Fetal growth retardation syndrome and adaptation of the placenta

Full Text

Синдром задержки роста плода (СЗРП) является причиной перинатальной заболеваемости и смертности, риска внезапной младенческой смертности во всем мире, представляя проблему для здравоохранения в целом [1]. В соответствии с показателями статистики Всемирной организации здравоохранения, число новорожденных с синдромом задержки роста плода варьирует в диапазоне от 31,1% в странах Центральной Азии до 6,5% в развитых странах Европы. В США СЗРП отмечается в 10-15% родов, при этом признаки перинатальной гипоксии встречаются у 30% детей с диагнозом СЗРП. В России этот синдром отмечается с частотой 2,4-17% случаев по данным различных авторов. Для сравнения, по статистическим данным 1998 г., частота СЗРП в США находится в диапазоне 3-7%, в европейских странах около 4% [2]. СЗРП занимает второе место после преждевременных родов, являясь причиной рождения маловесных детей [3]. Дети с диагнозом СЗРП составляют 30,1% от числа недоношенных новорожденных, из которых около 23% встречаются среди детей с очень низкой массой тела и около 38% - с экстремально низкой массой тела [4]. В структуре перинатальной смертности 20% занимают случаи СЗРП, которые не были своевременно диагностированы. В дальнейшем у детей с диагнозом СЗРП часто отмечается снижение когнитивных функций, 60% детей в перспективе отстают в физическом развитии, в 80% случаев встречается дисгармоничность развития, в 42% - снижение темпов психомоторного развития по сравнению с детьми, родившимися от нормально протекавшей беременности [5]. Согласно мнению отечественных и зарубежных исследователей, СЗРП диагностируют на основании снижения массы тела конкретного плода по сравнению со среднестатистической массой тела плода, соответствующей данному сроку беременности. В зарубежных изданиях используются три определения: small for gestation age (SGA) - плод с низкой (ниже 10-й перцентили) массой для данного срока беременности, appropriate for gestation age ( AGA) - плод с со- Обзор литературы ответствующей данному сроку беременности массой (между 10-й и 90-й перцентилями), large for gestation age ( LGA) - плод с большой (выше 90-й перцентили) массой для данного срока беременности. Необходимо отметить, что понятия «small for gestation age» и «плод с гипотрофией» нельзя назвать синонимами. Не каждый плод с SGA имеет патологическую задержку роста, конкретно данный плод может иметь конституционально малый вес, т. е. быть абсолютно здоровым с малой массой тела [6, 7]. Для обозначения СЗРП в иностранной литературе используется термин «intrauterine growth restriction» (IUGR) [1]. По данным зарубежных исследований, 70% новорожденных с массой тела менее 10-й перцентили для данного гестационного срока оказались конституционально малы, в 30% случаев новорожденным выставлен диагноз СЗРП. Согласно множеству отечественных и зарубежных публикаций и исследований, факторами риска возникновения СЗРП являются: материнские факторы, к которым относятся хроническая артериальная гипертензия или артериальная гипертензия, ассоциированная с беременностью, преэклампсия, гестационный сахарный диабет, заболевания легких, анемия, хроническая почечная недостаточность, антифосфолипидный синдром, недостаточное питание и вредные привычки; плодовые факторы, включающие в себя генетические заболевания, врожденные пороки развития, внутриутробную инфекцию, многоплодную беременность; плацентарные факторы, такие как плацентарная недостаточность и инфаркт плаценты [8]. Исследования отражают связь между низким социально-экономическим статусом и проживанием беременной в странах с плохо развитой инфраструктурой и низким качеством предоставляемой медицинской помощи с СЗРП. Плохое питание, анемия беременных, отсутствие должной перинатальной медицинской помощи являются предрасполагающими факторами к увеличению частоты случаев СЗРП. В исследованиях, изучающих влияние вредных привычек, таких как курение и употребление алкоголя, на развитие СЗРП во время беременности, доказано, что курение увеличивает риск СЗРП в 3,5 раза по сравнению с некурящими [9]. У женщин, выкуривающих до 15 сигарет в день в течение всего срока беременности, особенно в III триместре, риск рождения ребенка с диагнозом СЗРП увеличивается до 16% [10, 11]. Вместе с тем исследование доказало, что масса плода у женщины, бросившей курить до 16 нед беременности, практически равна массе ребенка, родившегося у никогда не курившей женщины [12]. Риск возникновения СЗРП повышают такие заболевания, как гестационный сахарный диабет, преэклампсия, почечная недостаточность и т. д. Плацентарная недостаточность, ассоциированная с преэклампсией, может быть вызвана нарушением инвазии трофобласта в мышечный слой спиральных артерий, что приводит к ате- розу, окклюзии и инфаркту плаценты [13, 14]. Гестаци- онный сахарный диабет может обусловить изменения в эндотелиальном слое сосудов и структурные изменения в децидуальных артериях плаценты и, следовательно, гипоперфузию и задержку роста плода. Также развитие СЗРП ассоциируется с почечными заболеваниями (нефротический синдром, хроническая почечная недостаточность, трансплантат почки и гемодиализ) [8]. Плодовые факторы, в частности генетические аномалии, составляют 5-20% случаев СЗРП. Хромосомные аномалии, такие как трисомия по 21, 18, 13 и 16-й хромосомам, ассоциированы с развитием СЗРП [15, 16]. Инфекция является причиной СЗРП в 5% случаев. Инфекции включают в себя вирусные (краснуха, цитоме- галовирус, герпес, СПИД) и паразитарные заболевания (малярия, сифилис). Бактериальные инфекции редко ассоциируются с СЗРП, хотя случаи СЗРП описывались при туберкулезе, хламидиозе. Наиболее часто встречаются случаи СЗРП у беременных, имеющих в анамнезе цитомегаловирус [16, 17]. В странах Африки задержку роста плода также связывают с вирусом малярии. Механизм возникновения СЗРП при малярии связан с недостаточным транспортом питательных веществ и кислорода к плоду вследствие разрушения эритроцитов [18]. Важнейшими факторами, влияющими на рост и развитие плода, являются гормоны роста, инсулин и некоторые другие гормональные субстанции [19]. К числу факторов, вызывающих нарушение нормального роста и развития плода, относится недостаточная продукция факторов роста или недостаточность специфических рецепторов. В 2000 г. проведено исследование 5584 одноплодных беременностей на сроке 10-14 нед гестации. Производилось определение уровня хорионического гонадотропина (B-hCG) и протеина А, ассоциированного с беременностью (PAPP-A). Результаты показали, что низкий уровень B-hCG и РАРР-А в после - дующем вызывает осложнения во время беременности [20] . В 2005 г. проведено исследование 4390 женщин с одноплодной беременностью на сроке 11-13 нед гестации, которое подтвердило, что низкий уровень РАРР-А - предиктор неблагоприятного исхода беременности [21] . Низкий уровень РАРР-А был также назван «предсказателем» развития СЗРП в 2009 г. на основании проведения других исследований [22, 23]. Чувствительность обнаружения СЗРП при характерном уровне РАРР-А в I триместре ниже 5 перцентилей - в диапазоне только между 8 и 33%, и поэтому использование РАРР-А как одиночного маркера СЗРП является недостаточным [21, 24]. Ангиогенным факторам, таким как эндотелиальный фактор роста (VEGF) и плацентарный фактор роста (PIGF), тоже посвящено множество публикаций и исследований [25]. Известно, что растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1) препятствует воздействию VEGF и PIGF, блокируя их взаимодействие со специфическими рецепторами. Дисбаланс между антиангиогенными и ангиогенными факторами скорее всего связан с такими ассоциированными с беременностью состояниями, как преэклампсия и СЗРП [25]. Определение соотношения плацентарных белков при беременности, протекающей без осложнений, и у беременных с СЗРП различной степени тяжести имеет, возможно, прогностическое значение, в связи с чем этому аспекту уделяется много внимания. В результате множества проведенных исследований доказано, что концентрации плацентарных белков исходно достоверно отличались от показателей при физиологически нормальной беременности, причем выраженность отклонений показателей плацентарных белков коррелировала с длительностью и степенью тяжести СЗРП [22, 23]. Современные исследования позволили установить, что среди внутриклеточных регуляторов, контролирующих рост и развитие сосудов, важное место занимают биологически активные полипептиды - факторы роста, стимулирующие или ингибирующие ангиогенез, а также другие клеточные процессы, включая митоген- ные эффекты. Среди достаточно большого числа факторов роста важную роль в процессах ангиогенеза, диф- ференцировки, инвазии, миграции трофобластов, в контроле за последующим развитием плацентарной ткани и ее сосудистой сети играют сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), эпидермальный фактор (EGF) и трансформирующий фактор роста (TGFP) [23, 25]. Чаще всего возникновение и развитие СЗРП связано с плацентарной недостаточностью, что, по статистике, составляет 80-90% случаев. Степень тяжести СЗРП также коррелирует со степенью тяжести плацентарной недостаточности. К развитию плацентарной недостаточности (ПН) приводит множество факторов, среди которых снижение перфузионного давления в матке или изменение реологических свойств крови, первичные нарушения имплантации плодного яйца и инвазии тро- фобласта, инфаркт и отслойка плаценты. Исследования японских ученых доказали, что частота возникновения инфаркта плаценты, тромбоза плодовых сосудов во время беременности, осложненной СЗРП, выше, чем при беременности, протекавшей без осложнений [26]. Считается, что в основе развития двух типов СЗРП (симметричного и асимметричного) лежат разные механизмы патогенеза. Симметричную форму чаще всего связывают с генетическими патологиями, аномалиями развития плода и персистирующими инфекционными заболеваниями матери. Основная роль отводится энтеровирусам и вирусу герпеса [27], цитомегаловирусу и вирусу краснухи [3]. Продукция противовоспалительных цитокинов, запуская выброс эндотелиоцитами простациклина, протеина С, приводит к нарушениям коагуляционного гомеостаза в маточно-плацентарном бассейне, нарушению иммунных, гормональных и метаболических взаимоотношений матери и плода. Ведущим патогенетическим фактором асимметричной задержки роста и развития плода, которая составляет 90% случаев СЗРП, является плацентарная недостаточность на фоне нарушения маточно-плацентарного кровотока с последующим развитием хронической внутриутробной гипоксии плода [28, 35]. При диагностике СЗРП используются различные методики, в том числе данные наружного акушерского обследования, такие как высота стояния дна матки и окружность живота. Однако опираться при постановке Literature reviews диагноза только на результаты клинических методов обследования нецелесообразно, так как они позволяют выявить всего лишь 30-50% случаев СЗРП [29]. Также необходимым пунктом диагностики является определение точного гестационного срока. «Золотым стандартом» диагностики СЗРП по сей день является ультразвуковая фетометрия [29, 30]. В университете Оксфорда проводится исследование, целью которого является определение антропометрических стандартов для плода на определенном гестационном сроке (INTERGROWTH-21st Project). Женщинам предлагается пройти 6 ультразвуковых исследований при сроках 14-18, 19-23, 24-28, 29-33, 34-38 и 39-42 нед, на основе полученных данных составляют антропометрические протоколы, которые позволяют выставить диагноз СЗРП. Однако антропометрические особенности разнообразны для каждой нации, поэтому предложенные протоколы индивидуальны для каждой страны [31]. Российские ученые также проводят много подобных исследований. Так, В.Н. Демидовым проведено исследование, целью которого являлось определение гипотрофии плода. Для исследования сформированы две группы: в первую группу входили женщины со сроком беременности 27-40 нед, с различной степенью тяжести задержки роста плода; вторая группа являлась контрольной и состояла из 70 женщин с физиологически нормально протекающей беременностью. В результате исследования установлено, что точность диагностики гипотрофии плода составила 91,8%, специфичность - 91,4%, чувствительность - 92,4%. Неточность при определении гипотрофии на одну степень констатирована в 32% наблюдений и на две степени - в 6% случаев [32]. В I триместре беременности о возможном возникновении СЗРП в дальнейшем косвенно могут свидетельствовать такие эхографические показатели, как уменьшение объема плодного яйца за счет экзоцелома (раннее маловодие)[33]. При одновременном снижении объемов плодного яйца и амниотической полости в сочетании с аномалиями желточного мешка риск развития СЗРП возрастает до 74%. Во II и III триместрах ультразвуковое исследование базируется на определении 4 основных параметров: бипариетального размера, окружности головы, длины трубчатых костей, окружности живота и корреляции данных параметров. Диагностику можно начинать с 14 нед беременности [34]. По размерам головы и трубчатых костей возможно выявить лишь около 50% случаев СЗРП, так как эти параметры не имеют прямой зависимости от питания плода, поэтому остаются практически неизменными при его нарушении. Наиболее информативным параметром считается окружность живота, так как при недостаточном питании изменяется размер живота, поскольку он определяется в основном размерами печени, которые в свою очередь зависят от накопления гликогена. Запасы гликогена быстро истощаются при наличии плацентарной недостаточности, и возникает риск развития Обзор литературы асимметричной формы СЗРП. Достоверность диагностических показателей по данным измерения окружности живота составляет 73%. Для определения выраженности диспропорции вычисляют отношение длины окружности головы и бедра к окружности или среднему диаметру живота. К примеру, если отношение длины окружности головы и длины бедра к окружности живота ниже нормы, это скорее всего указывает на наличие асимметричной формы СЗРП. При комбинированном использовании большего числа параметров точность диагностики возрастает до 90% [14]. На основании результатов фетометрии представляется возможным определить степень задержки роста плода, которая, как правило, соотносится со степенью тяжести плацентарной недостаточности: I степень - задержка роста плода на 2 нед., II степень - задержка на 3-4 нед., III степень - задержка более чем на 4 нед. [35]. Синдром задержки роста плода считается проявлением наиболее тяжелой формы плацентарной недостаточности. Учитывая это, колоссальное значение имеют динамическое наблюдение за состоянием плода, оценка фетометрического профиля плода, допплерометрия плодового и маточно-плацентарного кровотоков. Многие зарубежные авторы считают одним из самых важных признаков СЗРП маловодие. Однако данный признак можно назвать косвенным, так как у 8-10% плодов, родившихся с диагнозом СЗРП, количество околоплодных вод не было уменьшено, и в 40% случаев СЗРП имело место увеличение количества околоплодных вод [36]. Синдром задержки роста плода ассоциируется с высокой перинатальной смертностью, поэтому для акушеров очень важно вовремя распознавать случаи СЗРП. При использовании самых современных методов диагностики вероятность своевременной постановки диагноза увеличивается. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсу тст- вии конфликта интересов.

About the authors

Aleksandra G. Goryunova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; V.F. Snegirev Clinic of Obstetrics and Gynecology

Email: sashagoruinova@mail.ru
MD, postgraduate student of the Department of Obstetrics and Gynecology, Medical Faculty of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University Moscow, 119991, Russian Federation

M. S Simonova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; V.F. Snegirev Clinic of Obstetrics and Gynecology

Moscow, 119991, Russian Federation

A. V Murashko

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; V.F. Snegirev Clinic of Obstetrics and Gynecology

Moscow, 119991, Russian Federation

References

Supplementary files