Modern approaches to therapy of patients with Stein-Loewenthal syndrome

Full Text

В 1935 г. I.F. Stein и M.L. Leventhal описали идеологию синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). Она помогла сформировать основные представления об этой сложной полиэндокринной патологии, которая даже в XXI веке достаточно широко распространена у женщин репродуктивного возраста. Со времен первого описания СПКЯ достигнуты значительные успехи в вопросах патогенеза, диагностики и лечения данного заболевания [1-3]. Синдром поликистозных яичников - заболевание с вариабельной клинической картиной, являющееся общесоматической проблемой, определяющей репродуктивный потенциал молодой женщины. К основополагающим критериям клинического проявления СПКЯ относятся хроническая ановуляция, неопухолевая ги- перандрогения овариального генеза и инсулинорези- стентность. СПКЯ - одна из наиболее частых причин бесплодия у женщин детородного возраста (от 5 до 15% случаев) [4, 5]. К настоящему времени существенно пересмотрены взгляды на это заболевание, и из категории редкой спорадической патологии СПКЯ перешел в разряд самой распространенной эндокринопатии. С современной позиции СПКЯ трактуется как своеобразная форма метаболического синдрома. Существует целый ряд факторов, запускающих патологические нарушения в системе гормональной регуляции, но, несмотря на многочисленные исследования, непосредственная причина развития данных нарушений не до конца изучена. На протяжении многих лет совершенствовались фундаментальные знания и лабораторные возможности, открывающие все новые и новые стороны этого заболевания, но и на сегодняшний день СПКЯ остается одной из самых не исследованных до конца гинекологических патологий. Одной из теорий возникновения СПКЯ служит гонадотропная недостаточность яичников, являющаяся причиной нарушения менструального цикла и бесплодия. Вместе с тем при парентеральном введении эстрогенов происходит адекватное повышение уровня гонадотропинов в крови, что указывает на роль первично-овариальных нарушений в патогенезе данной патологии. Овариальные нарушения могут быть обусловлены хроническим воспалительным поражением яичников, аутоиммунным оофоритом, эндометриозом, наследственными ферментативными дефектами, нарушающими синтез эстрогенов в яичниках [6-8]. К основным концепциям патогенеза СПКЯ относят механизмы формирования ановуляции, гиперандроге- нии, инсулинорезистентности. Причиной ановуляции, т.е. отсутствия роста фолликулов до преовуляторной стадии, является недостаточный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), нарушение транспорта ФСГ к клеткам фолликулов в поликистозных яичниках, возможно также снижение чувствительности к ФСГ или изменение рецепторного аппарата фолликулов. Относительный дефицит ФСГ приводит к нарушению синтеза цитохрома Р450, который способствует активации ферментов, участвующих в метаболизме андрогенов в эстрогены, в результате происходит накопление андрогенов. Снижение синтеза эстрадиола по механизму обратной связи приводит к стимуляции секреции гонадотропин-рилизинг гормона [9, 10]. В 2007 г., при пункции преовуляторных фолликулов, было выявлено повышение содержания тестостерона в фолликулярной жидкости, продуцируемой theca interna под воздействием лютеинизирующего гормона (ЛГ), в результате этого происходит атрезия недоминантных фолликулов в нормальном менструальном цикле. Высокая концентрация ЛГ ускоряет мейотиче- ское созревание ооцита в поздней фолликулярной фазе, разрушается взаимосвязь между клетками гранулезы в яйценосном бугорке, следовательно, происходит патологическое созревание ооцитов, что приводит к повышению частоты самопроизвольных выкидышей [11, 12]. По данным разных литературных источников, избыток андрогенов - один из основных признаков СПКЯ, что проявляется возникновением гирсутизма, акне или андрогенной алопеции. Основная проблема в постановке диагноза СПКЯ заключена в источнике секреции андрогенов. Многие авторы предполагают, что синдром характеризуется повышением продукции и яичниковых и надпочечниковых андрогенов. Известно, что примерно у 50% пациенток с СПКЯ выявляется надпочечниковая гиперандрогения, обусловленная генетической дисфункцией цитохрома Р450с17, связанной с наличием мутации в гене ароматазы CYP19. Ряд исследований указывает на наличие полиморфизма гена CYP19 с развитием СПКЯ, увеличением уровня андрогенов, снижением уровня эстрогенов в крови и уменьшением ферментативной активности ароматазы. Данный фермент участвует в синтезе андрогенов в яичниках и надпочечниках, также цитохром Р450с17 активизирует инсулиновые рецепторы, и при его дефиците можно наблюдать возникновение инсулинорезистент- ности у пациентов с СПКЯ [13-15]. Инсулинорезистентность возникает в результате снижения ответа тканей-мишеней на воздействие инсулина, следовательно, происходит усиление работы поджелудочной железы и увеличение секреции инсулина. На начальных этапах заболевания компенсаторно может наблюдаться нормогликемия, но в дальнейшем, при отсутствии своевременного лечения, возможно усугубление патологических процессов, что приведет к гипергликемии, нарушению толерантности к глюкозе и в итоге - к сахарному диабету. Инсулин и инсулиноподобный фактор роста (ИФР) тесно связаны, так как инсулин действует на яичники и через рецепторы к ИФР, что приводит к повышению числа рецепторов к ЛГ, в результате повышается уровень ЛГ в крови и возрастает концентрация андрогенов в яичнике. Яичниковый стероидогенез провоцируется инсулином и проявляется в виде гиперандрогении. Также нельзя исключить влияние инсулина на продукцию тестостерон-эстради- олсвязывающего глобулина печенью, вследствие чего понижается уровень глобулина и происходит высвобождение биологически активного тестостерона [16]. Многие исследования показывают, что при СПКЯ уровень антимюллерова гормона (АМГ) в крови повышен в 2-3 раза. Кроме того, уровень АМГ в крови имеет положительную корреляцию с такими гормональными маркерами наличия синдрома, как тестостерон, андростендион и число антральных фолликулов. Более того, известно, что у пациенток с СПКЯ измерение уровня АМГ может заменить ультразвуковой подсчет числа фолликулов. Увеличение продукции АМГ яичниками при СПКЯ вызвано не только повышением числа фолликулов, вырабатывающих АМГ, но и увеличением выработки гормона гранулезой этих фолликулов, при этом АМГ блокирует ароматазу и препятствует дальнейшему росту продукции гранулезой эстрадиола. Следовательно, высокий уровень АМГ в фолликулах пациенток с СПКЯ определяет резистентность к ФСГ. Важно отметить также, что высокая концентрация АМГ, как и ЛГ, ингибирует процесс мейоза в ооците у пациенток с СПКЯ [17-19]. Все вышеперечисленные гипотезы сопряжены с ролью ароматазы Р450 в патогенезе СПКЯ, что подтверждает генетическую теорию возникновения заболевания. Наряду с клиническими, ультразвуковыми и лапароскопическими признаками гормональные параметры проявления СПКЯ остаются одними из главных. Установлено, что в 100% случаев отмечается повышение гонадотропного индекса ЛГ/ФСГ и низкое содержание прогестерона, характерное для фолликулярной фазы цикла и подтверждающее наличие ановуляции. У 73% пациенток прослеживается повышение уровня андрогенов и у 33% больных отмечается повышение уровня яичниковых (тестостерон) и надпочечниковых андрогенов (дегидроэпиандростерон - ДЭА, дегидроэпи- андростерон-сульфат - ДЭАС). Гиперпролактинемия при СПКЯ встречается в 30% случаев. Важную роль в диагностике СПКЯ занимают критерии, утвержденные на Международном консенсусе ESHRE/ABSM (Роттердам, 2003 г.). Консенсусом выделено 3 диагностических критерия СПКЯ. Первым критерием является наличие менструальной дисфункции в виде нерегулярных менструаций и ановуляции, в результате наблюдаются такие нарушения цикла, как олигоменорея (у 38% пациенток), аменорея (у 9%), опсоменорея (35%), в то время как у 18% женщин сохраняются регулярные менструации на фоне ановуляторных циклов [23-25]. Вторым критерием служат гиперандрогения и ее клинические проявления. Лабораторные показатели гиперандрогении включают: тестостерон > 2,4306 нмоль/л, андростендиол > 8,5069 нмоль/л, ДЭАС > 8,6111 нмоль/л. Ранее описанные клинические признаки гиперандрогении (гирсутизм, акне, алопеция) не требуют лабораторной верификации, так как, например, гирсутизм - патологическое оволосенение, оценка проводится по шкале Ферримана - Голлвея. Лабораторные данные при гиперандрогении исключают другие надпочечниковые заболевания, такие как гиперкортицизм, врожденная гиперплазия коры надпочечников, вирилизирующие опухоли [23]. Третьим критерием является ультразвуковая диагностика СПКЯ. Необходимо заметить, что ультразвуковые признаки СПКЯ у женщин в возрасте от 18 до 42 лет, даже при отсутствии клинических проявлений, обнаруживаются в 21-22% случаев. Закреплены следующие положения: количество фолликулов по периферии - 12 и более, диаметр фолликулов - 2-9 мм, увеличение овариального объема более 10 см3. Важно учесть, что «поликистозный» вид яичников может наблюдаться при приеме комбинированных оральных контрацептивов или при стимуляции в цикле экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Для точности постановки диагноза следует проводить УЗИ в динамике и в раннюю фолликулярную фазу, на 3-5-й день менструального цикла. С помощью ультразвука возможно определить толщину эндометрия в зависимости от уровня продукции экстрогенов. В 61% случаев ширина М-эха меньше нормы, в 12% случаев возникает гиперплазия эндометрия и в 27% наблюдений эндометрий соответствует норме [12, 21]. Для решения вопроса о выборе тактики лечения пациенток с СПКЯ необходимо провести полную диагностику: оценить состояние менструально-репродуктивной функции, уточнить характер и особенности эндокринно-обменных нарушений, диагностировать сопутствующие патологии органов малого таза, которые впоследствии могут влиять на результаты медикаментозной терапии, особенно это касается женщин с бесплодием. На сегодняшний день нет единого мнения о лечении больных с СПКЯ. В основном лечение направлено на восстановление овуляторных менструальных циклов, генеративной функции, нормализацию массы тела и метаболических нарушений, устранение гиперпласти- ческих процессов эндометрия и клинических проявлений гиперандрогении. С учетом современных взглядов на СПКЯ, характеризующийся многими эндокринными и метаболическими нарушениями, терапию условно разделяют на две группы мероприятий. Базовая терапия включает комплекс длительных реабилитационных мероприятий, направленных на планомерную подготовку к будущей беременности. Мероприятия для базовой терапии определяются величиной индекса массы тела (ИМТ) [26-29]. Основной стратегией в терапии СПКЯ являются ранняя диагностика синдрома, нормализация массы тела с использованием аэробных физических нагрузок и сбалансированной диеты, скрининг на сахарный диабет, коррекция инсулинорезистентности, дислипи- демии, контроль андрогенных маркеров. Необходимы коррекция гормональных нарушений (гиперсекреции ЛГ, гиперандрогении, гиперпролактинемии) и нарушений менструального цикла, стимуляция овуляции и, возможно, хирургическое лечение в объеме диагностической лапароскопии для выполнения лазерного дрил- линга яичников Ho-YAG-лазером [29-31]. Конечно, для молодых женщин снижение качества жизни является основной задачей при лечении симптомов СПКЯ, главной целью для этих женщин являются снижение массы тела и коррекция гирсутизма, для этого используют ингибиторы продукции андрогенов (оральные контрацептивы, аналоги гонадотропин-ри- лизинг-гормона). Препаратами выбора являются комбинированные оральные контрацептивы, в состав которых входят гестагены с антиандрогенными свойствами (ципротерона ацетат, диеногест или дроспиренон), к таковым относят диане-35, жанин, джес [32-35]. При избыточной массе тела с сопутствующей инсу- линорезистентностью при СПКЯ необходимы консультация эндокринолога, а также назначение метформина, относящегося к группе бигуанидов, снижающих уровень инсулина в крови, не вызывающих гипогликемию и повышающих чувствительность тканей к инсулину [32]. Внимание практикующих врачей при лечении бесплодия, сопутствующего СПКЯ, направлено на регуляцию менструального цикла и стимуляцию овуляции. В последние годы расширяется арсенал препаратов для консервативной стимуляции овуляции. Стимуляция овуляции при СПКЯ может осуществляться нестероидными антагонистами эстрогенов. Антиэстроген кломифена цитрат является одним из препаратов для индукции овуляции у больных с СПКЯ, эффект достигается по механизму обратной отрицательной связи посредством синтеза гонадолиберина, а затем и повышенной секрецией ФСГ [36, 37]. Существует также новая концепция стимуляции овуляции ингибитором ароматазы летрозолом, в результате которого блокируется фермент ароматазы Р450, участвующий в превращении тестостерона в эстрогены, следовательно, снижается концентрация эстрогенов в крови [14, 15]. Хирургическое лечение бесплодия у женщин с СПКЯ является основным методом при наличии в анамнезе пациентки безрезультативных попыток ЭКО, отсутствия эффекта при стимуляции овуляции и высоком риске развития синдрома гиперстимуляции яичников [37, 38]. Выявлено, что модификация многих схем лечения препаратами гонадотропинов не привела к увеличению частоты наступления беременности, снижению риска развития многоплодной беременности и синдрома гиперстимуляции яичников у пациенток с СПКЯ. В связи с этим в последние годы возрос интерес к хирургическим методам лечения СПКЯ, тем более что совершенствование эндоскопической техники способствует минимальному инвазивному вмешательству [32, 36, 37]. Первым хирургическим методом лечения при СПКЯ была клиновидная резекция яичников, в частности лапароскопический дриллинг яичников впервые проведен в 1984 г., выполняли 3-6 проколов кортикального слоя на глубину 5-6 мм с использованием моно- и биполярного тока. Существует множество лапароскопических методик, включающих электропунктуру яичников в сочетании с частичной постсегментарной демедулляцией, биопсию яичников, перфорирование яичников, экстра- вертирование яичников, электрокоагуляцию яичников, термокаутеризацию яичников, лазерную вапоризацию, лапароскопическую резекцию яичников, их микрорезекцию. Многими клиницистами отмечался примерно одинаковый эффект вышеперечисленных методов лапароскопической индукции овуляции в восстановлении менструальной и генеративной функции при СПКЯ и высокую частоту рецидивов [38]. На сегодняшний день уделяется пристальное внимание проведению лазерного дриллинга яичников именно лапароскопическим доступом, в результате чего уменьшается объем травматизации и минимизируется вероятность возникновения послеоперационного спаечного процесса в малом тазу. До появления Но-YAG-лазера существовали другие, ранее описанные методы воздействия на поликистозные яичники. По данным литературы, имеются сведения о более выраженном деструктивном влиянии электрокоагуляции на ткань яичника по сравнению с высокоинтенсивным лазерным излучением. Лазерный дриллинг яичников проводят с помощью Hо-YAG-лазера, обладающего высокой импульсной мощностью (более 4 кВт), позволяющей получить эффект сильного локального испарения. Кроме того, лазер имеет малую глубину проникновения одного импульса - всего 0,2-0,4 мм, что позволяет визуально контролировать глубину поражения подлежащих тканей, при этом практически отсутствуют карбонизация и ожоговая реакция тканей, что предотвращает формирование грубых рубцов [39]. В связи с этим чрезвычайно важно отметить, что Hо-YAG-лазер, учитывая все его характеристики, можно использовать при лапароскопическом лазерном дриллинге яичников при СПКЯ в программе вспомогательных репродуктивных технологий. Из-за отсутствия ожоговой реакции тканей, карбонизации и формирования рубцовых деформаций риск снижения овариального резерва яичников минимизирован, в результате этого можно исключить преждевременное угасание функции яичников у женщин репродуктивного периода [39-41]. Лазерный дриллинг яичников характеризуется как один из методов стимуляции овуляции при СПКЯ. В 1983 г. J. Cohen предполагал, что различные виды оперативного воздействия на яичник стимулируют его стромальный кровоток, который у больных СПКЯ статистически ниже, чем у здоровых женщин. Помимо этого, оперативное лечение поликистозных яичников стимулирует нервные окончания, нормализуя воздействие центральных органов регуляции репродуктивной системы. К основным критериям эффективности хирургического лечения относят восстановление регулярных менструальных циклов, овуляции, фертильности, а также изменение клинических и эндокринных проявлений СПКЯ [38, 42, 43]. Существует патентное изобретение, направленное на лазерное лечение поликистоза яичников, отличающееся тем, что под постоянным ультразвуковым контролем трансвагинальным датчиком, при помощи иглы, закрепленной в пункционной насадке к трансвагинальному датчику, пунктируют задний свод влагалища с последующей перфорацией лазерным излучением капсулы яичника в 10-15 точках. В отдаленном послеоперационном периоде наблюдались рост, созревание и овуляция фолликула, сопровождающиеся циклическими изменениями резистентности кровотока в изучаемых сосудах матки и яичников, аналогичные таковым у здоровых женщин [44]. Проблема хронической ановуляции не теряет актуальности из-за многообразия обусловленных ею патологических изменений в организме женщины репродуктивного возраста, что определяет высокую частоту бесплодия (до 10-15% в популяции), оказывая влияние на демографические показатели. Среди факторов ановуляции одно из ведущих мест принадлежит функциональной яичниковой гиперандрогении неопухолевого генеза, морфологическим выражением которой является поликистозная структура яичников. В последнее время стало известно, что в ответ на лазерное воздействие в яичнике стимулируются факторы роста, повышающие чувствительность яичника к циркулирующему ФСГ, что приводит к инициации фолли- кулогенеза. Проведение лапароскопического лазерного дриллиннга способствует также восстановлению менструальной функции. Менструальный цикл становится регулярным у 63-85% больных [38]. Резюмируя данные об эффективности различных методик хирургического воздействия на яичники, можно сделать общее заключение, что у больных с типичными клиническими проявлениями СПКЯ, так же как и у значительной части пациенток с другими клинико-патогенетическими вариантами заболевания, оперативное вмешательство в объеме лапароскопического лазерного дриллинга яичников служит методом выбора.

About the authors

A. I Ishchenko

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; Therapeutic Rehabilitation Center

119991, Moscow, Russian Federation

E. S Agadzhanyan

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: EllaAgadjanian@yandex.ru
119991, Moscow, Russian Federation

A. A Ishchenko

Therapeutic Rehabilitation Center

125367, Moscow, Russian Federation

O. Yu Gorbenko

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

119991, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files