a role of eNOS expression regulators in the modification of lead intoxication effects in the experiment.

Materials and methods. In the experiment, linear male rats of the same age were used: intact and with lead intoxication (120 heads). The study design was the following: group 1 – control; group 2 – intoxication with a lead acetate solution; group 3 – intact + L-nitroarginine methyl ester; group 4 – lead acetate + L-nitroarginine methyl ester; group 5 – intact + L-arginine; group 6 – lead acetate + L-arginine. The research carried out the study state of the redox reactions, the content of nitric oxide (NOx) stable metabolites, a lipid profile, the level of NO-synthase (eNOS) expression in the vascular endothelium, the main processes of urination and the activity of Na+/K+-ATPase in the renal tissue layers, as well as in the liver. The results were subjected to statistical processing.

Results. Saturnism caused the oxidative stress development, a decrease in the NOx content in blood plasma, a violation of the L-arginine for eNOS bioavailability, and an endothelial dysfunction. Indicators of the impaired renal function were a decrease in the glomerular filtration rate (GFR), the tubular reabsorption of water, sodium, and the Na+/K+-ATPase activity. The damage to hepatocytes was evidenced by changes in the activity of organ-specific enzymes in the blood and Na+/K+-ATPase. L-arginine exhibited antioxidant properties, increased the NOx content and the level of eNOS expression. The eNOS L-nitroarginine methyl ester inhibitor showed the effects opposite to L-arginine.

Conclusion. Biochemical markers of damage to kidney and liver cells during saturnism are indicators of the oxidative stress, NOx deficiency and hemodynamic disturbances in them. These mechanisms involved the following pharmacological substances: an eNOS inhibitor, L-nitroarginine methyl ester, which caused a decrease in the expression level of the enzyme, and an eNOS inducer, L-arginine, which increased this indicator severity. The lead toxicity mechanisms have been implicated in the impaired cholesterol metabolism, contributing to the L-arginine reduced availability for eNOS and the NOx production. Therefore, the use of L-arginine can be recommended as a regulator of the oxidative stress and an NO-producing endothelial function in other pathologies.

Цель. Изучение фармакологических веществ, играющих роль регуляторов экспрессии eNOS, в модификации эффектов свинцовой интоксикации в эксперименте.

Материал и методы. В эксперименте были использованы линейные крысы-самцы одного возраста: интактные и со свинцовой интоксикацией (120 голов). Дизайн исследования: группа 1– контроль; группа 2 – интоксикация раствором ацетата свинца; группа 3 – интактные + L-нитроаргинин метиловый эфир; группа 4 – ацетат свинца + L-нитроаргинин метиловый эфир; группа 5 – интактные + L-аргинин; группа 6 – ацетат свинца + L-аргинин. В исследовании проводилось изучение состояния окислительно-восстановительных реакций, содержания стабильных метаболитов оксида азота (NOх), липидного профиля, уровня экспрессии NO-синтазы (eNOS) в эндотелии сосудов, основных процессов мочеобразования и активности Na+/K+-АТФ-азы слоёв почечной ткани, а также в печени. Результаты подвергались статистической обработке.

Результаты. Сатурнизм вызвал развитие окислительного стресса, снижение содержания NOх в плазме крови, нарушение биодоступности L-аргинина для eNOS и дисфункцию эндотелия. Показателями нарушения функции почек были снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), канальцевой реабсорбции воды, натрия и активности Na+/K+-АТФ-азы. О повреждении гепатоцитов свидетельствовало изменение активности органоспецифических ферментов в крови и Na+/K+-АТФ-азы. L-аргинин проявлял антиоксидантные свойства, повышал содержание NOx и уровень экспрессии eNOS. Ингибитор eNOS – L-нитроаргинин метиловый эфир показал противоположные L-аргинину эффекты.

Заключение. Биохимическими маркерами повреждения клеток почек и печени при сатурнизме являются показатели окислительного стресса, дефицит NOх и нарушение гемодинамики в них. В этих механизмах участвовали фармакологические вещества: ингибитор eNOS – L-нитроаргинин метиловый эфир, вызывавший снижение уровня экспрессии энзима, и индуктор eNOS – L-аргинин, повышавший степень выраженности этого показателя. В механизмах токсичности свинца участвовало нарушение обмена холестерина, способствующее сниженной доступности L-аргинина для eNOS и продукции NOx. Следовательно, применение L-аргинина можно рекомендовать как регулятора окислительного стресса и NO-продуцирующей функции эндотелия при других патологиях.

lead acetatelipid peroxidationantioxidant systemtotal nitric oxide metabolitesendothelial dysfunctionL-arginineL-NAMEkidney functioncholesterolhepatocytesацетат свинцаперекисное окисление липидовантиокислительная системасуммарные метаболиты оксида азотадисфункция эндотелияL-аргининL-NAMEфункция почекхолестерингепатоцитыBoskabady M, Marefati N, Farkhondeh T, Shakeri F, Farshbaf A, Boskabady MH. The effect of environmental lead exposure on human health and the contribution of inflammatory mechanisms, a review. Environ Int. 2018 Nov;120:404–20. DOI:10.1016/j.envint.2018.08.013Boskabady M., Marefati N., Farkhondeh T., Farzaneh Sh., Farshbaf A., Boskabady M.H. The effect of environmental lead exposure on human health and the contribution of inflammatory mechanisms, a review // Environment. International – 2018. – Vol. 120. – P. 404–420. DOI:10.1016/j.envint.2018.08.013Levin SM, Goldberg M. Clinical evaluation and management of lead-exposed construction workers. Am J Ind Med. 2000 Jan;37(1):23–43. DOI:10.1002/(sici)1097-0274(200001)37:1<23::aid-ajim4>3.0.co;2-uLevin S.M., Goldberg M. Clinical evaluation and management of lead-exposed construction workers // Am. J. Ind. Med. – 2000. – Vol. 37. – Р. 23–43. DOI:10.1002/(sici)1097-0274(200001)37:1<23::aid-ajim4>3.0.co;2-ude Souza ID, de Andrade AS, Dalmolin RJS. Lead-interacting proteins and their implication in lead poisoning. Crit Rev Toxicol. 2018 May;48(5):375–86. DOI:10.1080/10408444.2018.1429387de Souza I.D., de Andrade A.S., Dalmolin R.J.S. Lead-interacting proteins and their implication in lead poisoning // Crit. Rev. Toxicol. – 2018. – Vol. 48, No. 5. – Р. 375–386. DOI:10.1080/10408444.2018.1429387Ericson B, Gabelaia L, Keith J, Kashibadze T, Beraia N, Sturua L, Kazzi Z. Elevated Levels of Lead (Pb) Identified in Georgian Spices. Ann Glob Health. 2020 Sep 28;86(1):124. DOI:10.5334/aogh.3044Ericson B., Gabelaia L., Keith J., Kashibadze T., Beraia N., Sturua L., Kazzi Z. Elevated Levels of Lead (Pb) Identified in Georgian Spices // Ann. Glob. Health. – 2020. – Vol. 86, No. 1. – Art. ID: 124. DOI:10.5334/aogh.3044Mani MS, Kabekkodu SP, Joshi MB, Dsouza HS. Ecogenetics of lead toxicity and its influence on risk assessment. Hum Exp Toxicol. 2019 Sep;38(9):1031–59. DOI:10.1177/0960327119851253Mani M.S., Kabekkodu S.P., Joshi M.B., Dsouza H.S. Ecogenetics of lead toxicity and its influence on risk assessment // Hum. Exp. Toxicol. – 2019. – Vol. 38, No. 9. – Р. 1031–1059. DOI:10.1177/0960327119851253Obeng-Gyasi E. Sources of lead exposure in various countries. Rev Environ Health. 2019 Mar 26;34(1):25–34. DOI:10.1515/reveh-2018-0037Obeng-Gyasi E. Sources of lead exposure in various countries // Rev. Environ. Health. – 2019. – Vol. 34, No. 1. – Р. 25–34. DOI: 10.1515/reveh-2018-0037Wrońska-Nofer T, Pisarska A, Trzcinka-Ochocka M, Hałatek T, Stetkiewicz J, Braziewicz J, Nofer JR, Wąsowicz W. Scintigraphic assessment of renal function in steel plant workers occupationally exposed to lead. J Occup Health. 2015;57(2):91–9. DOI:10.1539/joh.14-0115-OAWronska-Nofer T., Pisarska A., Trzcinka-Ochocka M., Halatek T., Stetkiewicz J., Braziewicz J., Nofer J.R., Wasowicz W. Scintigraphic assessment of renal function in steel plant workers occupationally exposed to lead // J. Occup. Health. – 2015. – Vol. 57, No. 2. – Р. 91–99. DOI:10.1539/joh.14-0115-OAAlwaleedi SA. Haemato-biochemical changes induced by lead intoxication in male and female albino mice. Int J Recent Sci Res. 2015;6(Issue 5):3999–4004.Alwaleedi S.A. Haemato-biochemical changes induced by lead intoxication in male and female albino mice // Int. J. Recent Sci. Res. – 2015. – Vol. 6, Issue 5. – Р. 3999–4004.López-Vanegas NC, Hernández G, Maldonado-Vega M, Calderón-Salinas JV. Leukocyte apoptosis, TNF-α concentration and oxidative damage in lead-exposed workers. Toxicol Appl Pharmacol. 2020 Mar 15;391:114901. DOI:10.1016/j.taap.2020.114901López-Vanegas N.C., Hernández G., Maldonado-Vega M., Calderón-Salinas J.V. Leukocyte apoptosis, TNF-α concentration and oxidative damage in lead-exposed workers // Toxicol. Appl. Pharmacol. – 2020. – Vol. 391. – Art. ID: 114901. DOI:10.1016/j.taap.2020.114901Omobowale TO, Oyagbemi AA, Akinrinde AS, Saba AB, Daramola OT, Ogunpolu BS, Olopade JO. Failure of recovery from lead induced hepatoxicity and disruption of erythrocyte antioxidant defence system in Wistar rats. Environ Toxicol Pharmacol. 2014 May;37(3):1202–11. DOI:10.1016/j.etap.2014.03.002Omobowale T.O., Oyagbemi A.A., Akinrinde A.S., Saba A.B., Daramola O.T., Ogunpolu B.S., Olopade J.O. Failure of recovery from lead induced hepatotoxicity and disruption of erythrocyte antioxidant defence system in Wistar rats // Environ. Toxicol. Pharmacol. – 2014. – Vol. 37, No. 3. – Р. 1202–1211. DOI:10.1016/j.etap.2014.03.002Nakhaee S, Amirabadizadeh A, Brent J, Mehrpour O. Impact of chronic lead exposure on liver and kidney function and haematologic parameters. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019 May;124(5):621–8. DOI:10.1111/bcpt.13179Nakhaee S., Amirabadizadeh A., Brent J., Mehrpour O. Impact of chronic lead exposure on liver and kidney function and haematologic parameters // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. – 2019. – Vol. 124, No. 5. – Р. 621–628. DOI:10.1111/bcpt.13179Wang H, Huang P, Zhang R, Feng X, Tang Q, Liu S, Wen F, Zeng L, Liu Y, Wang T, Ma L. Effect of lead exposure from electronic waste on haemoglobin synthesis in children. Int Arch Occup Environ Health. 2021 Jul;94(5):911–8. DOI:10.1007/s00420-020-01619-1Wang H., Huang P., Zhang R., Feng X., Tang Q., Liu S., Wen F., Zeng L., Liu Y., Wang T., Ma L. Effect of lead exposure from electronic waste on haemoglobin synthesis in children // Int. Arch. Occup. Environ. Health. – 2021. – Vol. 94, No. 5. – Р. 911–918. DOI:10.1007/s00420-020-01619-1Sosedova LM, Vokina VA, Kapustina EA. Fetal programming in the formation of cognitive impairment in the modeling of lead intoxication in white rats. Bull Experim Biolog Med. 2018;166(11):559–64. RussianСоседова Л.М., Вокина В.А., Капустина Е.А. Фетальное программирование в формировании когнитивных нарушений при моделировании свинцовой интоксикации белых крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2018. – Т. 166. № 11. – С. 559–564.Obeng-Gyasi E, Armijos RX, Weigel MM, Filippelli GM, Sayegh MA. Cardiovascular-Related Outcomes in U.S. Adults Exposed to Lead. Int J Environ Res Public Health. 2018 Apr 15;15(4):759. DOI:10.3390/ijerph15040759Obeng-Gyasi E., Armijos R.X., Weigel M.M., Filippelli G.M., Sayegh M.A. Cardiovascular-related outcomes in U.S. adults exposed to lead // Int. J. Environ. Res. Public Health. – 2018. – Vol. 15, No. 4. – Art. ID: 759. DOI: 10.3390/ijerph15040759Tejero J, Shiva S, Gladwin MT. Sources of Vascular Nitric Oxide and Reactive Oxygen Species and Their Regulation. Physiol Rev. 2019 Jan 1;99(1):311-379. DOI: 10.1152/physrev.00036.2017Tejero J., Shiva S., Gladwin M.T. Sources of Vascular Nitric Oxide and Reactive Oxygen Species and Their Regulation // Physiol Rev. – 2019. – Vol. 99, No. 1. – Р. 311-379. DOI: 10.1152/physrev.00036.2017Yücebilgiç G, Bilgin R, Tamer L, Tükel S. Effects of lead on Na(+)-K(+) ATPase and Ca(+2) ATPase activities and lipid peroxidation in blood of workers. Int J Toxicol. 2003 Mar-Apr;22(2):95–7. DOI:10.1080/10915810305096Yücebilgiç G., Bilgin R., Tamer L., Tükel S. Effects of lead on Na(+)-K(+) ATPase and Ca(+2) ATPase activities and lipid peroxidation in blood of workers // Int. J. Toxicol. – 2003. – Vol. 22, No. 2. – Р. 95–97. DOI:10.1080/10915810305096Satarug S, C Gobe G, A Vesey D, Phelps KR. Cadmium and Lead Exposure, Nephrotoxicity, and Mortality. Toxics. 2020 Oct 13;8(4):86. DOI:10.3390/toxics8040086Satarug S., C. Gobe G., A. Vesey D., Phelps K.R. Cadmium and Lead Exposure, Nephrotoxicity, and Mortality // Toxics. – 2020. – Vol. 8, No. 4. – Art. ID: 86. DOI: 10.3390/toxics8040086Asakawa T, Matsushita S. Coloring conditions of thiobarbituric acid test, for detecting lipid hydroperoxides. Lipids. 2006;15:137–40. DOI:10.1007/BF02540959Asakawa T., Matsushita S. Coloring conditions of thiobarbituric acid test, for detecting lipid hydroperoxides // Lipids. – 2006. – Vol. 15. – Р. 137–140. DOI:10.1007/BF02540959Korolyuk MA, Ivanova LI, Mayorova I.G. Method for determining the activity of catalase. Laboratory Business. 1988;(1):16–9. RussianКоролюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г. Метод определения активности каталазы // Лабораторное дело. – 1988. – № 1. – С. 16-19.Sirota TV. A new approach to the investigation of adrenaline autooxidation and its application for determination of superoxide dismutase activity. Voprosy Meditsinskoi Khimii, 1999;45(3):263–72. RussianСирота Т.В. Новый подход в исследовании аутоокисления адреналина и использование его для измерения активности супероксиддисмутазы // Вопросы медицинской химии. – 1999. – № 3. – С. 263-272.Afashagova MM, Marzhohova MYu, Akhokhova AV. The content of ceruloplasmin in the blood of patients with erysipelas. Fundamental Research. 2005;(5):103-4. RussianАфашагова М.М., Маржохова М.Ю., Ахохова А.В. Cодержание церулоплазмина в крови больных рожистым воспалением // Фундаментальные исследования. – 2005. – № 5. – С. 103-104.Metelskaya V.A., Gumanova N.G. Screening-method for nitric oxide metabolites determination in human serum. Russian Clinical Laboratory Diagnostics. 2005;(6):15–8. RussianМетельская В.А., Гуманова Н.Г. Скрининг-метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови человека // Клиническая лабораторная диагностика. – 2005. – № 6. – С. 15-18.Natochin YuV, Kutina AV. Novel approach to integrative renal functional characteristics in various types of diuresis. Nephrology (Saint-Petersburg). 2009;13(3):19–23. DOI:10.24884/1561-6274-2009-13-3-19-23. RussianНаточин Ю.В., Кутина А.В. Новый подход к интегративной функциональной характеристике почек при разных типах диуреза // Нефрология. – 2009. – Т. 13, № 3. – С. 19–23. DOI:10.24884/1561-6274-2009-13-3-19-23Lowry OH, Rosebrough NJ, Farr AL, Randall RJ. Protein measurement with the Folin phenol reagent. J Biol Chem. 1951 Nov;193(1):265–75.Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L., Randall R.J. Protein measurement with Folin phenol reagent // J. Biol. Chem. – 1951. – Vol. 193. No. 1. – P. 265–275.Zhang G, Han S, Wang L, Yao Y, Chen K, Chen S. A Ternary Synergistic eNOS Gene Delivery System Based on Calcium Ion and L-Arginine for Accelerating Angiogenesis by Maximizing NO Production. Int J Nanomedicine. 2022 May 2;17:1987–2000. DOI:10.2147/IJN.S363168Zhang G., Han S., Wang L., Yao Y., Chen K., Chen S. A Ternary Synergistic eNOS Gene Delivery System Based on Calcium Ion and L-Arginine for Accelerating Angiogenesis by Maximizing NO Production // Int J Nanomedicine. – 2022. – Vol. 2, No.17. – Р. 1987–2000. DOI:10.2147/IJN.S363168Fan M, Gao X, Li L, Ren Z, Lui LMW, McIntyre RS, Teopiz KM, Deng P, Cao B. The Association Between Concentrations of Arginine, Ornithine, Citrulline and Major Depressive Disorder: A Meta-Analysis. Front Psychiatry. 2021 Nov 18;12:686973. DOI:10.3389/fpsyt.2021.686973Fan M., Gao X., Li L., Ren Z., Lui L.M.W, McIntyre R.S., Teopiz K.M., Deng P., Cao B. The Association Between Concentrations of Arginine, Ornithine, Citrulline and Major Depressive Disorder: A Meta-Analysis // Front Psychiatry. – 2021. – Vol. 12. – Art. ID: 686973. DOI:10.3389/fpsyt.2021.686973Koo BH, Lee J, Jin Y, Lim HK, Ryoo S. Arginase inhibition by rhaponticin increases L-arginine concentration that contributes to Ca2+-dependent eNOS activation. BMB Rep. 2021 Oct;54(10):516–21. DOI:10.5483/BMBRep.2021.54.10.053Koo B.H., Lee J., Jin Y., Lim H.K., Ryoo S. Arginase inhibition by rhaponticin increases L-arginine concentration that contributes to Ca2+-dependent eNOS activation // BMB Rep. – 2021. – Vol. 54, No. 10. – Р. 516–521. DOI:10.5483/BMBRep.2021.54.10.053Dzugkoev S. G., Dzugkoeva F. S., Mozhaeva I. V., Margieva O. I. Analysis of changes in redox reactions in intoxication with nickel chloride and the NO-synthase inhibitor. Medical news of the North Caucasus. 2021;(4):422–4. DOI:10.14300/mnnc.2021.16102. RussianДзугкоев С.Г., Дзугкоева Ф.С., Можаева И.В., Маргиева О.И. Анализ изменений окислительно-восстановительных реакций при интоксикации хлоридом никеля и ингибитором NO-синтазы // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2021. – № 4. – С. 422–424. DOI:10.14300/mnnc.2021.16102Tarasova OS, Gaynullina DK. Rho-kinase as a key participant in the regulation of vascular tone in normal circulation and vascular disorders. “Arterial’naya Gipertenziya” (“Arterial Hypertension”). 2017;23(5):383–94. DOI:10.18705/1607-419X-2017-23-5-383-394Тарасова О.С., Гайнуллина Д.К. Rho-киназа как ключевой участник регуляции тонуса сосудов в норме и при сосудистых расстройствах // Артериальная гипертензия. – 2017. – Т. 23, № 5. – С. 383–394. DOI:10.18705/1607-419X-2017-23-5-383-394Jamwal S, Sharma S. Vascular endothelium dysfunction: a conservative target in metabolic disorders. Inflamm Res. 2018 May;67(5):391–405. DOI:10.1007/s00011-018-1129-8Jamwal S., Sharma S. Vascular endothelium dysfunction: a conservative target in metabolic disorders // Inflamm. Res. – 2018. – Vol. 67, No. 5. – Р. 391–405. DOI:10.1007/s00011-018-1129-8