OXIDATIVE STRESS IN THE FOLLICULA AND ITS INFLUENCE ON THE EXTRACORPORAL FERTILIZATION: THE STATE OF THE PROBLEM

Full Text

Введение Фолликулярная жидкость (ФЖ) заполняет полость преовуляторного фолликула и представляет собой транссудат плазмы с содержащимися в нем секретами фолликулярных клеток. По данным различных авторов, в состав ФЖ входят стероидные гормоны, цитокины, ферменты, антикоагулянты, электролиты, метаболиты (аминокислоты, жирные кислоты, липиды), факторы роста, источники активных форм кислорода (АФК), ферментные и неферментные антиоксиданты [1]. В ней также обнаруживают клетки гранулёзы (фолликулярные клетки) и лейкоциты, которые начинают мигрировать в фолликул в периовариальной фазе и частично попадают в образец в ходе пункции фолликула [2]. Сравнение данных о протеоме плазмы и ФЖ позволило J. Gonzales и соавт. предположить наличие не только пассивной фильтрации крови внутрь фолликула, но и синтеза отдельных характерных белков и пептидов клетками гранулёзы. Ранее на мышах было показано, что барьер между кровью и фолликулом чувствителен к молекулярной массе (только менее 850 кДа) и заряду белков [3, 4]. Кроме того, переход молекул напрямую связан со зрелостью фолликула и облегчается по мере развития васкуляризации в преовуляторных фолликулах [4]. Из этого следуют некоторые количественные и качественные различия в составе плазме и ФЖ, которые могут иметь функциональное значение. Соотношение прооксидантов и антиоксидантов в ФЖ предположительно оказывает влияние на созревание яйцеклетки, качество эмбриона и наступление беременности [5, 6]. До сих пор немного известно о прооксидантно-антиоксидантном балансе в фолликулах человека во время естественного овариального цикла in vivo. Гормональная стимуляция экзогенными гонадотропинами при конвенциональном экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО) влияет на метаболизм фолликула (меняется экспрессия 17, по другим данным - 13 белков различной функциональной принадлежности) [7, 8] и предположительно усиливает окислительный стресс [9], что также зависит от протокола стимуляции [10]. Известны единичные работы, в которых сравнивают биологический материал при ЭКО в естественном и стимулированном цикле. В одной из таких работ обнаружено усиление апоптоза клеток гранулёзы в группе пациенток после овариальной стимуляции [11]. Авторы не нашли значимых различий между группами по уровню синтеза АФК клетками гранулёзы, однако другие параметры окислительного стресса, имеющие отношение к ФЖ, в этой работе не рассматривались. Таким образом, основным материалом для большинства исследований в этой области помимо животных моделей, служит ФЖ пациенток, проходящих процедуру ЭКО. У таких пациенток после гормональной стимуляции яичников (стимуляция суперовуляции) созревает не один фолликул, как в естественном овариальном цикле, а несколько (обычно 3-20). Далее врач под контролем УЗИ с помощью тонкой иглы осуществляет пункцию зрелых фолликулов и извлекает яйцеклетки вместе с жидкостью. После оценки качества ооцитов их переносят в среду для инкубации и последующего оплодотворения [12]. В медицинской практике используют классификацию ооцитов по степени их зрелости (соответственно стадиям клеточного цикла - профаза I, метафаза I, метафаза II). В основе такого деления лежат морфологические характеристики (размер клетки, наличие/отсутствие зародышевого пузырька и первого полярного тельца, гомогенность цитоплазмы, выраженность кумулюса и лучистого венца). В свою очередь, параметрами для оценки качества эмбриона служат количество и размер бластомеров, а также наличие и степень их фрагментации [13]. Источники АФК и антиоксиданты в фолликулярной жидкости Источники АФК в фолликулярной жидкости Широко известно, что АФК и активные формы азота (АФА) обладают повреждающим действием и могут нарушить развитие ооцита и яйцеклетки. Вместе с тем в небольших количествах эти молекулы являются участниками внутриклеточных сигнальных каскадов. Так, по мнению ряда авторов, выработка АФК в физиологических концентрациях необходима для нормального протекания овариального цикла [5, 14]. В частности, L. Sabatini и соавт. показали, что высокая активность супероксиддисмутазы - фермента, инактивирующего супероксиданионный радикал, - препятствует разрыву фолликула при овуляции, поскольку в протекании этого процесса участвуют АФК [15]. В числе возможных источников АФК в фолликулярной жидкости рассматривают гранулёзу, нейтрофилы, макрофаги, эндотелиоциты [11]. Главными источниками АФК в клетках гранулёзы считаются митохондриальная электронтранспортная цепь и сигнальный каскад скавенджер-рецептора LOX-1 для окисленных липопротеинов низкой плотности [16]. Недавно было показано наличие НАДФН-оксидаз типа NOX4 и NOX5 в клетках гранулёзы [17]. Кроме того, в них обнаружены NO-синтазы эндотелиального типа [18]. Стероидпродуцирующие клетки фолликулов содержат ферменты семейства цитохрома Р450, побочными продуктами активности которых являются АФК [19]. Катехоламины норадреналин и дофамин, присутствующие в высоких концентрациях в ФЖ, метаболизируются моноаминоксидазой A клеток гранулёзы, в ходе чего вырабатывается пероксид водорода. Значимый вклад норадреналина и дофамина в окислительный стресс ФЖ показан для пациенток с поликистозным синдромом яичников, проходящих процедуру ЭКО [20, 21]. Содержание АФК в ФЖ связано с уровнем метаболизма внутри фолликула. Так, S.E. Elizur и соавт. сравнивали ФЖ из двух доминантных фолликулов, один из которых не содержал яйцеклетки, и установили, что по мере развития атрезии (дегенерации) фолликула содержание пероксида водорода в ФЖ снижается [22]. Антиоксиданты в фолликулярной жидкости ФЖ образуется главным образом из плазмы и содержит похожий набор антиоксидантов: супероксиддисмутазу (СОД), каталазу, селензависимую глутатионпероксидазу и глутатионредутазу, а также жиро- и водорастворимые антиоксиданты, такие как витамины A, C, E и глутатион [23-26]. Стероидпродуцирующие клетки фолликула с преантральной стадии начинают синтезировать марганецсодержащую митохондриальную супероксиддисмутазу (MnСОД), а в доминантных фолликулах основной изоформой является Cu,Zn-СОД. В преовуляторных фолликулах Cu,Zn-СОД экспрессируется главным образом в клетках внутренней теки, где, по-видимому, создаёт антиоксидантный барьер на границе с кровяным руслом [27, 28]. В ФЖ человека обнаружена внеклеточная форма Cu,Zn-СОД (СОД3) [24]. Как показали M.C. Carbone и соавт., активность СОД в ФЖ значительно выше таковой в плазме крови. Интересно, что активность СОД в фолликулах повышается у пациенток старшего возраста, несмотря на то что уровень экспрессии этого фермента остаётся неизменным [24]. Существенно, что профиль экспрессии гена СОД меняется под действием гормонов. MnСОД и СОД3 синтезируются в клетках внутренней теки и гранулёзы крыс под действием экзогенных гонадотропинов [29, 30]. Существуют экспериментальные данные, позволяющие связать СОД в ФЖ с репродукцией. Гомозиготный дефицит гена СОД у мышей вызывает снижение плодовитости [31]. У людей при бесплодии на фоне эндометриоза уровень СОД в ФЖ снижается [32, 33]. Глутатион (GSH) является важным внутриклеточным антиоксидантом сам по себе и как кофермент антиоксидантого фермента глутатионпероксидазы. В основном изучена его роль в ооцитах и эмбрионах на преимплантационном этапе. GSH также присутствует в ФЖ фолликулов, где, как считается, он способствует защите ооцитов во время их роста и созревания. Однако не было найдено корреляции между уровнем GSH в ФЖ и параметрами успешности ЭКО: качеством эмбриона, оплодотворением, имплантацией. Возможно, что внеклеточная концентрация глутатиона по сравнению с внутриклеточной слишком незначительна для оказания заметного эффекта [34]. Селеновая глутатионпероксидаза - фермент, катализирующий восстановление пероксида водорода, является главной антиоксидантной системой эмбриона. Она также обнаружена в ФЖ, где ее активность составляет 70% от плазматической [35]. Помимо своей антиоксидантной роли, глутатион в качестве кофермента глутатионтрансферазы участвует в реакциях детоксикации, в том числе продуктов окисления АФК. Как у здоровых доноров, так и у пациенток после овариальной стимуляции уровень глутатионтрансферазы в ФЖ значительно снижается по мере созревания фолликула, из чего можно сделать вывод о её роли в развитии ооцитов [36]. Витамин C - сильный антиоксидант, способный в присутствии переходных металлов проявлять прооксидантные свойства [37]. Поскольку в организме человека в отличие от большинства млекопитающих аскорбат не синтезируется, его общее содержание зависит от рациона. Тем не менее у пациенток, проходящих процедуру ЭКО, обнаружено значительное накопление аскорбата в ФЖ по сравнению с плазмой; соотношение концентраций составляет 1,68 [26, 38]. Такое соотношение предполагает, что витамин C переходит в ФЖ против концентрационного градиента. Имеются данные, что главным переносчиком и источником аскорбата в ФЖ являются лейкоциты, которые активно инфильтрируют фолликул в периовуляторную фазу. Уровень его в ходе созревания фолликула значимо не меняется [26]. Есть данные о дополнительной физиологической функции фолликулярного витамина C - он потенцирует высвобождение антиоксидантов таурина и гипотаурина эпителием маточных труб при овуляции [39]. Дефицит аскорбата у людей, как и у других млекопитающих, приводит к атрофии яичников и атрезии фолликулов [32, 40]. Нужно отметить, что, помимо участия в антиоксидантной защите, витамин С вовлечён в другие процессы в растущем фолликуле, такие как синтез коллагена [40]. При бесплодии на фоне эндометриоза концентрация витамина C в ФЖ значительно снижается [32]. В отличие от витамина C концентрация жирорастворимых витаминов в ФЖ снижена по сравнению с плазматическими. Этот факт связывают с особенностями транспорта их главных переносчиков липопротеинов (в норме гематофолликулярный барьер преовуляторного фолликула пропускает только липопротеины высокой плотности) [25]. В ФЖ зрелых фолликулов человека обнаружены каротиноиды, ретинол и переносчики ретинола - ретинолсвязывающий белок и транстиретин, причём ретинолсвязывающий белок дополительно синтезируется клетками фолликула [25]. Гранулёза, ооциты, тека-клетки накапливают и высвобождают витамин A гормонально-зависимым образом. Показано, что у крыс витамин A накапливается в ФЖ после гормональной стимуляции [41]. Недостаточность во взрослом возрасте у крыс препятствует завершению мейоза II в ооцитах и бластогенезу, а в пренатальном периоде препятствует совершению мейоза I [42]. Из экспериментов на животных моделях известно, что витамин A улучшает рост фолликулов, качество эмбрионов и продукцию стероидов в фолликуле. Полностью транс-ретиноевая кислота (метаболит ретинола) стимулирует развитие бластоцистов. Созревание ооцитов у коров и морских свинок в присутствии ретиноидов in vitro приводит к образованию эмбрионов лучшего качества [43]. Известно, что дефицит витамина E приводит к бесплодию, связанному в том числе с яичниками, так как через почти полное прекращение синтеза лютеотропина вызывает аномалии развития фолликулов [44]. У женщин, проходящих процедуру ЭКО, концентрация альфа-токоферола ни в плазме, ни в ФЖ с репродуктивным успехом не коррелирует. Однако при бесплодии, связанном с эндометриозом, уровень витамина E, как и других антиоксидантов, маркеров окислительного стресса (ОС) и антиоксидантной активности, оказывается ниже, чем при трубной непроходимости или мужском факторе бесплодия [56]. Другие авторы, напротив, обнаружили повышение уровня витамина E в ФЖ пациенток с эндометриозом [32]. Уровень всех антиоксидантных витаминов в ФЖ оказался значительно ниже у пациенток с бесплодием неясного генеза или на фоне женского фактора, чем при мужском факторе или у здоровых доноров [32]. Надо отметить, что результаты работ, посвящённых роли витаминов в исходе процедуры ЭКО, сложно сравнивать, поскольку концентрация этих веществ в ФЖ напрямую зависит от приёма. Однако многие авторы не контролируют рацион пациенток по этому параметру [32]. E. Cassanо и соавт. предположили, что показателем ОС может служить соотношение ретинола и альфа-токоферола в ФЖ. Согласно их гипотезе, в отсутствие ОС ретинол находится в ФЖ в неокисленном состоянии, тогда как альфа-токоферол захватывается клетками гранулёзы. При наличии ОС ретинол окисляется, тогда как альфа-токоферол поддерживается в восстановленной форме витамином C [45]. Мочевая кислота принадлежит к антиоксидантам, обрывающим цепи, и является хелатором металлов, защищающим от окисления витамин E. Мочевая кислота вносит наибольший относительный вклад в антиоксидантную способность плазмы [46]. Мочевая кислота присутствует и в ФЖ в концентрациях, превышающих плазматические, предположительно её дополнительно секретируют клетки гранулёзы как продукт пуринового метаболизма. E. Cassano и соавт. выдвинули гипотезу, согласно которой уровень мочевой кислоты в ФЖ повышается при окислительном стрессе в результате разрушения ДНК клеток гранулёзы. По их мнению, повышенный уровень мочевой кислоты в ФЖ следует рассматривать скорее как маркер атрезии фолликула, чем как его защитный антиоксидантный механизм [45]. Тем не менее вклад мочевой кислоты в антиоксидантную защиту фолликула и влияние её на параметры успешности ЭКО специально не изучались. Известно, что мочевая кислота в плазме в овариальном цикле претерпевает гормонально-зависимые изменения: имеется обратная корреляция между её концентрацией и содержанием эстрадиола и прогестерона. Содержание мочевой кислоты в плазме максимально в фолликулярной фазе и снижается после овуляции [47]. У пациенток при прохождении цикла ЭКО уровень мочевой кислоты в плазме, как и уровни других плазменных неферментных антиоксидантов (альбумина, витамина E), снижается [48]. Важная роль в плазме отводится антиоксидантным белкам (альбумин, церулоплазмин, гаптоглобин), среди которых преобладает альбумин. Как считается, антиоксидантные свойства альбумина обусловлены наличием у него свободной SH-группы [49]. Белки плазмы обнаружены в ФЖ, хотя и в меньшем количестве. Известно, что их концентрация в ФЖ повышается во время ОС (как следствие нарушения гематофолликулярного барьера) [45], но корреляции между содержанием этих белков, созреванием ооцита и вероятностью оплодотворения найти не удалось [50]. С другой стороны, в работе, посвящённой роли альбумина в ФЖ, сообщается, что нахождение фолликулярного альбумина в восстановленной форме способствует нормальному развитию ооцита, а преобладание окисленной формы характерно для фолликулов с дегенерировавшими ооцитами. При этом преобладание окисленных форм альбумина в плазме у тех же пациентов не являлось маркером, способным предсказать качество ооцита, поскольку на окислительно-восстановительный статус плазмы влияли такие параметры, как возраст и наличие эндометриоза у некоторых пациенток [51]. По данным M. Jozwik и соавт., содержание продуктов перекисного окисления липидов (сопряженных диенов, липидных гидропероксидов, малонового диальдегида) в ФЖ ниже, чем в плазме, что, по-видимому, указывает на эффективную работу внутрифолликулярных антиоксидантных систем [52]. Влияние окислительного стресса в фолликуле на исход ЭКО Данные, имеющиеся в литературе, касаются роли прооксидантного статуса ФЖ в исходе ЭКО и представляют трудность для сопоставления и осмысления. Это связано с тем, что на результат процедуры, как и на состав ФЖ, влияют такие параметры, как возраст пациенток [24, 53, 54], причина бесплодия [32, 33], наличие или отсутствие гормонального вмешательства (ЭКО в стимулированном или естественном цикле) [7, 10, 11], а также образ жизни пациенток [53]. Кроме того, имеют значение параметры, выбираемые исследователями (например, оценка общего статуса или содержания отдельных антиоксидантов и др.) [55]. Некоторые исследователи пришли к выводу, что роль окислителей может отличаться на разных этапах репродуктивного цикла и развития эмбриона [55]. Трудно сравнивать результаты исследований, в которых изучалась ФЖ отдельных фолликулов и прослеживалась судьба соответствующих им ооцитов, с теми, в которых анализировали всю ФЖ, полученную от одной пациентки. В некоторых исследованиях авторы заранее исключают ФЖ пустых фолликулов или таких, в которых находилось несколько ооцитов [22]. Во многих работах по оценке общей антиоксидантной способности ФЖ используется метод FRAP (ferric reducing ability of plasma), который не позволяет оценить вклад антиоксидантов с тиоловыми группами [56], содержащихся в ФЖ. Вышеуказанные причины объясняют (по крайней мере отчасти) противоречия, имеющиеся в литературе по изучаемому вопросу. Влияние окислительного стресса на качество ооцита У качественных ооцитов уровень АФК и перекисного окисления липидов ниже, а общая антиоксидантная ёмкость выше, чем у ооцитов низкого качества [14]. По данным R. Jančar и соавт., продукция большого количества АФК клетками гранулёзы, которые считаются одними из главных источников свободных радикалов в ФЖ, коррелирует с повышенным развитием пустых фолликулов без ооцита, но значимо не влияет на оплодотворение и дробление. Также антиоксидантная ёмкость не отличалась в ФЖ фолликулов, содержащих или не содержащих ооцит [57]. Тем не менее, как показали S. Meijide и соавт., антиоксидантный фермент глутатионтрансфераза оказывает существенное влияние на созревание фолликула [36]. Также при слабом ответе яичников на стимуляцию в ФЖ наблюдалось пониженное содержание глутатионпероксидазы, глутатионредутазы и глутатионтрансферазы по сравнению с группой с хорошим ответом [10]. Влияние окислительного стресса на оплодотворение и дробление M. Attaran и соавт. сообщили о положительном влиянии малых концентраций АФК на оплодотворение [5]. В то же время в одной их работе у успешно оплодотворённых ооцитов уровень АФК оказался ниже. Низкое содержание продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) положительно коррелировало с вероятностью оплодотворения. Эти последние результаты противоречат данным ряда исследований, в которых концентрация продуктов ПОЛ не коррелировала с оплодотворением, дроблением и качеством эмбриона [5, 52, 58]. Отсутствие зависимости может быть связано с тем, что продукты свободнорадикального окисления эффективно удаляются ферментными системами ФЖ, такими как глутатион, глутатионтрансфераза, глутатионредуктаза [24]. При этом сообщается, что содержание продуктов ПОЛ выше у пациенток со сниженным овариальным резервом по сравнению со здоровыми донорами яйцеклеток [10]. Отмечено снижение числа оплодотворений и большее число (в процентах) случаев аномального дробления в группе с более активной продукцией АФК клетками гранулёзы. Интересно, что в группе, проходившей ЭКО в естественном цикле, т. е. без овариальной стимуляции, такой закономерности выявлено не было, хотя средний уровень продукции АФК клетками гранулёзы не отличался. К сожалению, ничего не известно о различиях в антиоксидантном статусе фолликулов для двух протоколов ЭКО [11]. Сниженный уровень антиоксидантной защиты - предиктор низкого потенциала оплодотворения ооцита [59]. Аналогично более высокий уровень антиоксидантов наблюдается в ФЖ фолликулов, ооциты из которых успешно оплодотворяются [14, 59]. T. Paszkowski и соавт. обнаружили, что уровень глутатионпероксидазы был выше в фолликулах, содержавших ооциты, которые были успешно оплодотворены, по сравнению с теми фолликулами, чьи ооциты не оплодотворились [35]. В одной из работ также уровни СОД и каталазы в ФЖ коррелировали с оплодотворением и дроблением [6]. Напротив, L. Sabatini и соавт. обнаружили более высокий уровень СОД в тех фолликулах, ооциты из которых не оплодотворились [15]. Бо́льшая вероятность успешного оплодотворения была замечена для тех ооцитов, которым соответствовала ФЖ с бо́льшим содержанием глутатионпероксидазы [10]. Влияние окислительного стресса на качество эмбриона По мнению многих авторов, существует негативная корреляция между уровнем АФК и качеством эмбриона [14, 55, 58]. Также H. Yang и соавт. (1998 г.) обнаружили более высокий уровень пероксида водорода во фрагментированных эмбрионах по сравнению с нефрагментированными [60]. В уже упомянутой работе S.E. Elizur повышенный уровень H2O2 наблюдался в тех фолликулах, из ооцитов которых развивались эмбрионы низкого качества [22]. Поскольку в малых концентрациях АФК положительно влияют на развитие эмбриона [5], было высказано предположение о существовании некоторого порогового уровня. Так, содержание АФК ниже определённого порогового уровня способствует образованию эмбрионов лучшего качества, а при их большем количестве качество эмбриона и вероятность имплантации снижаются [14, 58]. У эмбрионов низкого качества антиоксидантная активность ФЖ оказывалась ниже, чем у эмбрионов высокого качества [14, 26]. По данным нескольких публикаций, эмбрионы, сохранившие жизнеспособность до переноса в полость матки, соответствовали ФЖ с более низким уровнем антиоксидантной защиты [6, 56]. T. Paszkowski, R.N. Clarke (1996 г.) сообщали о повышенном потреблении антиоксидантов (указывающем на более высокий уровень АФК) из инкубационной среды при культивировании эмбрионов плохого качества [26]. Исследования ФЖ пациенток, проходящих процедуру интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в яйцеклетку, показали, что концентрация СОД выше в эмбрионах хорошего качества на ранних этапах развития, тогда как корреляции с содержанием каталазы обнаружено не было [60]. Уровень глутатиона коррелирует с количеством высококачественных эмбрионов при ЭКО у пациенток с эндометриозом [61]. Влияние окислительного стресса на имплантацию Не всегда есть возможность проследить связь ОС с наступлением беременности, поскольку при ЭКО, как правило, в полость матки переносят нескольких эмбрионов. Тем не менее несколько авторов сообщают о наличии зависимости между общей антиоксидантной ёмкостью ФЖ и имплантацией. A.K. Singh и соавт., которые изучали общую антиоксидантную ёмкость всей ФЖ, полученной от отдельных пациенток, показали, что повышенные уровни АФК и ПОЛ наблюдались у незабеременевших женщин в отличие от тех, которые забеременели в результате ЭКО независимо от диагноза (эндометриоз или трубное бесплодие) [33]. В другом исследовании повышенная продукция АФК клетками гранулёзы снижала вероятность имплантации [14, 59], но вместе с тем содержание продуктов ПОЛ положительно коррелировало с частотой наступления беременности [59]. Что касается антиоксидантной защиты, то повышенная общая антиоксидантная ёмкость коррелировала с частотой наступления беременности, в частности у пациенток с эндометриозом [32]. При этом зависимости для отдельных ферментов (СОД и каталазы) обнаружено не было [62]. Не найдено прямой зависимости между параметрами ОС в фолликуле и исходом беременности при ЭКО. Это неудивительно, так как существует множество других факторов, способных повлиять на исход беременности [63]. Влияние NO NO участвует в фолликулогенезе, но в избыточных количествах может приводить к апоптозу внутри фолликула, что негативно отражается на развитии ооцита, а также последующем оплодотворении, дроблении и имплантации [64]. Есть сообщения об отрицательной корреляции между уровнем NO и качеством эмбриона [65]. В то же время, по данным E. Yalçınkaya и соавт., во время ЭКО повышенный уровень NO коррелирует только с ненаступлением беременности [34]. Точный механизм действия NO, приводящий к таким результатам, неизвестен. С другой стороны, в работе D. Manau и соавт. показано, что содержание в ФЖ нитратов и нитритов - продуктов нитрозивного стресса - не имело предиктивного значения для исхода ЭКО [66]. Влияние приёма витаминов-антиоксидантов на исход ЭКО Ежедневный приём 500 мг аскорбата приводил к увеличению размеров фолликулов; увеличивался также и процент беременностей [55]. Найдена положительная корреляция между приёмом витамина C, количеством созревших ооцитов, процентом оплодотворений и качеством эмбриона. При этом витамин C увеличивает общую антиоксидантную ёмкость ФЖ, но, как предполагают авторы того же исследования, он реализует свое положительное действие сразу по нескольким механизмам [67]. В одной из работ уровень альфа-токоферола оказался выше у женщин, которые забеременели в результате ЭКО [38]. При этом другие исследователи не нашли корреляции между приёмом витамина Е и качеством эмбриона [67]. Содержание бета-каротина (провитамина А) оказывается выше, а ретинола - ниже в ФЖ и плазме забеременевших пациенток [38]. Формирование эмбрионов хорошего качества коррелирует с приёмом витамина A, при том что заметного вклада в общую антиоксидантную ёмкость ФЖ витамин A, по-видимому, не вносит. Этот факт указывает на наличие у этого витамина других функций, кроме обеспечения антиоксидантной активности [67]. По некоторым наблюдениям, соотношение концентраций витамина A в плазме и в ФЖ существенно увеличено в тех случаях, когда ооцит обладает низкой оплодотворяющей способностью. Однако авторы объясняют это тем, что в дефектных фолликулах сильно повышается проницаемость гематофолликулярного барьера, в результате чего он начинает пропускать липопротеины низкой плотности, транспортирующие витамин A в ФЖ [25].

About the authors

M. A Shestakova

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Moscow, 117997, Russian Federation

M. V Kiseleva

A.F. Tsyba Medical Radiological Research Center affiliated to P.A. Gertsen Moscow Cancer Research

Obninsk, 249036, Russian Federation

Elena V. Proskurnina

M.V. Lomonosov Moscow State University

Email: proskurnina@gmail.com
MD, PhD, Associate Professor of the Department of Medical Biophysics of the M.V. Lomonosov Moscow State University, Moscow, 119991, Russian Federation Moscow, 119991, Russian Federation

References

Supplementary files