Clinical significance of endothelial dysfunction in pregnancy as a component of comprehensive evaluation of pre-eclampsia risk

Full Text

Преэклампсия представляет собой мультисистем- ное заболевание, встречаемость которого варьирует от 3 до 8% среди беременных в развитых странах. Преэ- клампсия - одна из наиболее частых причин материнской заболеваемости и смертности, преждевременных родов, перинатальной смертности и внутриутробной задержки развития плода [1, 2]. В целом до 10-15% материнских смертей связаны с преэклампсией и эклампсией [1]. Результаты ряда эпидемиологических исследований подтверждают гипотезу о генетической и иммунологической природе данного заболевания. Так, риск развития преэклампсии до 2-5 раз выше у беременных, ближайшие родственницы которых также страдали от данного заболевания. Основные факторы риска развития преэклампсии перечислены в табл. 1. Последствия преэклампсии могут угрожать жизни и здоровью как матери, так и ребенка. У матери пре- эклампсия может стать причиной преждевременного развития заболеваний сердечно-сосудистой системы в последующем. А дети, рожденные женщинами, беременность которых протекала с преэклампсией, имеют относительно малую массу тела при рождении. Риск развития инсульта, ишемической болезни сердца (ИБС) и метаболического синдрома в последующей жизни у таких детей также повышен [4, 5]. Преэклампсия и сердечно-сосудистые заболевания Связь между преэклампсией и заболеваниями сердечно-сосудистой системы в настоящее время хорошо исследована и не вызывает сомнений [6]. Риск развития артериальной гипертензии (АГ), ИБС, инсульта, сахарного диабета 2-го типа и венозных тромбоэмболий у женщин, перенесших преэклампсию, существенно выше, чем у женщин, не страдавших данным заболеванием [7]. Факторами, повышающими риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в последующей жизни, служат раннее развитие преэклампсии, повторная и тяжелая преэклампсия, гестационная АГ и преэклампсия у повторнородящей женщины. Риск развития перипар- тальной кардиомиопатии на фоне преэклампсии также выше, чем при нормально протекающей беременности [7]. Тонкие патофизиологические механизмы, способные объяснить связь между перенесенной во время беременности преэклампсией и развитием сердечнососудистых заболеваний в последующем, в настоящее время не совсем ясны. В число наиболее широко используемых гипотез, объясняющих данную связь, входят нарушение функции эндотелия, гиперактивность симпатической нервной системы, повышение актив - ности провоспалительных факторов и метаболические нарушения, такие как инсулинорезистентность и нарушение липидного спектра крови [8]. Патофизиология Развитие преэклампсии включает комплекс различных патофизиологических механизмов, первопричиной которых служит нарушение процесса плацента- ции. Факторы генетической и иммунной предрасположенности приводят к неполной инвазии трофобласта в материнские спиральные артерии матки. При этом спиральные артерии сохраняют клетки собственного эндотелия и мышечного слоя, что препятствует их максимальной дилатации и делает их восприимчивыми к вазоактивным стимулам [9]. Главный гемодинамиче- ский механизм адаптации при нормальной беременно- Таблица 1. Наиболее существенные факторы риска развития преэклампсии по [3] Фактор риска Отношение шансов или относительный риск (95% ДИ) Антифосфолипидный синдром 9,7 (4,3-21,7) Заболевания почек 7,8 (2,2-28,2) Перенесенная преэклампсия 7,2 (5,8-8,8) Системная красная волчанка 5,7 (2,0-16,2) Первая беременность 5,4 (2,8-10,3) Хроническая артериальная гипертензия 3,8 (3,4-4,3) Сахарный диабет 2-го типа 3,6 (2,5-5,0) Беременность в условиях высокогорья 3,6 (1,1-11,9) Многоплодная беременность 2,5 (3,0-4,2) Наличие тяжелых заболеваний сердечно-сосудистой системы у ближайших родственников 3,2 (1,4-7,7) Ожирение 2,5 (1,7-3,7) Преэклампсия у ближайших родственниц 2,3-2,6 (1,8-3,6) Пожилой возраст (> 40 лет) 1,68 (1,2 -2,29) для нерожавших 1,96 (1,34-2,87) для повторнородящих сти - уменьшение системного и почечного сосудистого сопротивления при преэклампсии резко нарушается. Снижение сосудистой рефрактерности к вазоконстрикторам приводит к гипоперфузии и гипоксии плаценты, а также к генерализованному повреждению клеток сосудистого эндотелия. Следствием эндотелиальной дисфункции служит синтез ишемизированной плацентой антиангиогенных факторов, усиливающих вазокон- стрикцию, таких как растворимая fms-подобная тиро- зинкиназа-1 (soluble fms-like tyrosine kinase 1 - Fltl) и плацентарный эндоглин (placenta-derived endoglin - Eng). Кроме того, ухудшение почечного кровотока и снижение скорости клубочковой фильтрации приводят к увеличению продукции альдостерона и повышению чувствительности клубочков к ангиотензину. Указанные процессы способствуют задержке жидкости и натрия, а также увеличению проницаемости клубочков для макромолекул, вследствие чего развиваются клинические симптомы заболевания: гипертензия, отеки и протеинурия [10]. Недостаточное понимание патогенеза преэкламп- сии существенно ограничивает разработку достоверных прогностических методов обследования и эффективных мер профилактики. В силу тесной связи с патофизиологией преэклампсии дисфункция сосудистого эндотелия вызывает повышенный интерес исследователей. Одним из наиболее изученных методов оценки функции эндотелия служит определение в крови специфических биохимических маркеров, концентрация которых увеличивается при патологии беременности. В табл. 2 приведены потенциальные биохимические маркеры прогноза или диагностики преэклампсии. Таблица 2. Потенциальные биохимические маркеры прогноза (в I и II триместрах беременности) и выявления преэклампсии, определяемые в материнской периферической крови, по [11] Концентрация в плазме Дополнительные факторы, Состояния, с которыми Маркер I триместр II триместр манифест преэклампсии повышающие прогностическую значимость биомаркеров коррелирует изменение концентрации биомаркеров sflt-1 - 1 1 sEng, PIGF, VEGF, УЗИ sEng 1 1 sflt-1, PIGF, УЗИ ВЗРП HELLP Малый размер плода PIGF 1 1 1 sflt-1, sEng Малый размер плода PP-13 1 1 1 УЗИ ВЗРП Преждевременные роды P-селектин 1 1 1 Активин А, sflt-1, молекулы адгезии - Свободные ДНК плода 1 1 1 Ингибин-А ВЗРП Полигидрамниоз Трисомия 21 Преждевременные роды Свободные ДНК матери - - 1 - - ADAM 12 1 Трисомия 21 Трисомия 18 ВЗРП PTX 3 1 1 1 - ВЗРП PAPP-A 1 1 1 - Масса тела ребенка при рождении Висфатин 11 11 Сахарный диабет Гестационный диабет Ожирение ВЗРП Адреномедулин 1 1 1 - Сосудистые нарушения Примечания. sflt-1 (soluble fms-like tyrosine kinase 1) - растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1; sEng (soluble endoglin) - растворимый эндоглин; PlGF (placental growth factor) - плацентарный фактор роста; РР-13 (placental protein 13) - плацентарный протеин-13; ADAM 12 (a disintegrin and metalloprotease 12) - а-дизинтегрин и металлопротеаза-12; PTX 3 (petraxin 3) - петраксин-3; PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein A) - ассоциированный с беременностью плазменный протеин А; УЗИ - ультразвуковое допплерографическое исследование кровотока в маточных артериях; ВЗРП - внутриутробная задержка развития плода; HELLP - HELLP-синдром (гемолиз, повышение уровня печеночных ферментов, низкое содержание тромбоцитов). По результатам ранних исследований, определение sflt-1 увеличивает чувствительность и специфичность допплерографического исследования маточных артерий в отношении развития преэклампсии с 64 до 79% и с 63 до 80% соответственно. Оовместное определение sflt-1 и PlGF позволяет предсказать развитие преэклампсии с чувствительностью 83% и специфичностью 95% [12]. А сочетание повышения sflt-1 и растворимого эндоглина (sEng) у женщин во второй половине беременности с признаками ухудшения кровотока в маточных артериях позволяет предсказать раннее развитие преэклампсии с чувствительностью 100% и специфичностью 93,3% [13]. В одном из крупнейших проспективных когортных исследований с участием 1622 беременных ни один биохимический маркер, включая PlGV, sEng, сосудистый фактор роста эндотелия (VEGF) и рецептор сосудистого фактора роста эндотелия-1 (sVEGFR-1), по отдельности не показал своей значимости в отношении предсказания развития преэклампсии. В то же время комбинация данных показателей, в частности отношение PIGF/sEng, изменение его значения в течение беременности и степень выраженности данного изменения, обладали наибольшей прогностической значимостью в отношении развития преэклампсии с чувствительностью 100% и специфичностью 98-99% [14]. В последующих работах также подтверждено, что именно соотношение определенных маркеров ишемии плаценты позволяет с наибольшей точностью прогнозировать вероятность развитие преэклампсии. Так, в серии работ T. Chaiworaponqsa и соавт. [15, 16] продемонстрировано, что снижение отношения PlGF/ sVEGFR-1 на сроке беременности менее 34 нед позволяет с высокой вероятностью прогнозировать развитие преэклампсии в ближайшее время (чувствительность 80-93%, специфичность 78-93%). Помимо определения специфических для беременности биохимических маркеров, с целью оценки функции сосудистого эндотелия можно использовать функциональные и лабораторные исследования, значимость которых в отношении стратификации сердечно-сосудистого риска хорошо изучена. Методы оценки функции эндотелия сосудов можно разделить на 3 группы: 1. Непосредственно определение оксида азота (NO) и его метаболитов в плазме крови и моче. 2. Оценка обусловленной синтезом NO вазомоторной активности сосудов при помощи инвазивных и неинвазивных функциональных тестов. Инвазивные тесты: • определение диаметра коронарных артерий после интракоронарного введения ацетилхолина - «золотой стандарт» оценки функции эндотелия [17]; • венозная окклюзионная проба с ацетилхолином [18]. Неинвазивные тесты оценки эндотелийзависимой вазодилатации: • определение прироста диаметра плечевой артерии с помощью ультразвуковой визуализации: - после введения ацетилхолина; - после пробы с реактивной гиперемией (окклюзионной пробы); • определение прироста амплитуды пульсовых волн после окклюзионной пробы с помощью датчиков давления, фотоплетизмографических датчиков и т.д. 3. Определение неспецифических маркеров эндотелиальной дисфункции: асимметричного диметиларгинина - эндогенного ингибитора NO-синтазы, эндотелина-1 (ET-1), фактора Виллебранда (WF), активатора тканевого плазминогена (t-PA), ингибитора активатора плазминогена (PAI-1), молекул адгезии и слущенных эндотелиальных клеток и их фрагментов (микрочастиц) [19]. Термин «эндотелийзависимая вазодилатация» обозначает вазомоторную реакцию артерий (дилатацию) в ответ на выброс клетками эндотелия NO - мощного эндогенного вазодилататора. Увеличение синтеза NO в эндотелиоцитах происходит под действием возросшей силы напряжения сдвига (shear stress). Данный механизм лежит в основе всех неинвазивных тестов, применяемых с целью оценки эндотелийзависимой вазодила- тации. Противоположный ему термин «эндотелийне- зависимая вазодилатация» применяется для описания функциональных тестов с использованием вазоактивных веществ и лекарственных препаратов, например нитроглицерина. Методы оценки функции эндотелия с использованием биохимических маркеров не получили широкого распространения в клинической практике в силу не- специфичности и выраженной лабильности результатов в зависимости от внешних условий (времени проведения теста, состояния испытуемого, наличия сопутствующих воспалительных заболеваний и т.д.). При этом функциональные тесты оценки эндотелийзависи- мой вазодилатации весьма перспективны в отношении прогнозирования преэклампсии, особенно в сочетании с другими специфическими маркерами патологии беременности. Результаты исследований, посвященных оценке эн- дотелийзависимой вазодилатации при преэклампсии, неоднозначны и зачастую противоречат друг другу. В ряде работ показано, что функция эндотелия при гестационной АГ (без протеинурии) может сопровождаться увеличением дилатационного ответа сосудов, по сравнению с нормально протекающей беременностью [20, 21]. Традиционно это связывают с усилением сердечного выброса на фоне АГ [22]. Многие авторы отмечали, что у пациенток с преэклампсией резко ухудшается эндотелийзависимая вазодилатация по сравнению как со здоровыми беременными, так и с не беременными женщинами. Кроме того, в настоящее время опубликованы результаты ряда исследований, свидетельствующих, что наличие эндотелиальной дисфункции, диагностированной при помощи теста с реактивной гиперемией, у здоровых беременных может служить предиктором развития преэклампсии в будущем. В исследование B. Takase и соавт. [23] включены 43 женщины (средний возраст 32 ± 5 лет) во второй половине беременности. Следует отметить, что все они имели довольно высокий риск развития преэклампсии. Так, у 12 преэклампсия диагностирована ранее, у 3 пре- эклампсия диагностирована у ближайших родственниц, 2 имели предшествующие заболевания почек. В последующем у 9 из включенных в исследование беременных развилась преэклампсия (гестационная АГ и протеинурия), у 34 уровень АД оставался нормальным. С целью оценки функции сосудистого эндотелия проводили пробу с реактивной гиперемией (окклюзионная проба). Прирост диаметра плечевой артерии после окклюзии определяли с помощью ультразвукового исследования (УЗИ). Для оценки степени прироста диаметра плечевой артерии брали отношение исходного диаметра к максимальному после окклюзии. Независимо от последующего развития преэклампсии все обследованные сопоставимы по профилю традиционных факторов риска ее развития, таких как курение в анамнезе, возраст старше 35 лет, наличие сопутствующей соматической патологии, многоплодной беременности, пре- эклампсии в анамнезе или у ближайших родственниц. Исходные уровни эндотелина-1 и асимметричного ди- метиларгинина в плазме также были сходны независимо от последующего развития преэклампсии. Только эндотелийзависимая вазодилатация была достоверно снижена у беременных с преэклампсией по сравнению со здоровыми. Прирост диаметра плечевой артерии в данной группе составил 1,6 ± 1,0%, у здоровых беременных - 11,0 ± 4,5%; p < 0,05. Более того, авторами показано, что прирост диаметра плечевой артерии после окклюзионной пробы менее 3,0% (нижняя граница нормы, определенная у здоровых небеременных женщин) во второй половине беременности имеет положительную прогностическую ценность в отношении последующего развития преэклампсии в 90% случаев и отрицательную в 100% случаев [23]. Несмотря на небольшую численность выборки и относительно высокий риск развития преэклампсии у женщин, включенных в исследование, полученные результаты подтверждают возможность использования простого и неинвазивного метода оценки эндотелийзависимой вазодилатации с целью прогноза развития преэклампсии у определенной категории беременных. Сходные результаты были получены R. Kamat и со- авт. [24]. В исследование была включена 81 женщина на сроке гестации не менее 20 нед. Эндотелийзависи- мую вазодилатацию оценивали дважды в течение беременности. Женщины, у которых впоследствии развилась гестационная АГ, демонстрировали достоверно меньший прирост диаметра плечевой артерии после окклюзии по сравнению с женщинами, у которых беременность протекала без осложнений. Беременные, у которых прирост диаметра артерии составил 0-1, 1-9, 10-30% и > 30%, имели соответственно 100, 62, 16 и 0% риск развития АГ в последующем. Полученные результаты обладали положительной прогностической значимостью в отношении развития гестационной АГ в 84% случаев и отрицательной - в 94,8% случаев. Тест отличался высокой чувствительностью (88%) и специфичностью (93%). Следует отметить, что повторные определения эндотелийзависимой вазодилатации, предусмотренные протоколом исследования, также отличались высокой чувствительностью при сравнении их с первичными тестами [24]. Наиболее крупное по количеству женщин исследование проведено R. Garcia и соавт. [25]. Были проанализированы результаты эндотелийзависимой вазодилата- ции 506 беременных с нормальным уровнем АД и средним сроком гестации 21,8 нед. Женщины, у которых впоследствии развилась гестационная АГ, демонстрировали достоверно более низкие показатели прироста диаметра плечевой артерии после окклюзионной пробы, чем женщины, у которых сохранялся нормальный уровень АД на протяжении всей беременности (13,4 ± 4,3% против 18,2 ± 7,12%; p < 0,05) [25]. В работе M. Savvidou и соавт. [26] оценку эндоте- лийзависимой вазодилатации у беременных дополняли ультразвуковым допплерографическим исследованием кровотока в маточных артериях. Всего обследовано 86 женщин на 23-25-й неделе гестации, у 43 из них отмечены нормальные показатели кровотока, у остальных регистрировали признаки нарушения кровоснабжения плаценты. Беременные, у которых в процессе наблюдения развилась преэклампсия, демонстрировали достоверно более низкий прирост диаметра плечевой артерии после окклюзии, чем женщины с нормальным кровотоком в маточных артериях и беременные с признаками гипоперфузии плаценты, но с нормальными исходами беременности (3,58 ± 2,76, 8,59 ± 2,76 и 8,15 ± 4,32% соответственно; p < 0,05). Показатели эндотелийзависимой вазодилатации в группе беременных, у которых впоследствии диагностирована внутриутробная задержка развития плода, также были существенно ниже, чем у здоровых беременных (6,17 ± 2,82% против 8,59 ± 2,76%; p < 0,05). Основная критика результатов данной работы обусловлена тем, что, во- первых, наблюдаемое ухудшение эндотелийзависимой вазодилатации могло быть связано с действием других факторов, таких как курение, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе и т.п. Во-вторых, нарушение вазодилатационного ответа эндотелия предшествовало развитию преэклампсии в среднем почти на 10 нед, что не исключает случайного характера данных изменений, не связанного непосредственно с развитием заболевания. Тем не менее полученные результаты дали толчок к дальнейшему исследованию эндотелиальной дисфункции в развитии преэклампсии, поиску новых достоверных прогностических тестов и методов эффективной профилактики. В недавнем исследовании A. Brandao и соавт. [27] доказана прогностическая значимость динамики прироста эндотелийзависимой вазодилатации в течение беременности в отношении развития преэклампсии у женщин группы высокого риска. Всего в исследование была включена 91 беременная в первой половине гестации. Тест с реактивной гиперемией проводили дважды: на 16-19-й и 24-27-й неделях гестации. В процессе наблюдения женщины распределились на 3 группы. В 1- ю вошли 8 беременных, у которых преэклампсия развилась ранее 34-й недели гестации, 2-ю группу составили 11 беременных с поздним развитием преэклампсии, после 34-й недели. У 72 женщин уровень АД оставался нормальным на протяжении всей беременности, они вошли в контрольную группу. Результаты первого исследования эндотелийзависимой вазодилатации всех женщин (на 16-19-й неделе гестации) достоверно не различались. При этом повторное обследование (на 24-27-й неделе гестации) выявило значимые различия в функции сосудистого эндотелия. Так, среди женщин с ранним и поздним развитием преэклампсии прирост диаметра плечевой артерии после окклюзионной пробы составил соответственно 4,0 ± 6,0 и 3,0 ± 3,0%, что существенно меньше, чем в группе с нормальным уровнем АД (9,0 ± 5,0%; p < 0,05). В отличие от беременных первых 2 групп, женщины, у которых АД оставалось нормальным на протяжении всей беременности, демонстрировали достоверную положительную динамику эндотелийзависимой вазодилатации между первым и повторным измерением (Д+2,78%). При последующем статистическом анализе было показано, что динамика прироста диаметра артерии во II триместре беременности менее 2,5% обладает положительной прогностической ценностью в отношении последующего развития преэклампсии в 36,9% случаев и отрицательной в 97,6% случаев у пациенток с высоким риском (чувствительность 94,7%, специфичность 56,9%) [27]. В исследовании D. Yinon и соавт. [28] была показана высокая корреляция между индексом реактивной гиперемии (ИРГ; исследование проведено на приборе Endo-PAT) и развитием преэклампсии. Причем ИРГ у беременных, у которых в последующем развилась преэклампсия, был достоверно ниже, чем у здоровых женщин (1,5 ± 0,1 против 1,8±0,1; p = 0,03). Некоторые авторы отмечали, что в ряде случаев функция сосудистого эндотелия может даже усиливаться на фоне развития гестационной АГ [19, 20]. В связи с этим не абсолютные значения эндотелийза- висимой вазодилатации, а именно динамика ее прироста во II триместре беременности может служить более чувствительным предиктором развития эклампсии. В работе A.S. Kvehaugen и соавт. [29] показано, что нарушение функции эндотелия при беременности не только связано с высоким риском развития преэкламп- сии, но и является важным предиктором развития патологии (АГ у матери, частых воспалительных заболеваний у ребенка) в последующем. Суммируя результаты исследований, можно сделать вывод о том, что применение методов оценки эндоте- лийзависимой вазодилатации с целью определения прогноза развития преэклампсии требует проведения дополнительных исследований. Это связано, во- первых, с тем, что на сегодняшний день не разработано единого протокола проведения окклюзионной пробы и правил интерпретации полученных результатов. Зачастую в различных лабораториях используются собственные пороговые значения прироста диаметра плечевой артерии для той или иной популяции больных и здоровых добровольцев. Новые, более удобные методы проведения окклюзионной пробы, например с помощью пальцевых датчиков давления и фотоплетизмо- графических датчиков, стандартизированы для пациентов с ИБС, но не стандартизированы для беременных [30, 31]. Во-вторых, результаты опубликованных работ неоднозначны и противоречивы. По-видимому, необходимо выявить группу беременных, у которых определение функции эндотелия будет наиболее информативно, например женщины с высоким риском развития пре- эклампсии. Кроме того, комбинация нескольких методов оценки функции эндотелия может существенно повысить их прогностическую значимость в отношении развития данного заболевания.

About the authors

O. N Dikur

I.M. Setchenov First Moscow Medical University

Email: оxana.dikur@gmail.com
Moscow, Russia, 119991

F. Yu Kopylov

I.M. Setchenov First Moscow Medical University

Moscow, Russia, 119991

References

Supplementary files