Sekretiruemye v sostave vnekletochnykh vezikul mikrornk kak potentsial'nye mediatory antifibroticheskogo deystviya mezenkhimnykh stromal'nykh kletok

全文:

Фиброз - патологическое увеличение в тканях доли стромального компонента, возникающее в ходе репара-тивной регенерации после обширных повреждений или хронического воздействия повреждающих агентов. Для предотвращения потери функциональности ткани и восстановления ее нормальной архитектуры необходим поиск подходов к подавлению и реверсии фиброза. Перспективным инструментом для решения этой задачи могут считаться мезенхимные стромальные клетки (МСК), способные подавлять фиброгенез за счет действия секретируемых растворимых факторов (РФ) и внеклеточных везикул (ВВ). Однако остаются почти не исследованными эффекты МСК в отношении реверсии фиброза. Поэтому мы изучили возможные механизмы влияния МСК на дедифференцировку миофибробластов, которые являются ключевыми участниками фиброгенного прогресса. Ранее нами было показано, что как РФ, так и ВВ, секретируемые МСК жировой ткани человека, ингибируют TGFp-индуцированную дифференцировку фи-бробластов в миофибробласты in vitro. Однако только ВВ способствовали практически полной реверсии дифференцировки миофибробластов. Для того, чтобы установить потенциальные механизмы этого эффекта, состав ВВ оценили методом РНК-секвенирования. Мы обнаружили, что ВВ содержат спектр регуляторных РНК, включая длинные некодирующие РНК (lncPHK) и микроРНК (миРНК). Из 270 выявленных миРНК 52 имели мишени, связанные с регуляцией фиброза. Для выяснения роли отдельных миРНК, которые могут быть медиаторами влияния МСК на развитие фиброза, были выбраны потенциально профиброгенная миРНК-21 и антифиброгенные миРНК-29 и 129. Для данных миРНК смоделировали гиперэкспрессию или подавление экспрессии методом трансфекции ВВ синтетическими нуклеотидными последовательностями. Подавление экспрессии миРНК-21 приводило к уменьшению доли клеток с морфофенотипом миофибробластов в культуре. При этом подавление экспрессии миРНК-29 или 129 увеличивало это число и активировало экспрессию профибротических генов, таких как а-гладкомышечный актин и EDA-фибронектин. Гиперэкспрессия исследуемых миРНК не вносила вклада в свойства ВВ. Таким образом, можно предположить, что МСК через секретируемые ВВ способствуют дедифференцировке миофибробластов в фибробласты. Одним из механизмов этого явления и антифибротического эффекта МСК в целом может быть регуляция баланса между профибро-генными и антифиброгенными миРНК в составе секре-тируемых ВВ.

作者简介

Nataliya Basalova

Email: natalia_ba@mail.ru

Georgiy Sagaradze

Mikhail Arbatskiy

Ol'ga Grigor'eva

Ivan Zaytsev

Evgeniy Evtushenko

Natal'ya Kalinina

Anastasiya Efimenko

参考

补充文件