Tactics of the management of patients with atypical endometrial hyperplasia

Abstract

This review deals with modern aspects of the management of patients with endometrial hyperplasia with atypia. There are considered modalities of different types of drug therapy and surgical treatment.

Full Text

В структуре гинекологической заболеваемости ги- перпластические процессы эндометрия занимают одну из лидирующих позиций (частота 30-76,8%). Согласно общепризнанному определению, гиперплазия эндометрия - не имеющая цикличности пролиферация эндометриальных желез с характерным изменением соотношения железистого и стромального компонента в сторону преобладания первого [1]. Особую актуальность приобретают вопросы злокачественной трансформации эндометрия на фоне гипер- пластического процесса [2]. В свою очередь, рак эндометрия является одной из наиболее распространенных локализаций злокачественного процесса женских репродуктивных органов [3, 4]. Принятая в 1994 г. классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) основана на степени нарушения железистой архитектоники и наличии ядерной атипии [1]. Она включала четыре категории: I - простая гиперплазия, II - гиперплазия комплексная, III - простая гиперплазия с атипией и IV - комплексная гиперплазия с атипией [3]. Вновь пересмотренная в 2014 г. классификация ВОЗ [1] разделяет гиперплазию эндометрия на две группы, основываясь на наличии или отсутствии цитологической атипии: I группа - гиперплазии без атипии и II группа - атипические гиперплазии. Диагноз EIN (Endometrial Intraepithelial Neoplasia, т. е. эндометриальная интраэпителиальная неоплазия) в новой классификации ВОЗ считается взаимозаменяемым с атипической гиперплазией [1, 5]. Диагностика гиперплазии эндометрия требует гистологического исследования ткани эндометрия и включает в себя амбулаторный забор материала из полости матки, который проводят либо с помощью мануальной вакуумной аспирации эндометрия (МВА), либо при помощи пайпель-биопсии эндометрия. Диагностическую гистероскопию следует рассматривать в качестве методики, облегчающей получение тканей из полости матки, особенно в тех случаях, когда забор материала пайпелем не удался, либо результат оказался неинформативен [6]. Прямую визуализацию полости матки с биопсией следует также проводить в тех слу- Обзоры литературы чаях, когда поражение эндометрия имеет локальный характер [6]. При атипической гиперплазии риск развития рака эндометрия наиболее высок. В исследовании случай- контроль, проведенном у 7947 женщин с диагнозом «атипическая гиперплазия эндометрия» выявлено, что суммарный риск развития рака эндометрия у них в ближайшие 4 года составляет 8% (95% ДИ 1,31-14,6), при наблюдении в течение 9 лет риск увеличивается до 12,4% (95% ДИ 3,0-20,8), а по прошествии 19 лет достигает 27,5% (95% ДИ 8,6-42,5) [7]. У женщин с атипической гиперплазией, подвергшихся гистерэктомии, карцинома эндометрия была диагностирована в 43% случаев [8]. Ввиду имеющегося риска базального рака эндометрия у женщин с атипической гиперплазией эндометрия и высокой вероятностью злокачественной трансформации атипического гиперпластического процесса эндометрия в целом, проведение гистерэктомии является оправданным [8]. Лапароскопическая гистерэктомия считается более предпочтительной вследствие снижения сроков госпитализации, уменьшения интенсивности послеоперационных болей, а также более быстрого послеоперационного восстановления [9]. Ввиду возможности распространения злокачественного процесса во время операции следует избегать морцелляции матки, также целесообразно отказаться от выполнения надвлагалищной ампутации матки [10]. Следует отметить, что сравнительное ретроспективное исследование у женщин с предоперационным диагнозом «гиперплазия эндометрия с атипией» позволило выявить, что в 61% (15/23) случаев отмечено расхождение диагнозов при проведении срочных и заключительных гистологических исследований [11]. M.D. Indermaur и соавт. выявили, что у 8 из 14 женщин (57%), которым первоначально (интраоперацион- но) был поставлен диагноз атипической гиперплазии, в окончательном патолого-анатомическом заключении фигурировал рак эндометрия [11]. Также не следует проводить лимфаденэктомию всем женщинам с атипической гиперплазией эндометрия, поскольку это в большинстве случаев приведет к ненужным хирургическим рискам. Согласно данным C.L. Trimble и соавт., рак эндометрия выявлен в 43% случаев в препаратах после гистерэктомии, но, как правило, это были случаи начальных стадий рака с низким риском лимфоваскулярного поражения [8]. Кроме того, имеются два рандомизированных клинических исследования, которые не выявили никакой пользы от проведения рутинной лимфаденэктомии на начальных стадиях рака эндометрия [12, 13]. Из-за риска наличия базального рака эндометрия двухсторонняя аднексэктомия показана всем женщинам в пери- и постменопаузе, подвергающимся операции гистерэктомии по поводу гиперплазии эндометрия с атипией. Двухстороннее удаление придатков матки при проведении гистерэктомии по поводу доброкачественного заболевания влечет за собой повышение смертности среди женщин моложе 50 лет [14]. Однако при атипической гиперплазии ситуация несколько меняется, и все риски, в том числе - хирургической менопаузы, нивелируются ввиду вероятности имеющегося базального рака эндометрия и, следовательно, необходимости повторной операции по удалению яичников. В качестве альтернативы гистерэктомии в исследованиях приводятся варианты аблации либо резекции ткани эндометрия, но полное разрушение эндометрия не может быть гарантировано, и существует вероятность регенерации ткани эндометрия и прогрессирования заболевания [15, 16]. Как и в случае гистерэктомии, эта операция связана с прекращением репродуктивной функции женщины, а формирование внутриматочных синехий может создавать проблемы для наблюдения за состоянием полости матки и затруднить проведение дальнейшего гистологического контроля [15, 16]. Органосохраняющее лечение возможно у женщин, желающих сохранить свою фертильность, и у женщин с соматически отягощенным анамнезом, которым оперативное лечение противопоказано. Тем не менее женщины нуждаются в подробной консультации по поводу рисков, связанных с выбором такой тактики. Риски заключаются: • в вероятности существования базального рака или прогрессирования гиперпластического процесса в рак эндометрия; • в наличии сопутствующего рака яичников; • возможности метастазирования этих заболеваний и смерти. В систематическом обзоре неконтролируемых исследований риск сопутствующего рака яичников составил до 4%, а риск прогрессирования гиперпластиче- ского процесса до I стадии рака эндометрия и выше - около 2%, риск метастазирования и смерти равнялся около 0,5% [17]. Для лечения женщин с атипической гиперплазией эндометрия используется несколько видов гормональной терапии: пероральные прогестагены, внутрима- точные гормональные системы ЛНГ-ВМС, ингибиторы ароматазы и агонисты гонадотропин-рилизинг-гормо- на (ГнРГ). В большом ретроспективном когортном исследовании, в которое были включены 242 женщины с атипической гиперплазией эндометрия, риск развития рака эндометрия был снижен в пять раз, с 101,4 до 20,5 на 1000 женщин/год, при применении гестагенов [18]. В нескольких наблюдательных исследованиях сообщается о темпах регрессии, частоте рецидивов и злокачественной трансформации гиперпластического процесса, а также репродуктивных исходах у женщин, применявших гормональную терапию. Метаанализ наблюдательных исследований органосохраняющего лечения у женщин с атипической гиперплазией свидетельствует о частоте регрессии заболевания, равной 85,6%, частоте рецидивов - 26% и частоте живорождений - 26,3% [11]. Другой метаанализ серии наблюдательных неконтролируемых исследований косвенно сравнил результаты применения внутриматочных гормональных систем ЛНГ-ВМС с препаратами оральных прогестагенов и обнаружил, что регрессия гиперпла- стического процесса эндометрия, индуцированная ЛНГ-ВМС, происходит чаще (90% для ЛНГ-ВМС по сравнению с 69% - для пероральных прогестагенов; p = 0,03) [19]. Ожирение приводит к большему риску неудачи лечения и большей частоте рецидивов и должно приниматься во внимание при формировании дальнейшего плана ведения пациентки [20, 21]. Минимальный план обследования, необходимого для контроля состояния эндометрия во время регулярных наблюдений, включает в себя сбор подробного анамнеза с выявлением признаков и симптомов прогрессирования заболевания, гинекологическое исследование и биопсию эндометрия. Гистероскопию следует проводить в тех случаях, когда нет возможности качественно произвести забор материала для гистологического исследования, либо полученный образец оказался неинформативен. Трансвагинальное УЗ-исследование имеет значение для исключения заболеваний яичников, если оно не было выполнено ранее, хотя оценка толщины эндометрия вряд ли будет возможной ввиду отсутствия эталонных диапазонов ее значений и трудности точных измерений при установленной в полости матки внутриматочной гормональной системе ЛНГ-ВМС. Нет никаких данных, говорящих о целесообразности проведения рутинных МРТ- или КТ- исследований во время наблюдения. Оптимальный график наблюдения таких пациенток не установлен, но с точки зрения риска прогрессирования рака эндометрия, большинство врачей рекомендуют начать с проведения исследования состояния эндометрия каждые 3-6 мес [22, 23]. Неспособность атипической гиперплазии эндометрия к регрессу является тревожным знаком наличия базального рака эндометрия. Если органосохраняющая терапия не приводит к регрессу атипической гиперплазии эндометрия в течение 12 мес или есть доказательства прогрессии до злокачественного процесса, женщине должно быть настоятельно рекомендовано проведение гистерэктомии [22]. Риск рецидива особенно высок в течение первых 2 лет с момента постановки диагноза. Если рецидив заболевания происходит в период наблюдения, женщине также следует рекомендовать проведение гистерэктомии, так как в этих случаях высока частота выявляе- мости рака эндометрия в препаратах удаленной матки [20] . Если это невозможно или пациентка отказывается от проведения операции, может быть предпринята еще одна попытка лечения прогестероновыми препаратами. В исследовании, включавшем 33 женщины с рецидивом атипической гиперплазии, у 85% (28/33) пациенток имелся регресс процесса после 6-месячного курса лечения оральной формой медроксипрогестерона [24]. Literature reviews После двух лет наблюдения у женщин с сохраненной маткой, гистологическим регрессом заболевания и бессимптомным течением следует решить вопрос о переходе к обследованию 1 раз в год. После достижения регресса гиперпластического процесса эндометрия женщине можно посоветовать попытаться забеременеть самостоятельно. В то же время, принимая во внимание, что гиперплазия эндометрия может предрасполагать к бесплодию, оправданно раннее направление на консультацию к специалисту- репродуктологу [25]. Тучные женщины должны стремиться к достижению ИМТ менее 30. Метаанализ наблюдательных исследований сообщает о рождении здоровых детей у 451 женщины, которым было проведено органосохраняющее лечение атипической гиперплазии эндометрия или хорошо дифференцированного рака эндометрия. Исследование показало, что уровень рождаемости при применении вспомогательных репродуктивных технологий составил 39% (56/142) [26]. Частота живорождений после регрессии атипической гиперплазии у женщин, забеременевших естественным путем, составила только 15% (46/309) [17]. Но в то же время не приведены данные о том, сколько женщин активно пытались забеременеть естественным путем. Косвенное сравнение показывает, что разница между вспомогательной репродукцией и спонтанным зачатием статистически значима (p = 0,001) [17]. Применение вспомогательных технологий позволяет избежать длительного интервала времени без лечения прогеста- генами, что может привести к рецидиву заболевания. Решение о начале применения ВРТ сразу после прекращения терапии гестагенами нужно принимать в ходе мультидисциплинарного консилиума с учетом рисков прогрессирования заболевания и репродуктивных планов пациентки. Также не было найдено исследований, посвященных изучению женщин с гиперплазией эндометрия без атипии, планировавших беременность естественным путем либо при помощи ВРТ. Тем не менее у этих пациенток разумно проводить лечение гиперплазии эндометрия до достижения стойкой регрессии процесса и только после этого применять вспомогательные репродуктивные технологии. Женщинам с атипичной гиперплазией эндометрия, которые выполнили свою репродуктивную функцию, следует рекомендовать проведение гистерэктомии из- за высокой частоты рецидивов заболевания и потенциального озлокачествления процесса [17]. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.