Modern approaches to the diagnosis of gestational diabetes mellitus

Full Text

Гестационный сахарный диабет (ГСД) — важная медико-социальная проблема, так как он существенно увеличивает риск возникновения акушерских осложнений, неблагоприятно влияет на состояние плода, а также на здоровье и развитие новорождённого в дальнейшем [1]. Вариабельность частоты ГСД объясняется отсутствием специфических клинических проявлений и единых критериев диагностики ГСД в разных странах [2, 3].

Медицинские вмешательства по коррекции гипергликемии в III триместре являются недостаточно эффективными для предотвращения неблагоприятных исходов беременности для матери и плода. Столь позднее установление диагноза в значительной степени ограничивает время для терапевтического воздействия [4]. В связи с этим остро стоит вопрос о ранних диагностических критериях ГСД.

Подходы к скринингу и диагностике ГСД широко варьируют в зависимости от разных медицинских специальностей и стран. Спорные вопросы относительно скрининга ГСД включают: стоит ли всем проводить скрининг на ранних сроках беременности или подходить к этому выборочно, основываясь на факторах риска (ФР); оптимальные сроки скрининга; метод скрининга (уровень глюкозы в плазме натощак, случайное определение содержания глюкозы, пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ), концентрация гликированного гемоглобина (HbA1c), протеомные и метаболомные биохимические маркеры); критерии диагностики (в 1 или 2 этапа, нагрузка глюкозой 75 или 100 г, 1 или 2 аномальных значения) и их пороговые значения [3]. В настоящее время не существует единого мнения о преимуществах тотального скрининга на ГСД.

Ведутся дебаты относительно экономической эффективности различных скрининговых и диагностических программ, влияния более ранней диагностики на исходы беременности [3, 5–7]. Более того, отсутствуют рандомизированные клинические исследования, подтверждающие какую-либо пользу от лечения ГСД, диагностированного до 24 нед беременности [8]. Надо отметить, что существует неопределённость не только в отношении того, получают ли женщины с выявленным на ранних сроках ГСД пользу от лечения, но и по поводу рисков, связанных с чрезмерным лечением, в том числе повышением вероятности метаболических нарушений в будущем у плода [6, 7, 9].

Важным аспектом является выделение ФР развития ГСД. К ним в настоящее время относятся возраст матери (35 лет и старше); ГСД в анамнезе; нарушение толерантности к глюкозе в анамнезе; отягощённый наследственный анамнез по СД; антенатальная гибель плода; неонатальная смерть неясной этиологии; врождённый порок развития (ВПР) плода, связанный с диабетом; макросомия плода в анамнезе; синдром поликистозных яичников (СПКЯ); индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2; субклиническое воспаление, обусловленное курением, перенесёнными ОРВИ; заболевания желудочно-кишечного тракта и органов дыхания; употребление в пищу большого количества легкоусвояемых углеводов; глюкозурия; этническое происхождение; приём кортикостероидов, психотропных препаратов [1, 7, 10–12]. Использование моделей прогнозирования клинического риска, включающих статистические комбинации нескольких факторов, может значительно улучшить чувствительность и специфичность скрининга ГСД [7].

E. Cosson и соавт., проанализиров 49 работ, предложили алгоритм скрининга и ведения беременных в зависимости от наличия ФР (см. рисунок).

 

Алгоритм скрининга дисгликемии и ведения беременных в зависимости от наличия факторов риска.

 

Авторы предлагают проводить скрининг на ранних сроках беременности только тем, кто относится к группе высокого риска. К лечебным мероприятиям рекомендуется прибегать при уровне глюкозы в плазме натощак в диапазоне 5,6–6,9 ммоль/л; при уровне глюкозы натощак 5,1–5,5 ммоль/л предлагается перепроверять показатель и учитывать самое низкое значение среди обоих измерений. Если уровень гликемии в диапазоне 5,1–5,5 ммоль/л подтверждается, авторы рекомендуют изменить образ жизни (питание и физические упражнения). Остальные беременные, даже с низким уровнем глюкозы в плазме натощак, должны быть обследованы после 24 нед [13].

Большинство существующих на сегодняшний день руководств поддерживают ранний скрининг на гипергликемию во время беременности с целью выявления случаев недиагностированного СД 2 типа, то есть для исключения ранее существовавшего диабета [10].

Систематический обзор когортных исследований показал, что женщины с гипергликемией, выявленной во время беременности, подвержены большему риску неблагоприятных исходов беременности, включая макросомию плода, преэклампсию/гипертензивные расстройства во время беременности и дистоцию плечиков [5].

Кроме развития возможных осложнений беременности у женщин с ГСД повышен также риск для их плода. Гипергликемия у матери вызывает повышение концентрации глюкозы в кровотоке плода, что ведёт к повышенному риску формирования ВПР. Она также является причиной реактивной гипертрофии и гиперплазии β-клеток поджелудочной железы у её плода — развивается гиперинсулинемия. Гиперинсулинемия ведёт к формированию макросомии плода, что является причиной высокой частоты родового травматизма и асфиксии у новорождённых. Кроме того, повышенная секреция инсулина угнетает синтез лецитина в лёгких плода и повышает до 30% риск развития синдрома дыхательных расстройств у новорождённых. Также гиперинсулинемия обусловливает высокий риск развития гипогликемических состояний у новорождённого в раннем послеродовом периоде [2].

В настоящее время с целью диагностики диабетической фетопатии (ДФ) используется функциональное исследование состояния плода, которое включает ультразвуковую плацентометрию и фетометрию, а также допплерографию. Но надо признать, что данные биометрические показатели позволяют диагностировать факт задержки роста плода или его макросомию, прогностическая же значимость критериев стремится к нулю.

С целью оптимизации прогнозирования задержки развития плода (ЗРП) и макросомии плода у беременных с ГСД предложено рассчитывать коэффициент фетопатии (F) по формуле:

 

$F=\frac{V · (0,73 – 0,0075GA) · 6,6}{Gl · IR · (12,5GA – 65)}$

 

где V — объём плаценты, определённый методом ультразвуковой плацентометрии (см3); IR — индекс резистентности маточной артерии, вычисленный методом ультразвуковой допплерографии; Gl — уровень глюкозы, рассчитанный при проведении двухчасового глюкозотолерантного теста (ммоль/л); GA — срок гестации в нед; (0,73 – 0,0075GA) — нормативное значение IR маточной артерии, полученное при проведении линейного регрессионного анализа; (12,5GA – 65) — нормативное значение V плаценты, полученное методом линейного регрессионного анализа. При F более 2,75 прогнозируется развитие макросомии плода, при F менее 0,7 — задержка роста плода. Математическая модель, включающая ФР, данные лабораторных и инструментальных методов исследования нарушений углеводного обмена у матери и плода, отражает степень вероятности развития ДФ у беременных с ГСД с точностью 91,4%, что позволит осуществлять профилактику данного осложнения на более раннем этапе посредством инсулинотерапии [1].

M. Bashir и соавт. поддерживают концепцию раннего скрининга ГСД у пациенток с высоким риском, поскольку ранняя диагностика и вмешательство связаны с лучшим исходом беременности. В результате проведённого исследования авторы пришли к заключению, что чем позже диагностируется ГСД, тем выше риск развития макросомии и неонатальной гипогликемии [10]. В работе Arianne N. Sweeting и соавт., напротив, несмотря на раннее выявление и начало лечения, беременные с высоким риском ассоциировались с худшими исходами, сопоставимыми с исходами манифестного СД. Гипертонические расстройства во время беременности, преэклампсия, преждевременные роды, кесарево сечение и желтуха новорождённых наиболее часто осложняли беременность у женщин с манифестным СД и ГСД, выявленным в ранние сроки беременности. Макросомия и необходимость в интенсивной терапии новорождённых у родильниц с ГСД, диагностированным до 12 нед беременности, были сопоставимы по частоте с показателями, наблюдаемыми у женщин с манифестным СД [11]. M.N. Feghali и соавт., изучив исходы беременности у женщин с ГСД исходя из сроков постановки диагноза, обнаружили, что женщины, которым был поставлен диагноз ГСД в сроки до 24 нед, были подвержены более высокому риску макросомии [14]. В свою очередь E. Hosseini и соавт. в ходе своего исследования установили, что у новорождённых данной группы женщин чаще возникали такие осложнения, как респираторный дистресс-синдром, оценка на 1-й минуте менее 7 баллов по шкале Апгар, необходимость в интенсивной терапии [15]. Эти данные демонстрируют, что женщины с ГСД, выявленным на ранних сроках беременности, представляют особую группу высокого риска неблагоприятных исходов, о чём свидетельствует ранняя дисгликемия, и им требуются целенаправленные подходы в терапии.

В свою очередь B. Dittakarn и соавт. в своей работе не нашли различий в частоте рождения крупных детей к сроку гестации у женщин в зависимости от срока выявления у них ГСД. Авторы вычислили, что общая прибавка веса и гликемический контроль определяют риск развития данного осложнения, а не срок постановки диагноза ГСД. Тем не менее учёные в своем заключении пишут о важности раннего выявления ГСД, что позволит своевременно дать необходимые рекомендации [цит. по: 16].

Мнения относительно пользы определения концентрации глюкозы в плазме крови натощак и её оптимального уровня для раннего выявления ГСД расходятся. Многие исследователи склоняются к тому, что определение уровня глюкозы в плазме натощак может быть лучшим методом скрининга ГСД на ранних сроках [10]. В то же время эффективность использования определения гликемии натощак при первом обращении по беременности как инструмента скрининга ограничена низкой специфичностью [6, 17]. Уровень гликемии натощак во время беременности не является константной величиной и снижается по мере прогрессирования беременности. Попарный анализ выявил значимое снижение концентрации глюкозы в плазме крови на протяжении I–II триместра [4]. Это даёт основание полагать, что нормы гликемии натощак различаются в зависимости от срока беременности. В связи с этим вызывает сомнение возможность переноса данных о пороговом уровне гликемии для диагностики ГСД, полученных во 2-й половине беременности, на более ранние сроки [17].

До сих пор не ясно, каков оптимальный уровень глюкозы для диагностики ГСД на ранних сроках беременности. В I триместре для постановки диагноза ГСД предлагается использовать уровень глюкозы натощак, равный 6,1–6,9 ммоль/л, обеспечивающий 100% специфичность [6, 18].

Китайские учёные изучили диагностическую ценность гликемии натощак при первом обращении по беременности: только у 39,8% женщин с концентрацией глюкозы натощак 5,1 ммоль/л и выше в I триместре ГСД подтвердился на 24–28-й неделе по данным ПГТТ. В работе отечественных исследователей у женщин с уровнем гликемии натощак 5,1 ммоль/л и более при первом обращении по беременности диагноз ГСД по данным ПГТТ при сроке беременности 24–28 нед подтверждён лишь в 36% случаев [17]. Результаты пилотного исследования также не выявили убедительных данных о диагностическом значении уровня гликемии 5,1 ммоль/л в I триместре беременности в отношении реализации ГСД. Частота аномальных результатов ПГТТ во II триместре значимо не отличалась при диабетическом (≥ 5,1 ммоль/л) и недиабетическом (< 5,1 ммоль/л) уровне глюкозы натощак в I триместре. Корреляционный анализ продемонстрировал отсутствие связи гликемии натощак в 24–28 нед с уровнем глюкозы при первом визите беременной к врачу и очень слабую связь с показателями в 11–13 нед [4]. Выявив слабую корреляцию между уровнем глюкозы в плазме натощак в I триместре и результатами ПГТТ, A. Shushan и соавт. пришли к следующему выводу: уровень глюкозы в плазме натощак в I триместре не должен использоваться для оценки необходимости проведения скринингового теста на глюкозу при сроке беременности 24–28 нед [19].

В связи с этим показатель 5,1 ммоль/л не рекомендуется использовать в качестве порогового значения для постановки диагноза ГСД на любом сроке беременности, так как это не только необоснованно обременит систему здравоохранения, но и само по себе вызовет стресс у беременных, что может плохо сказаться на течении беременности [18]. Помимо психоэмоционального дискомфорта у пациенток с гипердиагностикой ГСД использование указанного порогового уровня гликемии в качестве критерия диагностики ГСД может приводить к недооценке других ФР у пациенток с нормогликемией при первом визите к врачу [4].

Есть мнение, что ПГТТ может быть более информативным, чем определение уровня глюкозы натощак для выявления ГСД на ранних сроках беременности [13]. Тем не менее рабочая группа Российского национального консенсуса «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение» отказалась от проведения ПГТТ у беременных высокой группы риска до 24 нед беременности, основываясь на отсутсвии доказательной базы и исключая понятие «стратификации беременных по группам риска» [20].

Согласно определению, ГСД может развиться на любом сроке беременности. Учитывая это, а также то обстоятельство, что диагноз ГСД нельзя поставить на основании только концентрации глюкозы в венозной плазме натощак, китайские учёные предложили определить диагностическую ценность ПГТТ в группе беременных низкого риска в 18–20 нед гестации [12]. Последние исследования по ранней диагностике ГСД свидетельствуют о том, что беременности, осложнённые ГСД, выявленным до 24 нед, характерны для пациенток группы высокого риска [21, 22]. В других же работах отсутствие статистически значимого увеличения частоты неблагоприятных исходов в данной группе объясняется авторами своевременной коррекцией нарушений углеводного обмена благодаря диагностике ГСД на ранних сроках беременности [8, 23]. Tove Lekva и соавт. в ходе своего исследования получили низкую чувствительность и специфичность ПГТТ, проведённого в 14–16 нед в группе низкого риска [24].

Надо признать, что нынешний «золотой стандарт» является трудоёмким, неприятным для некоторых пациентов, имеет низкую воспроизводимость, зависит от этнической принадлежности, а нагрузка глюкозой проводится без учёта ИМТ. Таким образом, поиск простого, не требующего голодания биомаркера в настоящее время являтся актуальным. Однако для оценки новых биомаркеров необходимы крупномасштабные проспективные исследования, которые могут подтвердить их клиническую и экономическую эффективность. Кроме того, маловероятно, что один биомаркер может иметь достаточно высокую чувствительность и специфичность для выявления ранней материнской гипергликемии. Более вероятно, что только сочетание нескольких параметров, включая исходные материнские характеристики, в том числе ИМТ, позволит получить адекватные прогностические показатели.

Необходимы дополнительные исследования для решения вопроса, является ли HbA1c надёжным параметром, и если да, то требуется определение соответствующего порога HbA1c для выявления ГСД на ранних сроках беременности [6]. При этом надо учитывать, что HbA1c может варьировать на фоне гемодилюции, гемоглобинопатии и анемии во время беременности [13].

В ходе сравнения уровня плацентарного лактогена (ПЛ), плацентарного фактора роста (ПФР) и индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR) в ранние сроки беременности у женщин с ГСД и без ГСД не выявлено связи между концентраций ПЛ и ПФР в сыворотке у беременных женщин на сроке беременности 8–14 нед и риском развития ГСД. Однако прослеживается положительная связь HOMA-IR с развитием ГСД — более высокий HOMA-IR в начале беременности ассоциируется с повышенным риском развития ГСД [25]. Прогностическим критерием развития диабетической макросомии с вероятностью 73% является значение HOMA-IR более 7. С-пептид в сочетании с HOMA-IR может быть использован в качестве дополнительного диагностического критерия ГСД, увеличивая точность постановки диагноза [1].

В последние несколько лет роль лептина и адипонектина в развитии ГСД изучена более подробно. Результаты большинства исследований свидетельствуют об увеличении концентрации лептина у беременных с ГСД. Кроме того, имеются данные о прогностической значимости гиперлептинемии в развитии ГСД в поздние сроки беременности вне зависимости от наличия или отсутствия избыточной массы тела/ожирения. Активированные лептином стресс-киназы (p38 МАРК, SAPK/JNK и NF-kB) являются важными факторами возникновения резистентности к инсулину при ожирении и диабете. Предполагается, что лептин, IL-6 и ФНО-α являются надёжными предикторами ассоциированной с беременностью резистентности к инсулину [26].

Отмечается интерес к исследованию адипонектина при ГСД в связи с его известной ролью в развитии СД 2 типа. Основные изучаемые вопросы: адипонектин как предиктор ГСД; адипонектин как скрининговый тест ГСД [27]. Снижение уровня адипонектина может стать причиной потери чувствительности к инсулину при физиологической беременности и особенно при беременности, осложнённой ГСД. Показано наличие обратной корреляции между уровнем адипонектина в плазме беременных с ГСД и развитием макросомии плода [26]. Однако при оценке уровня адипонектина у беременных женщин с ГСД содержание адипонектина в группах беременных пациенток с ГСД и без нарушений углеводного обмена, а также небеременных женщин значимо не различалось. Тем самым роль адипонектина в качестве патогенетического фактора ГСД окончательно не установлена [27]. Физиологическое значение адипоцитокинов при нормальной и осложнённой беременности всё ещё остаётся далеко не ясным. Предстоящие исследования должны внести ясность в решение вопроса о роли адипоцитокинов и вызванных ими метаболических нарушений в патогенезе ГСД, а также о возможности использования уровня адипоцитокинов в качестве маркера этого осложнения, что позволит выявлять группу риска, проводить своевременную профилактику и коррекцию углеводных нарушений.

В настоящее время признано, что отдельные биомаркеры вряд ли обеспечат значительный прирост чувствительности и специфичности, необходимый для разработки эффективных скрининговых тестов. Новые подходы, основанные на измерении нескольких биомаркеров, позволят повысить чувствительность и специфичность диагностических тестов.

Одним из наиболее активно развивающихся в последние годы методов лабораторной диагностики является технология MAlDI-toF Ms (Matrix-Assisted lazer Desorption/Ionization time-of-Flight Mass spectrometry — матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация с времяпролётным разделением). В основе метода MAlDI-toF лежит процедура мягкой ионизации исследуемого материала (аналита), позволяющая в присутствии особого вещества (матрицы) под воздействием лазера ионизировать биологические макромолекулы без их фрагментации и деструкции [28].

В проспективном исследовании образцы плазмы брали у беременных женщин на сроке беременности 10–14 и 26–30 нед и ретроспективно распределяли на две группы: с ГСД и без ГСД. Основываясь на анализе профилей пептидов, учёные смогли идентифицировать специфические для заболевания дифференциально-детектированные пики пептидных ионов и разработать многовариантные классификационные модели, которые различали женщин, у которых впоследствии развился ГСД. С использованием модели классификации генетических мутаций было отобрано 5 пептидов, которые обладали способностью правильно определить 100% женщин группы низкого риска. Кроме того, модель позволила правильно выявить более 93% женщин, у которых впоследствиия развился ГСД. По методике iTRAQ были идентифицированы восемь белков, которые экспрессировались в более чем в 2 раза высокой концентрации в плазме женщин, у которых беременность осложнилась ГСД [29].

Эти новые технологии и подходы к моделированию в настоящее время предоставляют реальную возможность для разработки и надёжной оценки риска осложнений беременности, в том числе ГСД. Необходимо подтвердить эти результаты в больших независимых когортах пациенток для более точного определения прогностической эффективности этих биомаркеров.

Итак, в то время как критерии ВОЗ 2013 г. становятся всё более общепринятыми, основные диабетические и акушерские общества продолжают работать над поиском идеального алгоритма. Осторожность в принятии новых критериев диагностики ГСД обусловлена как пониманием того, что это приведет к значительному увеличению числа случаев ГСД и нагрузки на здравоохранение, так и опасениями «медикализации» беременности [17].

Раннее выявление нарушений углеводного обмена является первым шагом на пути к эффективному лечению [29, 24]. Поэтому необходимы дальнейшие исследования для оценки экономической эффективности и пользы тех или иных методов скрининга ГСД в общей акушерской популяции и для определения того, может ли ранняя диагностика с последующим вмешательством снизить материнскую и неонатальную заболеваемость [3, 30–32].

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

A. O. Torosyan

Peoples’ Friendship University of Russia

Author for correspondence.
Email: dr.arev@gmail.com
Russian Federation, Moscow

Ch. G. Gagayev

Peoples’ Friendship University of Russia

Email: dr.arev@gmail.com
Russian Federation, Moscow

V. E. Radzinskiy

Peoples’ Friendship University of Russia

Email: dr.arev@gmail.com
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files