Investigation of genetic factors leading to cardiovascular diseases in persons with risk of sudden cardiac death



Cite item

Full Text

Abstract

About 85% of all sudden death are of cardiological origin. Predisposition to sudden cardiac death is known for the young and adult patients with a hereditary heart disease that can cause sudden cardiac arrest. The purpose of the work was to study the genetic predisposition for cardiovascular diseases in people with a risk of sudden cardiac death. We examined patients aged 19,7±2,1 years with a risk of sudden cardiac death based on specific complaints and medical history, and considering the known markers of the life-threatening arrhythmias. Of the 1000 patients, 167 with a risk of sudden cardiac death were selected according to the questionnaire. In 80 randomly selected patients from this group, gene polymorphisms associated with the development of thrombophilia and hypertension were studied by real time PCR, and in 59 patients the polymorphisms of genes associated with impaired carbohydrate and lipid metabolism were studied. A number of differences were revealed according to the standard 12-channel electrocardiography in comparison with practically healthy individuals. In the study of genetic factors predisposing the development of thrombophilia, hypertension, type 2 diabetes mellitus, lipid metabolism disorders, a high percentage of hetero- and homozygous individuals was revealed by the risk allele of the PAI-1 (83.3%), ITGA2 (69.2%), AGT genes (72.5%), NOS3 (58.8%), PON1 (56%), LEPR (64.3%). The data obtained indicate a significant role of genetic factors in the development of sudden cardiac death, and the synergistic effect of genes, as a result of which the presence of a risk allele in one gene can enhance the expression of another gene.

Full Text

По современным представлениям около 85% всех внезапных смертей имеют кардиологическое происхождение [1, 2]. Предрасположенность к внезапной сердечной смерти (ВСС) имеют пациенты как молодого, так и зрелого возраста с наследственным заболеванием сердца, которое может вызвать внезапную остановку кровообращения. По данным литературы, ВСС встречается с частотой от 50 до 1 00 случаев на каждые 1 00 тыс. смертей и имеет общий механизм развития - возникновение фатальных желудочковых аритмий (желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков). Известно, что причинами развития таких аритмий являются заболевания кардиальной природы. У лиц старше 40 лет наиболее часто возникают различные проявления ишемической болезни сердца. В молодом возрасте (до 35 лет) развитие фатальных желудочковых аритмий связано, как правило, с патологией ионных каналов, кардиомиопатией, миокардитами и различными интоксикациями, в том числе наркотическими. Таким образом, если в старшей возрастной группе, как правило, имеются структурные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, то у молодых лиц, зачастую, эти структурные изменения отсутствуют [3]. Болезни ионных каналов и кардиомиопатии (гипертрофическая, дилатационная, Гены & Клетки, том XV, № 2, 2020 74 КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ аритмогенная) считаются генетически обусловленными заболеваниями. К основным каналопатиям, приводящим к развитию ВСС, относят такие заболевания как синдром Бругада (СБ), синдром удлиненного интервала QT, синдром укороченного интервала QT и катехолами-нергическая полиморфная желудочковая тахикардия [4, 5]. Необходимо отметить, что возрастная граница между этими двумя категориями лиц с ВСС достаточно условная и для постановки дифференциального диагноза необходим целый комплекс дополнительных исследований, в том числе и генетических. Определяющий критерий постановки диагноза внезапной смерти - временной фактор: если смерть наступила в присутствии очевидцев, временным критерием является 1 ч. от начала симптомов, если в отсутствии очевидцев - 24 ч. [6]. Риск ВСС повышается у лиц с сахарным диабетом, артериальной гипертензией, нарушениями жирового обмена, гипертрофией миокарда левого желудочка и тахикардией [7]. В зону риска также попадают курильщики, лица с недостаточной двигательной активностью, спортсмены и лица с избыточными физическими нагрузками, у которых возникает гипертрофия миокарда левого желудочка, повышается вероятность развития различных нарушений ритма и проводимости, что может привести к развитию ВСС у физически здоровых лиц [8, 9]. Высокий риск ВСС отмечается у людей с наличием в анамнезе эпизода желудочковой тахикардии, остановки сердца, синкопальных состояний, перенесенного инфаркта миокарда. Цель настоящей работы - исследование ряда генетических показателей различных сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с риском развития внезапной сердечной смерти. Материал и методы В исследование было включено более 1000 пациентов (средний возраст 19,7±2,1 лет). Для выявления пациентов с факторами риска, способствующими развитию ВСС, проводили анкетирование по специально разработанной анкете. Пациентов с жалобами на выраженную необъяснимую одышку при физической нагрузке, боль в грудной клетке при физической нагрузке, перебои в работе сердца и приступы необъяснимого учащенного сердцебиения относили к группе с риском возникновения ВСС. В группу риска также вошли пациенты, у которых в анамнезе были отмечены необъяснимые эпизоды потери сознания, случаи ВСС у близких родственников в возрасте до 50 лет, а в семейном анамнезе - наличие у близких родственников таких заболеваний как гипертрофическая, дилатационная или аритмогенная кардиомиопатии, синдром удлиненного или укороченного интервала QT и жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма. У всех пациентов регистрировали электрокардиограмму (ЭКГ) в 12 стандартных отведениях. На основании анкетирования и данных ЭКГ была отобрана группа пациентов с риском развития ВСС (n=167). В контрольную группу вошли пациенты в возрасте от 19 до 35 лет (n=100), которые находились на лечении в клинике ВМА им. С.М. Кирова с диагнозами, не связанными с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Перед включением в исследование все пациенты подписывали добровольное информированное согласие. В работе изучали полиморфизмы генов, представляющие собой однонуклеотидные замены оснований (ОНП, SNP), методом ПЦР в режиме реального времени и проводили сравнительный анализ данных пациентов группы риска ВСС с лицами контрольной группы. Кроме того, частоту встречаемости аллелей риска в генах лиц контрольной группы сравнивали с частотой встречаемости этого показателя у лиц европейской популяции по данным литературы [10]. Полиморфизмы генов, ассоциированные с развитием тромбофилии (8 генов) и артериальной гипертензии (8 генов), выявляли у 80 пациентов группы риска ВСС, отобранных случайным образом, и у 100 лиц контрольной группы с применением наборов фирмы ДНК-технология (Россия); полиморфизмы генов, связанные с нарушениями углеводного и липидного обменов и ассоциированные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, определяли у 47-59 пациентов группы риска ВСС и 65 лиц контрольной группы, также отобранных случайным образом, с помощью наборов фирмы Литех (Россия). ДНК выделяли из образцов цельной крови по методике фирмы-производителя, чистоту и концентрацию выделенной ДНК контролировали на спектрофотометре Nanodrop2000C (Thermoscientific, США), амплификацию ДНК осуществляли в амплификаторе ДТ-прайм 5 (ДНК-технология, Россия). Статистический анализ выполняли с помощью статистического пакета SPSS 17.0 и Statistica 6.0, сравнение количественных переменных - с применением параметрических критериев Краскела-Уоллиса, попарное сравнение групп - с помощью U-критерия Манна-Уитни. В случае категориальных переменных оценивали значение критерия Пирсона, учитывая степени свободы. Результаты считали статистически значимыми при р<0,05. Для оценки соответствия распределений генотипов ожидаемым значениям при равновесии Харди-Вайнберга, для сравнения частот генотипов в группах исследования использовали критерий х2. В случае выявления различий по частотам генотипов изучаемых генов для оценки ассоциаций вычисляли отношения шансов (ОШ) и их 95% доверительный интервал (ДИ). Значимыми считали различия при р<0,05 при условии, что значения 95% ДИ не пересекали 1 . Значение ОШ в интервале 0-1 соответствует снижению риска проявления заболевания, ОШ более 1 - увеличению риска, ОШ равное 1 - отсутствию эффекта. Результаты и обсуждение У пациентов группы с риском развития ВСС был выявлен целый ряд отличий по данным стандартной 1 2-канальной ЭКГ по сравнению с практически здоровыми лицами: большая частота сердечных сокращений (77±13 ударов в мин.) по сравнению с лицами контрольной группы (72±1 3 ударов, р=0,03), более длительный корригированный интервал QT (407,2±19,1 мс, в контроле 402,6±18,4 мс, р=0,03), статистически значимо большая амплитуда зубцов P в отведениях aVR (-0,92±0,22 мм, в контроле 0,84±0,33 мм, р=0,02), V1 (-0,04±0,6 мм, в контроле 0,22±1,28 мм, р=0,01 ), V3 (0,74±0,22 мм, в контроле 0,69±0,19 мм, р=0,02), V4 (0,74±0,22 мм, в контроле 0,64±0,18 мм, р=0,04) и V5 (0,64±0,18 мм, в контроле 0,59±0,16 мм, р=0,01). При сравнении данных по длительности и амплитуде зубцов Q было обнаружено, что амплитуда зубцов Q у лиц с риском развития ВСС статистически значимо выше по сравнению с лицами без риска ВСС в I и II стандартных отведениях (0,50±0,71 мм и 0,89±0,86 мм, в контроле 0,27±0,39 мм и 0,69±0,64 мм соответственно) и V5 и V6 грудных отведениях (1,04±1,04 мм и 1,22±0,99 мм, в контроле 0,63±0,73 мм и 0,84±0,69 мм, соответственно). Показатель длительности зубца Q был выше у пациентов Гены & Клетки, том XV, № 2, 2020 КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ 75 Таблица 1. Результаты исследования полиморфизмов генов, ассоциированных с развитием тромбофилии Частота распределения генотипов, % Название гена, Исследуемая Гомозиготный вариант без аллеля Гетерозиготный Гомозиготный Суммарное количество гомор ОШ полиморфизм группа вариант вариант и гетерозиготных (ДИ) «риска» «риска» «риска» вариантов «риска» F13 103 G>T rs 5985 Контрольная группа, n=100 84,0 15,0 1,0 16,0 p<0,04* Группа риска 50,0 43,6 6,4 50,0 5,1 ВСС, n=80 (0,93-2,32) ITGB3 Контрольная 80,0 20,0 0 20,0 1565 T>C группа, n=100 rs 5918 Группа риска ВСС, n=80 70,5 29,5 0 29,5 p=0,14 F2 Контрольная 97,0 3,0 0 3,0 20210 G>A группа, rs 1799963 n=100 p=0,76 Группа риска ВСС, n=80 96,2 3,8 0 3,8 PAI-1 Контрольная 92,0 8,0 0 8,0 -675 5G>4G группа, rs 1799889 n=100 16,7 28,2 83,3 p<0,001* Группа риска 55,1 54 ВСС, n=80 (3,05-4,92) FGB Контрольная 93,0 6,0 1,0 7,0 -455 G>A группа, rs 1800790 n=100 p<0,001* Группа риска 52,6 43,6 3,8 47,4 12 ВСС, n=80 (1,62-3,35) F5 Контрольная 97,0 3,0 0 3,0 1691 G>A группа, n=100 rs 6025 Группа риска ВСС, n=80 96,1 3,9 0 3,9 p=0,76 ITGA2 807 C>T rs 1126643 Контрольная группа, n=100 88,0 9,0 3,0 12,0 p<0,001* Группа риска 30,8 55,1 14,1 69,2 16 ВСС, n=80 (2,00-3,54) F7 Контроль 80,0 19,0 1,0 20,0 10976 G>A ная группа, rs 6046 n=100 CD Ö II Q Группа риска 75,6 21,8 2,6 24,4 ВСС, n=80 Примечание: *различия между группами статистически значимы; ОШ были подсчитаны для вариантов генов, ассоциированных с развитием тромбофилии, со значимыми различиями Гены & Клетки, том XV, № 2, 2020 76 КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ группы риска ВСС по сравнению с этим показателем у лиц контрольной группы только в I стандартном отведении (9,12±10,59 мс, в контроле 6,71±9,18 мс, р=0,03), в отведении V5 (12,82±9,42 мс, в контроле 8,93±8,79 мс, р<0,001) и в отведении V6 (15,74±9,19 мс, в контроле 13,08±8,76 мс). При анализе зубца R были выявлены статистически значимые различия по амплитуде в I и II стандартном отведениях (в клинической группе - 6,78±2,99 мм и 14,71±4,61 мм, в контрольной - 5,05±2,13 мм и 12,97±3,23 мм), отведении aVL (2,34±2,13 мм в группе риска ВСС и 1,71±1,36 мм в группе контроля) и в отведениях V1, V2, V4, V5, V6. Также в I и II стандартных отведениях и отведениях V4, V5, V6 в группе риска ВСС были обнаружены меньшая амплитуда зубца S и большая амплитуда в отведениях aVR, V1 и V2, по сравнению с пациентами группы контроля. На следующем этапе исследования у 80 лиц из группы риска развития ВСС был проведен анализ полиморфизмов генов, ассоциированных с развитием тромбофилии (табл. 1). У большинства лиц этой группы (83,3%) были выявлены аллели риска в гене PAI-1. В контрольной группе этот показатель был низким и составил 8%, что соответствует данным по европейской популяции. Необходимо отметить, что частота встречаемости аллелей риска отличается для каждого конкретного гена. Кроме того, для большинства исследованных генов частота мутаций для мужчин и женщин приблизительно одинаковая [10]. Полиморфизмы 4G/5G являются классическим примером полиморфизма по типу инсерция или деле-ция. Хорошо известно, что при полиморфизме 5G/4G и 4G/4G гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI 1 или Serpine 1 gene) происходит усиление его экспрессии. Гомозигота 4G/4G, выявленная почти у 1/3 всех исследованных лиц в группе риска ВСС, является фактором риска для развития тромбозов, инфаркта миокарда, семейной предрасположенности к ишемической болезни сердца [11-13]. Наличие генотипа 4G/4G предрасполагает не только к повышению риска тромбозов, но и к ожирению и повышению уровня холестерина. Кроме того, торможение фибринолиза у таких людей приводит к значительному риску летальности в результате септических инфекций. Высокая доля гетеро- и гомозигот по аллелю риска у исследованного контингента наблюдалась также в гене ITGA2 а2 интегрина (тромбоцитарный рецептор к коллагену) (69,2%, p<0,001, табл. 1), что может привести к повышению риска послеоперационных тромбозов, риска инфаркта миокарда почти в 2,8 раза, возникновению тромбоэмболий и ишемического инсульта. При этом частота таких вариантов в европейской популяции, по данным литературы, составляет не более 15% [14]. Гены F13A1 и FGS-фибриноген кодируют факторы свертывания крови 13 и 1. Гетеро- и гомозиготы по аллелю риска в них составили 50,0 и 47,4% соответственно, превышая в несколько раз уровень контрольной группы (р<0,04 и p<0,001). ОШ между распределением аллелей риска в этих генах в контрольной группе и группе риска ВСС составило 5,1 и 12,0. Необходимо отметить, что, по данным литературы, изменения в виде однонуклеотидных замен в гене FGS-фибриноген в 2,6 раза увеличивает риск возникновения инсульта с многоочаговыми поражениями [15, 16]. Наличие в гене FGS (455G>A) аллели риска (А) сопровождается повышенной экспрессией и соответственно увеличением уровня фибриногена в крови, что приводит к возрастанию риска образования тромбов. Установлено, что риск тромбообразования увеличивается еще больше при повышении систолического давления [17]. Эти факты подтверждают синергическое действие различных генов, в результате которого нарушения в одном гене могут быть причиной изменения экспрессии другого. Учитывая вышеизложенное, целесообразно было исследовать полиморфизм в генах предрасположенности к развитию артериальной гипертензии (табл. 2). Частота генотипов, содержащих аллель риска в гене AGT (704T>C), в группе риска ВСС составила 72,5%, что в несколько раз превысило уровень среднего значения для контрольной группы (13%, p<0,001), а ОШ достигло 1 7, свидетельствуя о высокой корреляции между изучаемыми факторами. Многочисленными исследованиями установлено, что уровень артериального давления зависит как от генетической предрасположенности, так и от факторов внешней среды, которые именно на фоне предрасположенности оказывают наиболее значимое влияние на развитие заболевания [18-21]. Увеличение экспрессии гена AGT приводит к увеличению белка ангиотензиногена в плазме крови, что вызывает повышенный риск развития инфаркта миокарда и ИБС, а также риск развития поражений органов мишеней [22, 23]. В настоящее время установлено около 15 различных аллельных вариантов гена AGT, и число их постоянно растет [22]. Наиболее значимая ассоциация с развитием гипертонии была показана для замены цитозина (С) на тимин (Т) в позиции 521 нуклеотидной последовательности ДНК гена AGT. В результате такой замены в ангиотензиногене в позиции 174 аминокислотной последовательности белка происходит замещение аминокислоты триптофана на метионин (Thr174Met). Таким образом, сверхэкспрессия гена FGS (фактор 1 свертывания крови) параллельно со сверхэкспрессией гена AGT (ангиотензиноген) может привести к быстрому и чрезвычайно тяжелому развитию сердечно-сосудистых заболеваний [24]. Анализируя результаты, представленные в табл. 2, необходимо отметить также высокий уровень гетеро- и гомозигот СС гена NOS3 786T>C (58,8%). Ген NOS3 кодирует белок - эндотелиальную синтазу азота 3 типа, - которая представляет собой фермент клеток эндотелиоцитов и кардиомиоцитов, синтезирующий оксид азота в ответ на нейрогуморальное воздействие. Необходимо подчеркнуть, что экспрессия гена NOS3 при избыточной физической нагрузке, стрессе, хронической гипоксии увеличивается, что приводит к повышению уровня оксида азота - мощного сосудорасширяющего агента. Встречаемость аллеля риска (С) в европейской популяции достаточно высокая и составляет 35%, что согласуется с нашими данными (табл. 2) (ОШ = 2,65). Ряд исследований показали, что у людей с генотипом СС имеется высокий риск развития ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда и ишемического инсульта [25-27]. Ожирение представляет собой сложное гетерогенное заболевание, обусловленное как генетическими факторами, так и факторами окружающей среды, а также взаимодействием между ними. В настоящее время распространенность ожирения приближается к размеру эпидемии и становится социально значимой проблемой [28]. Хорошо известно, что ожирение является значимым фактором риска развития сахарного диабета 2 типа, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и мозгового инсульта [29], поэтому нами был проведен анализ полиморфизмов генов, ассоциированных с нарушением липидного обмена (табл. 3). Число лиц с аллелями риска в гене PON1 составило 56,0% в клинической группе, в контрольной достигало 33%, что превышало уровень этого показателя в группе риска ВСС почти в 1,8 раза (p<0,006). В ряде работ Гены & Клетки, том XV, № 2, 2020 КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ 77 Таблица 2. Результаты исследования полиморфизмов генов, ассоциированных с развитием гипертензии Частота распределения генотипов,% Название гена, Исследуемая Гомозиготный вариант без аллеля Гетерозиготный Гомозиготный Суммарное количество гомор полиморфизм группа вариант вариант и гетерозиготных ОШ «риска» «риска» «риска» вариантов (ДИ) «риска» ADD1 Контрольная 73,0 25,0 2,0 27,0 1378 G>T группа, rs 4961 n=100 p=0,42 Группа риска ВСС, n=80 66,9 27,6 5,5 33,1 AGT Контрольная 82,0 15,0 3,0 18,0 p=0,088 521 C>T группа, 87,0 11,0 2,0 13,0 704 T>C n=100 p<0,001* rs 699 Группа риска 71,0 25,0 4,0 29,0 17 ВСС, n=80 27,5 50,0 22,5 72,5 (2,10-3,56) AGTR1 Контрольная 70,0 26,0 4,0 30,0 1166 A>C группа, rs 5186 n=100 p=0,59 Группа риска ВСС, n=80 65,9 27,6 6,5 34,1 AGTR2 Контрольная 75,0 15,0 10,0 25,0 1675 G>A группа, p<0,001* rs 1403543 n=100 Группа риска ВСС, n=80 50,0 4,0 46,0 50,0 3 (0,50-1,70) GNB3 Контрольная 64,0 31,0 5,0 36,0 825 C>T группа, rs 5443 n=100 p=0,12 Группа риска ВСС, n=80 52,5 39,5 8,0 47,5 NOS3 Контрольная 65,0 31,0 4,0 35,0 786 T>C группа, р=0,001* rs 2070744 n=100 Группа риска 41,2 50,0 8,8 58,8 2,6 ВСС, n=80 (0,35-1,56) NOS3 Контрольная 66,0 31,0 3,0 34,0 894 G>T группа, rs 1799983 n=100 p=0,066 Группа 52,4 43,8 3,8 47,6 риска ВСС, n=80 Примечание: *различия между группами статистически значимы; ОШ были подсчитаны для вариантов генов, ассоциированных с развитием гипертензии, со значимыми различиями установлено, что наличие гомозиготной мутации 192R в гене PON1 способствует четырехкратному увеличению риска возникновения инсульта [30, 31]. Анализ полиморфизмов генов, ассоциированных с развитием сахарного диабета 2 типа (табл. 4), выявил высокую долю гетеро- и гомозигот по аллелю риска гена ADRB2 (rs 1042714) и гена LEPR - 55,0 и 64,3%, соответственно. При этом гомозиготы, носители которых имеют более высокий риск возникновения сахарного диабета 2 типа, составили около половины суммарного числа носителей аллеля риска в гене LEPR и почти в 3 раза превысили их частоту по гену ADRB2. Ген ADRB2 кодирует Гены & Клетки, том XV, № 2, 2020 78 КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ Таблица 3. Результаты исследования полиморфизмов генов, ассоциированных с нарушением липидного обмена Частота распределения генотипов,% Название гена, полиморфизмы Исследуемая группа Гомозиготный вариант без аллеля Гетерозиготный вариант «риска» Гомозиготный вариант «риска» Суммарное количество гетеро- и гомозиготных Р ОШ (ДИ) «риска» вариантов «риска» APOE Контрольная 88,0 12,0 0 12,0 Leu28Pro группа, rs 429358 n=65 р=0,12 Группа риска ВСС, n=59 98,3 1,7 0 1,7 APOC3 Контрольная 80,0 20,0 0 20,0 C3238G группа, rs 5128 n=65 р=0,13 Группа риска ВСС, n=59 70,4 25,9 3,7 29,6 PON1 Контрольная 68,2 31,8 0 31,8 Gln192Arg группа, p<0,006* rs 662 n=65 Группа риска 44,0 35,6 20,4 56,0 2,7 ВСС, n=59 (0,27-1,73) LPL Контрольная 84,0 14,0 2,0 16,0 Ser447Ter группа, rs 328 n=65 p=0,07 Группа риска ВСС, n=59 84,5 10,3 5,2 15,5 LIPC Контрольная 59,0 30,0 11,0 41,0 250 G>A группа, rs 1800588 n=65 0,89 Группа риска ВСС, n=59 60,3 29,3 10,4 39,7 Примечание: *различия между группами статистически значимы; ОШ были подсчитаны для вариантов генов, ассоциированных с нарушением липидного обмена, со значимыми различиями рецептор, который связывается с катехоламинами и обеспечивает релаксацию гладкой мускулатуры, а также увеличивает частоту и силу сердечных сокращений, что может при определенном стечении обстоятельств вызывать летальные исходы [32-34]. Ген LEPR кодирует рецептор трансмембранной области, с помощью которого ген леп-тина регулирует массу жировой ткани и расходы энергии. Гетеро- и гомозиготы по аллелю риска этого гена имеют высокую вероятность ожирения, возникновения сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний [35, 36]. Необходимо отметить, что доля лиц с однонуклеотидными заменами была высокой и в контрольной группе (27%, табл. 4), а по разным источникам литературы достигает даже 55% [37], существенно увеличивая частоту риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Безусловно, без воздействия какого-либо триггерного механизма отягощённая наследственность не всегда проявляется. Более того, в ряде случаев возникновение болезни можно предотвратить, в частности, диетой, более тщательным подбором лекарственных препаратов, снижением физических нагрузок и др. Выводы 1. У пациентов с признаками риска развития ВСС по данным анкетирования с учетом специфических жалоб и данных анамнеза, с известными маркерами возможности развития жизнеугрожающих аритмий был выявлен целый ряд отличий по данным стандартной 12-канальной ЭКГ по сравнению с практически здоровыми лицами. 2. Было выявлено статистически значимо большее число лиц с однонуклеотидными заменами в генах PAI-1 (675 5G>4G), ITGA2 (807 C>T), NOS3 (786 T>C), PON1 (Gln192Arg)) и LEPR(Arg223Gln) в группе риска развития ВСС с жизнеугрожающими аритмиями по сравнению с контрольной группой. Гены & Клетки, том XV, № 2, 2020 КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ 79 Таблица 4. Результаты исследования полиморфизмов генов, ассоциированных с развитием сахарного диабета II типа Частота распределения генотипов, % Суммарное Название гена, Исследуемая Гомозиготный Гетерозиготный Гомозиготный количество p полиморфизмы группа вариант без аллеля вариант «риска» вариант «риска» гетеро- и гомозиготных ОШ (ДИ) «риска» вариантов «риска» ADRB2 Контрольная 56,0 29,0 15,0 44,0 p=0,17 rs 1042713 Arg16Gly группа, n=65 73,0 26,0 1,0 27,0 p=0,002* rs 1042714 Группа риска ВСС, n=56 42,9 39,0 18,1 57,1 3,3 Gln27Glu 45,0 41,0 14,0 55,0 (0,43-1,94) ADRB3 Контрольная 89,0 11,0 0 11,0 Trp64Arg группа, rs 4994 n=65 p=0,75 Группа риска ВСС, 87,3 10,6 2,1 12,7 n=47 FABP2 Контрольная 70,0 25,0 5,0 30,0 Ala54Thr группа, rs 1799883 n=65 p=0,052 Группа риска ВСС, 57,5 19,1 23,4 42,5 n=47 LEPR Контрольная 73,0 26,0 1,0 27,0 Arg223Gln группа, p<0,001* rs 1137100 n=65 4,7 Группа риска 35,7 35,7 28,6 64,3 (0,95-2,16) ВСС, n=47 Примечание: *различия между группами статистически значимы; ОШ были подсчитаны для вариантов генов, ассоциированных с развитием сахарного диабета, со значимыми различиями 3. Гены сердечно-сосудистой патологии, прямо не связанные с ВСС, могут являться предикторами ВСС, что необходимо учитывать при диагностике предрасположенности к данному заболеванию. 4. Выявление полиморфизмов в выше перечисленных генах необходимо проводить у лиц, сфера деятельности которых может быть связана с физическими нагрузками или при назначении им лекарственных препаратов.
×

About the authors

V. A Kachnov

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: ksnwma@mail.ru
Saint-Petersburg, Russia

S. N Koliubaeva

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: ksnwma@mail.ru
Saint-Petersburg, Russia

V. V Tyrenko

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: ksnwma@mail.ru
Saint-Petersburg, Russia

O. A Nagibovich

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: ksnwma@mail.ru
Saint-Petersburg, Russia

V. S Chirsky

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: ksnwma@mail.ru
Saint-Petersburg, Russia

O. V Protasov

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: ksnwma@mail.ru
Saint-Petersburg, Russia

L. A Myakoshina

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: ksnwma@mail.ru
Saint-Petersburg, Russia

A. S Buntovskaya

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: ksnwma@mail.ru
Saint-Petersburg, Russia

A. E Trandina

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: ksnwma@mail.ru
Saint-Petersburg, Russia

E. I Koreshova

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: ksnwma@mail.ru
Saint-Petersburg, Russia

M. I Eliseeva

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: ksnwma@mail.ru
Saint-Petersburg, Russia

O. G Brazhnikova

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: ksnwma@mail.ru
Saint-Petersburg, Russia

T. S Sveklina

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: ksnwma@mail.ru
Saint-Petersburg, Russia

References

  1. Tester D.J., Ackerman M.J. Genetic testing for potentially lethal, highly treatable inherited cardiomyopathies/channelopathies in clinical practice. Circulation 2011; 123(9): 1021-37.
  2. Fernandez-Falgueras A., Sarquella-Brugada G., Brugada J. et al. Cardiac channelopathies and sudden death: recent clinical and genetic advances. Biology 2017; 6(4): 7.
  3. Brion M., Sobrino B., Martinez M. et al. Massive parallel sequencing applied to the molecular autopsy in sudden cardiac death in the young. Forensic Science Int.: Genetics 2015; 18: 160-70.
  4. Magi S., Lariccia V., Maiolino M. et al. Sudden cardiac death: focus on the genetics of channelopathies and cardiomyopathies. J. Biomed. Science 2017; 24(1): 56.
  5. Колюбаева С.Н. Генетические предикторы внезапной смерти. Известия Воен.-мед. акад. 2017; 36: 14-22. [Kolyubayeva S.N. Genetic predictors of sudden death. News Military-medical. acad. 2017; 36: 14-22].
  6. Романенко В.В., Романенко З.В. Внезапная сердечная смерть: причины, патофизиология, диагностика, лечение, профилактика. Мед. новости 2012; 6: 29-36.
  7. Бокерия О.Л., Калысов К.А. Медикаментозное лечение внезапной сердечной смерти. Анналы Аритмологии 2013; 10(2): 101-10.
  8. Шляхто Е.В., Арутюнов Г.П., Беленков Ю.Н. Национальные рекомендации по определению риска и профилактике внезапной сердечной смерти. 2-е изд. М.: ИД «МеДпрактИка-М»; 2018.
  9. Christiaans I., Birnie E., Bonsel G.J. et al. Manifest disease, risk factors for sudden cardiac death, and cardiac events in a large nationwide cohort of predictively tested hypertrophic cardiomyopathy mutation carriers: determining the best cardiological screening strategy. European Heart J. 2011; 32(9): 1161-70.
  10. Ašić A., Salazar R., Storm N. et al. Population study of thrombophilic markers and pharmacogenetic markers of warfarin prevalence in Bosnia and Herzegovina. Croat. Med. J. 2019; 60(3): 212-20.
  11. Jankun J., Kondray V., Skrzypczak-Jankun E. Analysis of the inhibition of PAI-1 by metal theaflavin complexes and their degradation products. Int. J. Molecular Med. 2013; 31 (5): 1153-8.
  12. Wôjcik M., De La Morena-Barrio M.E., Michalik J. et al. A series of 10 Polish patients with thromboembolic events and antithrombin deficiency: two new c.1154-1 G>C and c.1219-534 A>G SERPINC1 gene splicing mutations. Blood Coagul Fibrinolysis 2019; 30(5): 193-8.
  13. De la Morena-Barrio M.E., Lôpez-Gâlvez R., Martinez-Martinez I. et al. Defects of splicing in antithrombin deficiency. Res. Pract. Thromb. Haemost. 2017; 1(2): 216-22.
  14. Santoso S., Kunicki T.J., Kroll H. et al. Association of the platelet glycoprotein la C807T gene polymorphism with nonfatal myocardial infarction in younger patients. Blood 1999; 93: 2449-53.
  15. Asselta R., Duga S., Tenchini M.L. The molecular basis of quantitative fibrinogen disorders. J. Thromb. Haemost. 2006; 4(10): 2115-29.
  16. Asselta R., Spena S., Duga S. et al. Molecular genetics of quantitative fibrinogen disorders. Cardiovasc. Hematol. Agents Med. Chem. 2007; 5(2): 163-73.
  17. Paraboschi E., Duga S., Asselta R. Fibrinogen as a Pleiotropic Protein Causing Human Diseases: The Mutational Burden of Aα, Bβ, and y Chains. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18(12): 2711.
  18. Ehret G. Genes for preeclampsia: an opportunity for blood pressure genomics. Hypertension 2018; 72(2): 285-6.
  19. Rossi G.P., Ceolotto G., Caroccia B. et al. Genetic screening in arterial hypertension. Nature Reviews Endocrinology 2017; 13(5): 289-98.
  20. Sousa A.C., Reis R.P., Pereira A. et al. Polimorfismos genéticos associados ao aparecimento de hipertensão arterial numa população portuguesa. Acta Médica Portuguesa 2018; 31(10): 542-50.
  21. Chen X., Qiu C., Kong X. et al. The association between an endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and coronary heart disease in young people and the underlying mechanism. Molecular Medicine Reports 2018; 17(3): 3928-34.
  22. Padma G., Charita B., Swapna N. et al. Novel variants detected in AGT gene among patients with essential hypertension. J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2014; 16(3): 642-6.
  23. Hu P.Y., Wang Y.W., Pang X.H. et al. T174M polymorphism in the angiotensinogen gene and risk of myocardial infarction: a meta-analysis. Genet. Mol. Res. 2015; 14(2): 3767-74.
  24. Gunda P., Nagalingam S., Tirunilai P. Role of tagged SNPs of the AGT gene in causing susceptibility to essential hypertension. Clin. Experim. Hypertension 2016; 38(6): 520-5.
  25. Casas J.P., Hingorani A.D., Bautista L.E. et al. Meta-analysis of genetic studies in ischemic stroke: thirty-two genes involving approximately 18000 cases and 58000 controls. Arch. Neurol. 2004; 61: 1652-62.
  26. Barouch L.A., Barouch L.A., Harrison R.W. et al. Nitric oxide regulates the heart by spatial confinement of nitric oxide synthase isoforms. Nature 2002; 416: 337-40.
  27. Berger K., Stogbauer F., Stoll M. et al. The glu298asp polymorphism in the nitric oxide synthase 3 gene is associated with the risk of ischemic stroke in two large independent case-control studies. Hum. Genet. 2007; 121: 169-78.
  28. Gooley J.J. Circadian regulation of lipid metabolism. Proc. Nutr. Soc. 2016; 75(4): 440-50.
  29. Yue Y., Liu L., Hu L. et al. The association of lipid metabolism relative gene polymorphisms and ischemic stroke in Han and Uighur population of Xinjiang. J. Lipids in Health and Disease 2017; 16(1): 120.
  30. Voetsch B., Benke K.S., Panhuysen C.l. The combined effect of para-oxonase promoter and coding region polymorphisms on the risk of arterial ischemic stroke among young adults. Arch. Neurol. 2004; 61(3): 351-6.
  31. Пчелина С.Н., Кудинов С.В., Беркович О.А. и др. Ассоциация структурных полиморфизмов промоторной области и кодирующей части гена параоксоназы с развитием инфаркта миокарда у мужчин до 45 лет. Мед. академ. журн. 2003; 2(3): 58-64.
  32. Nielsen A.O., Jensen C.S., Arredouani M.S. et al. Variants of the ADRB2 gene in COPD: systematic review and meta-analyses of disease risk and treatment response. COPD: J. Chron. Obstruc. Pulmon. Dis. 2017; 14(4): 451-60.
  33. Montô F., Oliver E., Vicente D. et al. ß2- and ß1-Adrenoceptor expression exhibits a common regulatory pattern with GRK2 and GRK5 in human and animal models of cardiovascular diseases. J. Cardiovascular Pharm. 2015; 66(5): 478-86.
  34. Vriz O., Minisini R., Citro R. et al. Analysis of beta1 and beta2-adrenergic receptors polymorphism in patients with apical ballooning cardiomyopathy. Acta Cardiol. 2011; 66(6): 787-90.
  35. Xiao P., Shi J., Liu X. Associations of leptin and leptin receptor genetic variants with coronary artery disease: a meta-analysis. Biosci. Rep. 2019; 39(6): BSR20190466.
  36. Nowzari Z., Masoumi M., Nazari-Robati M. et. al. Association of polymorphisms of leptin, leptin receptor and apelin receptor genes with susceptibility to coronary artery disease and hypertension. Life Sciences 2018; 207: 166-71.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2020 Eco-Vector


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: 

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies