Allogeneic multipotent mesenchymal bone marrow stromal cells induce a rejection reaction

Full Text

Мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки костного мозга [ММСК) известны как продуценты многих цитокинов и регуляторных молекул, участвующих в гемопоэзе. В дополнение к продукции ростовых факторов, ММСК имеют иммуносупрессивные свойства, которые могут способствовать успешной аллогенной трансплантации костного мозга [1]. In vitro исследования продемонстрировали, что ММСК подавляют пролиферацию Т-клеток, индуцированную аллоантигенами и митогенами [2, 3], а также индуцируют «арест» их клеточного цикла; ингибируют пролиферацию и созревание дендритных клеток и снижают продукцию цитокинов многими клетками иммунной системы [4]. Также эти клетки обладают иммуносупрессивными свойствами in vivo: аллогенные ММСК увеличивают выживаемость кожных аллотрансплантатов у иммунокомпетентных бабуинов [2] и предотвращают отторжение аллогенных раковых клеток у иммунокомпетентных мышей [5]. Однако механизмы их воздействия во всех случаях остаются невыясненными.

Благодаря тому, что ММСК участвуют в образовании гемопоэтической ниши, обсуждается перспектива их применения для усиления приживаемости трансплантированных гемопоэтических стволовых клеток. В эксперименте были получены весомые доказательства улучшения приживаемости трансплантатов [6, 7]. Первые исследования в клинике также подтвердили выполнимость и безопасность такого подхода [8, 9]. Более того, благодаря уникальным иммунологическим свойствам ММСК, были начаты клинические испытания 2 коммерческих аллогенных LА-несовместимых продуктов - Prochymal™ - для лечения реакции «трансплантат-против-хозяина» и болезни Крона и Provacel™ - для лечения сердечной недостаточности после острого инфаркта миокарда.

Недавно группой Nauta были проведены исследования, тестирующие иммуносупрессивные свойства аллогенных ММСК in vivo на моделях трансплантации костного мозга. Трансплантация собственных ММСК сублетально облучённым животным приводила к снижению отторжения трансплантата, в то время как котрансплантация костного мозга с аллогенными ММСК, напротив, приводила к усиленному отторжению.

Иммунные свойства ММСК in vitro исследовались в реакции смешанной культуры лимфоцитов, которая показала, что ММСК действительно ингибируют пролиферацию аллогенных спленоцитов в зависимости от концентрации. Однако in vivo аллогенные ММСК запускали иммунный ответ. При аллогенных трансплантациях всего лишь 0,5х106 ММСК происходила полная элиминация донорских лимфоцитов в течение 1 дня — это указывает на то, что инфузии клеток в таком количестве достаточно для активации Т-клеток памяти. Кинетика же элиминации донорских лимфоцитов у мышей, получивших трансфузию сингенных ММСК, ничем не отличалась от контрольной группы, которой вместо ММСК вводился фосфатно-солевой буфер, и была гораздо менее выражена, чем у реципиентов, получивших аллогенные ММСК.

Таким образом, эти данные свидетельствуют о том, что ММСК не обладают какими-то особыми иммунными свойствами in vivo, хотя и демонстрируют их в моделях in vitro. Авторы продемонстрировали иммуногенность аллогенных ММСК, их способность запускать Т-клеточный иммунный ответ у иммунокомпетентных животных. Более того, трансфузия аллогенных ММСК вызывала развитие клеточного иммунного ответа даже у мышей с подавленной иммунной системой. Исследование Nauta входит в противоречие с первичными данными, полученными другими группами [1] и обостряет научную дискуссию об иммунопривилегированности ММСК. Результаты работы показывают, что введение небольшого количества несовместимых ММСК приводит к быстрому отторжению трансплантатов костного мозга в результате реакции «хозяин против трансплантата» у мышей. То есть эффекты введения ММСК зависят от LА-совместимости донора и реципиента. На сегодняшний день показана безопасность системного введения только аутогенных [9] или LА-совместимых ММСК [10]. Значение результатов этой работы и дискуссия особо актуальны в связи с началом клинических испытаний системного введения аллогенных несовместимых ММСК при ряде заболеваний, одобренных FDА в США. Поэтому эти данные нуждаются в проверке и подтверждении другими лабораториями. Однако результаты этой работы нельзя не учитывать при принятии решения о начале клинических испытаний протоколов введения ММСК при различных заболеваниях.

About the authors

A. S. Grigoryan

Author for correspondence.
Email: redaktor@celltranspl.ru
Russian Federation

References

Supplementary files