Hypoparathyroidism and pregnancy

Full Text

Периоды беременности и грудного вскармливания ассоциируются с особенностями фосфорно-кальциевого обмена в результате индуцированных беременностью изменений в метаболизме и экскреции кальция, а также продукции различных кальцийтропных гормонов, регулирующих его гомеостаз. Основная причина развития гипопаратиреоза (гипоПТ) у женщин репродуктивного возраста - хирургическое лечение по поводу заболеваний щитовидной железы (ЩЖ): рака ЩЖ, реже - болезни Грейвса, (много-) узлового зоба. Пациентки репродуктивного возраста с послеоперационным гипоПТ при планировании беременности часто сталкиваются с проблемой отсутствия специалистов, имеющих опыт ведения больных с данной патологией на протяжении гестационного периода и лактации. Акушеры-гинекологи и педиатры недостаточно информированы об особенностях наблюдения и лечения больных гипоПТ при беременности и в послеродовой период. В связи с этим вопросы планирования и ведения беременности и послеродового периода в группе женщин с гипоПТ, на наш взгляд, крайне актуальны и должны широко обсуждаться. В настоящее время не существует четких клинических рекомендаций по наблюдению пациентов с гипоПТ любого генеза [1]. В том числе отсутствуют установленные режимы лечения во время беременности. На сегодняшний день опубликованы только немногочисленные работы по применению активных метаболитов витамина D у беременных. Это обусловлено, в частности, неопределенностью в отношении использования витамина D и его аналогов у беременных в связи с описанными ранее тератогенными эффектами их больших доз в исследованиях на животных [2]. Очевидно, необходимо поддерживать нормокальци- емию у беременных с гипоПТ для исключения осложнений со стороны плода и неблагоприятных исходов беременности. При снижении уровня сывороточного кальция повышается риск невынашивания беременности и преэклампсии [2]. Акушеры-гинекологи и педиатры должны быть осведомлены о заболевании пациентки для организации соответствующего наблюдения за ней и новорожденным. Необходимо заверить пациентку, что при адекватной терапии гипоПТ не представляет серьезной проблемы. Женщина с гипоПТ должна находиться под индивидуальным наблюдением во время планирования беременности, на протяжении гестационного периода и после родов. В послеродовом периоде гомеостаз кальция также активно меняется, что требует коррекции терапии во избежание развития гиперкальциемии у новорожденного. Общие подходы к лечению гипопаратиреоза На первом месте среди причин развития гипоПТ стоит хирургическое лечение по поводу заболеваний околощитовидных желез (ОЩЖ) и ЩЖ. Как было отмечено ранее, среди женщин репродуктивного возраста наиболее часто встречаются пациентки с гипоПТ вследствие хирургического лечения различной тирео- идной патологии. Большинство больных гипоПТ нуждаются в пожизненной терапии препаратами кальция и витамина D. Исключение составляют пациенты с транзиторными формами гипоПТ, возникшими после хирургического лечения, при которых терапия необходима в течение нескольких месяцев. Так, после операций по поводу рака ЩЖ частота развития транзиторного гипоПТ достигала 20%, постоянного - 0,8-3,0%, в ряде случаев выполняли аутотрансплантацию ОЩЖ с целью предотвращения риска развития гипоПТ [3, 4]. В связи со значительным повышением потребности в кальции и витамине D на протяжении беременности и в период лактации можно предположить, что симптомы гипо- кальциемии и латентные формы гипоПТ могут активно проявляться именно в эти периоды. Основная цель терапии гипоПТ заключается в купировании или значительном уменьшении клинической симптоматики гипокальциемии. Необходимо поддерживать уровень кальция в пределах низконормальных значений (8,0-8,5 мг/дл или 2-2,1 ммоль/л) во избежание повышения почечной экскреции кальция. При достижении более высоких значений сывороточного кальция возрастает риск развития гиперкальциурии, которая в свою очередь в последующем может приводить к формированию нефрокальциноза, нефролитиаза и развитию хронических заболеваний почек [1]. При лечении гипоПТ используют препараты кальция и витамина D или его активных аналогов. Начальная доза принимаемого per os кальция должна составлять 1,0-1,5 г элементарного кальция ежедневно в несколько приемов [1]. Наиболее часто применяют карбонат кальция, но в связи с тем что при ахлоргидрии и у пожилых пациентов он хуже всасывается в желудочно-кишечном тракте, может быть использован цитрат кальция. Важно подчеркнуть, что дозу препарата кальция при лечении гипоПТ необходимо рассчитывать исходя из содержания в препарате активной формы кальция, т.е. той его части, которая всасывается из кишечника [5] . Так, в 1 г карбоната кальция содержится 400 мг активной формы кальция, в 1 г цитрата кальция - 211 мг, а в 1 г глюконата кальция - всего 90 мг. Среди различных форм витамина D, применяемых в комплексном лечении гипоПТ, препаратом выбора считается наиболее активная его форма кальцитриол [1, 6]. Для кальцитриола не требуется почечной активации, для него характерны быстрое начало действия (в течение нескольких часов) и более короткий период полураспада. Стартовая доза, как правило, составляет 0,25 мкг 1-2 раза в сутки и далее еженедельно увеличивается до достижения низконормального уровня сывороточного кальция [1]. Дозы кальцитриола могут достигать 1,5-2 мкг/сут. На начальном этапе, до достижения стабильной концентрации кальция в крови, при подборе терапии требуется еженедельный мониторинг сывороточных уровней кальция, фосфора и суточной кальциурии, в дальнейшем контроль осуществляется 1 раз в 3-6 мес [1]. Увеличение экскреции кальция с мочой является предсказуемым последствием повышения сывороточного кальция на фоне проводимой терапии. У пациентов с гипоПТ в отсутствие стимулирующего влияния паратгормона (ПТГ) на реабсорбцию кальция в почечных канальцах отмечается более выраженная по сравнению со здоровыми людьми экскреция кальция с мочой при той же концентрации кальция в сыворотке крови. При возрастании экскреции кальция (более 250-300 мг/сут) лечение больных гипоПТ должно быть скорректировано, у части пациентов к терапии могут быть добавлены тиазидные диуретики. История терапии гипопаратиреоза у беременных В 1966 г. J. O’Leary и соавт. [7] впервые описали клинические случаи наблюдения и лечения 2 беременных с гипоПТ. В то время велись серьезные медицинские дискуссии относительно возможности планирования беременности при гипоПТ. Авторы использовали высокие (1000-1500 мг/сут) дозы кальция лактата, диету с низким содержанием фосфора и витамин D (50 000- 100 000 ЕД). Обе женщины родили здоровых детей при неосложненных беременностях. После описания этих случаев начали появляться отдельные сообщения об особенностях лечения гипоПТ в период гестации, и данное заболевание перестало рассматриваться как противопоказание к беременности [2, 8-16]. В одной из ранних работ было показано, что у экспериментальных животных высокие дозы витамина D дают тератогенный эффект с формированием краниоли- цевых аномалий и надклапанного аортального стеноза [17]. Поскольку передозировка витамина D может вызывать повышение уровня кальция у плода, предполагалось, что при этом могут возникать изменения, сходные с таковыми при идиопатической гиперкальциемии у новорожденных. К проявлениям данного синдрома относятся эльфоподобная внешность, задержка умственного и физического развития, задержка роста, косоглазие, дефекты эмали зубов, краниосиностоз, надклапанный аортальный стеноз и стеноз легочной артерии; могут отмечаться паховая грыжа, крипторхизм у мальчиков и преждевременное половое развитие у девочек. С другой стороны, недостаточное поступление витамина D может вызывать постнатальный реактивный гиперпаратиреоз, который в свою очередь способствует развитию внутричерепных кровотечений, неонатального рахита и возникновению переломов. Кроме того, гипокальциемия может стать причиной гипертонуса матки, что в сочетании с истмико-цервикальной недостаточностью в последующем способно повышать риск преждевременных родов или спонтанного прерывания беременности [18]. Так, R. Eastell и соавт. [18] обратили внимание на то, что прерывание беременности во II и III триместрах требует исследования уровня сывороточного кальция. Авторами описан клинический случай идиопатического гипоПТ, который был впервые выявлен у 23-летней женщины после прерывания второй беременности на сроке 18 нед. На протяжении нескольких лет у пациентки отмечались клинические симптомы гипоПТ (судороги в кистях рук), по поводу которых она ранее не была обследована. Предыдущая беременность закончилась преждевременными родами (на 27-й неделе беременности) по невыясненной причине. При последующем обследовании у этой пациентки были выявлены катаракта, задержка роста, эпизоды тяжелой депрессии вплоть до попытки суицида. Даже после появления современных аналогов витамина D наблюдение за пациентками с гипоПТ во время беременности долгое время оставалось серьезной проблемой, так как имелись опасения в отношении тератогенных эффектов этих препаратов. Однако в дальнейшем в ряде работ была доказана безопасность физиологических минимальных доз кальцитриола [2, 8-16]. По сравнению с холекальциферолом и диги- дротахистеролом, имеющими малый терапевтический диапазон с длительным периодом полувыведения, который повышает риск передозировки препаратов, активные формы витамина D: 1,25-дигидроксивитамин D3 (1,25(OH)2D3, кальцитриол) и 1-альфа-гидроксихо- лекальциферол (1-альфакальцидол) - представляются более оптимальными средствами поддержания нормокальциемии. Данная терапия в сочетании с препаратами кальция является единственно возможной для коррекции гипоПТ у женщин во время беременности [1, 2]. Физиологические изменения фосфорно-кальциевого обмена у здоровых беременных Нормальная костная система плода к концу геста- ционного периода накапливает примерно 30 г кальция, 80% которого активно аккумулируется в III триместре беременности благодаря усилению процессов минерализации в фетальной костной системе. Это соответствует ежесуточному приросту 250-300 мг кальция. Для поддержания нормального уровня кальция в сыворотке крови необходимо его достаточное поступление с пищей. Институт медицины Национальной академии наук США (Institute of Medicine of the National Academy of Sciences, IOM) в 2011 г. рекомендовал среднесуточное потребление 1300 мг кальция лицам от 14 до 18 лет и 1000 мг женщинам от 19 до 50 лет независимо от наличия беременности [19]. Безопасные верхние пределы потребления кальция были определены IOM в 3000 и 2500 мг/сут соответственно. Присутствие в пище веществ, связывающих кальций, в первую очередь фосфатов и жирных кислот, существенно снижает абсорбцию кальция [20]. Рекомендуемая дневная норма витамина D в возрастные периоды с 14 до 18 лет и в группе женщин от 19 до 50 лет, в том числе у здоровых беременных и кормящих женщин, составляет 600 МЕ при верхнем предельном уровне потребления 4000 МЕ/сут [19]. В последние годы в мире большое внимание уделяется дефициту витамина D в организме, что связано с известными неблагоприятными последствиями этого состояния (повышение риска развития остеомаляции, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, сахарного диабета 1-го типа, некоторых злокачественных новообразований - рака кишечника, молочной железы, простаты, яичников, пищевода) [21]. Для оценки достаточности витамина D в организме измеряют уровень 25(ОН)-витамина D в сыворотке крови, оптимальное значение которого в настоящее время является спорным. Большинство экспертов предлагают уровень 25(ОН)-витамина D ниже 20 нг/мл расценивать как показатель недостаточности витамина D в организме, а более 30 нг/мл считать адекватным [21-23]. Существенными факторами, которые способствуют удовлетворению потребностей плода в кальции, не приводя при этом к усилению процессов резорбции в материнской костной системе, являются вызванные беременностью активные изменения в регуляции фосфорно-кальциевого обмена у матери, а также функционирование фетоплацентарного комплекса [24]. Физиологические изменения фосфорно-кальциевого обмена у здоровых беременных имеют следующие основные особенности: • концентрация уровня общего кальция может снижаться на протяжении беременности в связи с развитием физиологической гипоальбуминемии; • уровень ионизированного кальция (Са2+) остается стабильным; • почечная экскреция кальция возрастает вследствие увеличения скорости клубочковой фильтрации, связанной с физиологическим увеличением объема циркулирующей крови; • 1,25(ОН)2-витамин D начинает активно продуцироваться плацентой, приводя к увеличению кишечной абсорбции кальция, на что влияют и другие гормоны (пролактин, плацентарный лактоген); • возрастает продукция плацентой ПТГ-связанного пептида (ПТГ-СП), способствующего активному трансплацентарному переносу кальция. Гомеостаз кальция в организме беременной и плода обеспечивается потреблением кальция с пищей, его кишечной абсорбцией, костной резорбцией и регуляцией почечной экскреции. Ключевая роль в обмене кальция принадлежит ОЩЖ и желудочно-кишечному тракту матери, а также фетоплацентарному комплексу. При нормальной беременности кальций активно переносится через плаценту к плоду. У плода уровни общего и ионизированного кальция оказываются немного выше значений материнского сывороточного кальция [2]. Это обусловливает необходимость в поддержании уровня материнского сывороточного кальция в пределах низконормальных значений при лечении гипоПТ у беременной. Ведущую роль в гормональной регуляции фосфорнокальциевого обмена у беременных играют активный метаболит витамина D кальцитриол, ПТГ и ПТГ-СП. В случае нормальной беременности сывороточные концентрации 1,25(OH)2D3, или кальцитриола, продуцируемого в основном в плаценте, возрастают с ранних сроков гестации до III триместра, увеличиваясь в 2 раза и активно стимулируя кишечную абсорбцию кальция и фосфата, и снижаются на 3-й день после родов до значений, нормальных для небеременных [2]. Поддержание фетального гомеостаза кальция во многом зависит и от ПТГ-СП, регулирующего активный трансплацентарный перенос кальция к плоду. В исследованиях на животных было показано, что ПТГ-СП является фетальным эквивалентом ПТГ и гомологичен ему по 13 аминокислотам [2, 24]. Источниками ПТГ-СП наряду с ОЩЖ беременной являются ОЩЖ плода, плацента, амнион и децидуальная ткань. Кроме того, пролактин стимулирует синтез этого белка в молочных железах. В настоящее время ПТГ-СП считается первым кандидатом на роль главного регулятора кальциевого и костного обмена во время беременности и лактации у здоровых женщин. С повышением уровня ПТГ-СП связывают нарастание концентрации кальцитриола и снижение уровня ПТГ при нормальной беременности [25]. Фетальный ПТГ-СП, на ранних сроках беременности в основном продуцируемый плацентой и в дальнейшем - фетальными ОЩЖ, способствует поддержанию градиента кальция в системе мать - плод (самостоятельно или во взаимодействии с кальцитриолом). Так, у мышей, у которых ген ПТГ-СП был удален при помощи гомологичной рекомбинации, уровни фетального циркулирующего ионизированного кальция были значительно ниже [26]. Материнский иммунореактивный ПТГ, как и другие полипептидные гормоны, не проникает через плаценту. Данные об изменении ПТГ во время беременности достаточно противоречивы. Последние исследования позволяют предположить, что регуляция кальциевого и костного обмена во время беременности и лактации не столь жестко связана с классической осью кальций - ПТГ - витамин D, она заметно подвержена влиянию других эндокринных механизмов [25, 27]. K. Seki и со- авт. выявили низкий уровень ПТГ в сыворотке крови матери, что было ассоциировано с повышенным уровнем фетального ПТГ-СП [28]. В другой работе было показано, что уровень ПТГ остается неизменным на протяжении беременности, значительно возрастая после родов [29]. По данным проспективного исследования M. Ardawi и соавт., концентрация ПТГ возрастает от I триместра ко II и снижается в III триместре до уровня I. Тем не менее после родов у здоровых женщин уровень ПТГ значительно повышается. В противоположность этому концентрация ПТГ-СП прогрессивно возрастает на протяжении беременности и лактации [30]. Остается неясным, является ли причиной снижения уровня ПТГ в поздние сроки беременности увеличение продукции ПТГ-СП плацентой. В проспективном когортном исследовании у 115 женщин в возрасте 20-40 лет оценивали роль повышения уровня ПТГ-СП в послеродовом периоде в генезе снижения минеральной плотности кости (МПК) в зависимости от наличия или отсутствия лактации [31]. Изучали уровни ПТГ-СП, пролактина, эстрадиола, 1,25(ОН)^3, 25(ОН) D3, маркеров костного метаболизма и оценивали МПК на различных сроках послеродового периода в течение 18 мес. Повышенный уровень ПТГ-СП значимо коррелировал с наличием лактации, ростом концентрации про- лактина, снижением содержания эстрадиола. Кроме того, отмечена значимая отрицательная корреляция между повышенным уровнем ПТГ-СП и изменениями в МПК шейки бедра и позвоночника в последующем, даже после нормализации уровней пролактина, эстрадиола, ПТГ, кальцитриола, прекращения грудного вскармливания, восстановления менструального цикла и физической активности. Результаты этой работы подтвердили гипотезу о том, что ПТГ-СП является альтернативным фактором, ассоциированным с изменениями МПК. В другой работе описан случай тяжелого послеродового остеопороза с множественными переломами позвонков у 27-летней женщины с гипоПТ после ти- реоидэктомии по поводу рака ЩЖ [32]. При грудном вскармливании у данной пациентки отмечены повышение уровня ПТГ-СП и рост уровней маркеров костной резорбции, которые нормализовались после прекращения лактации. Еще одним кальцийтропным гормоном является кальцитонин, снижающий содержание кальция за счет торможения костной резорбции. Возрастание уровня кальцитонина у беременных обеспечивается его дополнительным синтезом в плаценте и молочных железах, что, возможно, способствует защите костной ткани матери от усиления процессов резорбции и сохранению стабильности МПК [20]. В послеродовом периоде в связи со становлением лактации потребность в пищевом кальции значительно возрастает. При его недостаточном поступлении усиливается резорбция костной ткани. Кроме того, после родов прекращается защитное действие на материнскую костную ткань плацентарных эстрогенов, кальцито- нина, кальцитриола и др. В то же время развиваются гиперпролактинемия и относительная гипоэстрогения, что связано с ановуляцией. При недостаточном поступлении кальция за 6 мес лактации, по разным данным, МПК беременных снижается на 3-9% [20, 27]. Таким образом, на протяжении беременности и после родов концентрация различных факторов, регулирующих фосфорно-кальциевый обмен, нестабильна. Это призвано обеспечивать потребность в кальции для нормального течения беременности, развития плода и адаптации новорожденного. Особенности наблюдения и лечения беременных с гипопаратиреозом Как уже отмечалось выше, до сих пор не разработаны четко установленные режимы лечения гипоПТ во время беременности. Суточная потребность в кальции у беременных и кормящих женщин с гипоПТ составляет 1000-1500 мг. Витамин D и его аналоги необходимы для контроля судорожного синдрома в целях предотвращения спонтанного прерывания беременности и преждевременных родов. Учитывая особенности действия различных препаратов витамина D, предпочтительно использовать кальцитриол. При наличии гипоПТ во время беременности дефицит ПТГ значимо ухудшает превращение эндогенного витамина D в кальцитриол. В заместительной терапии гипоПТ в этой ситуации следует применять комбинацию препаратов с прямой биодоступностью. По сравнению с пролекарствами, такими как холекальцифе- рол и дигидротахистерол, кальцитриол имеет более короткий дозонезависимый период полужизни. Например, в течение 8 мин из крови элиминируется 50% введенного внутривенно кальцитриола, а через 4 ч после введения определяется только 10-16% препарата [2]. Исследования с кальцитриолом, меченным и не меченным тритием, показали, что после перорального приема его пиковая концентрация в плазме достигается по истечении 3-6 ч [33]. Таким образом, в случае передозировки кальцитриола гиперкальциемия будет разрешаться в течение 2-7 дней, что крайне важно при коррекции дозы витамина D у беременных. В то же время 1-альфа-гидроксихолекальциферол (1-аль- факальцидол), который превращается в 1,25(OH)2D3 путем гидроксилирования в печени, имеет пиковую концентрацию в плазме через 6-16 ч, проявляя более отсроченный эффект. Использование препаратов витамина D для лечения беременных с гипопаратиреозом [2] Препарат витамина D Год Число случаев Максимальная суточная доза Максимальный уровень кальция в сыворотке* Неблагоприятные эффекты Кальциферол 1966 2 150 000 МЕ 1,77 ммоль/л Нет Кальциферол 1969 3 100 000 МЕ 1,47 Нет Кальцитриол 1980 1 36,00 мкг 2,40 Нет Кальцитриол 1980 1 3,00 мкг 2,00 Нет Кальцитриол 1981 1 2,00 мкг 2,59 Нет Альфакальцидол 1985 1 2,00 мкг 2,25 Нет Кальцитриол 1985 1 3,00 мкг - Нет Кальцитриол 1980 2 3,25 мкг 2,25 Нет Кальцитриол 1994 1 1,50 мкг 2,50 Нет Примечание. * - Нормальный уровень сывороточного кальция 2,00-2,75 ммоль/л. Как указывалось выше, сывороточная концентрация кальцитриола у здоровых беременных возрастает в 2 раза. Основной синтез 1,25(OH)2D3 происходит в почках матери под действием ПТГ, небольшие его количества способны продуцировать также плацента и фетальная почка [9, 34]. Однако концентрация интактного ПТГ остается на нижней границе нормы, в связи с чем предполагается, что рост концентрации 1,25(ОН)^3 опосредуется не ПТГ, а другими гормонами, продуцируемыми во время беременности, такими как ПТГ-СП, пролактин, эстрогены и плацентарный гормон роста [20, 24, 25]. Повышение потребности в кальцитриоле у женщин с гипоПТ, которое было продемонстрировано во многих описанных случаях лечения гипоПТ у беременных, четко демонстрирует, что повышение продуцируемого плацентой ПТГ-СП не может компенсировать дефицит ПТГ при гипоПТ [2, 9, 11]. Данные относительно изменения дозы кальцитриола на протяжении беременности у женщин с гипоПТ противоречивы [8, 10, 15, 16, 31, 32, 35], однако многие авторы сходятся во мнении, что в период лактации потребность в кальци- триоле при гипоПТ снижается [10, 31, 32]. Риск передозировки витамина D и проявления те- ратогенности у человека и животных незначим при условии поддержания концентрации сывороточного кальция на нижней границе нормальных значений. Безопасность применения кальцитриола у беременных впервые была продемонстрирована в 8 наблюдениях, описанных F. Callies и соавт. [2]. В ряде последующих работ никаких неблагоприятных исходов беременности, токсичности и тератогенности при приеме препаратов витамина D и его аналогов также не выявлено [8, 12, 15, 16]. F. Callies и соавт. объединили данные всех исследований в таблице [2]. В эксперименте у крыс применение кальцитриола в суточной дозе 0,3 мкг/кг (эквивалентно 25 мкг/сут у человека с массой тела 70 кг) не давало каких-либо эм- бриотоксических эффектов. Это противоречит результатам эксперимента у кроликов, в котором были выявлены эффекты токсичности препарата у самок и плодов при его использовании в эквивалентных дозах [36]. Ранее было опубликовано сообщение о применении высоких доз витамина D у беременной с витамин-D- резистентным рахитом. Доза кальцитриола составила 17- 36 мкг/сут. Уровень сывороточного кальция у новорожденного был высоким сразу после рождения, но по всем остальным параметрам ребенок был абсолютно здоров [13]. В случаях, описанных F. Callies и соавт., максимальная доза кальцитриола составила 1 мкг/сут на 35-й неделе беременности [2]. R. Pitkin рекомендовал повышать ежедневную дозу кальцитриола в диапазоне 0,5-3 мкг соответственно увеличению срока беременности с целью поддержания уровня сывороточного кальция у матери в пределах нижней границы нормы [14]. Важно помнить, что для развития плода опасна не только гипер-, но и гипокальциемия. В экспериментах in vitro на матке беременных крыс показано, что ги- покальциемия приводит к повышению возбудимости матки, которое может увеличивать риск преждевременных родов. Если уровень общего кальция в плазме у беременной опускается ниже 1,7 ммоль/л - женщина находится в группе риска по развитию преэклампсии, невынашивания беременности, неонатального гипер- паратиреоза. Данные по уменьшению риска гестацион- ной гипертензии и преэклампсии при дополнительном назначении препаратов кальция у здоровых беременных в ранее опубликованных работах неоднозначны и противоречивы [34]. Однако G. Hofmeyr и соавт. в Кокрейновском систематическом обзоре показали, что добавление препаратов кальция во время беременности позволяет снизить риск развития преэклампсии и преждевременных родов [35]. Обобщая данные литературы и собственных наблюдений, F. Callies и соавт. [2] предлагают следующий алгоритм лечения гипоПТ во время беременности: • схемой выбора является комбинация перорально- го приема кальция (1000-1500 мг/сут) и кальцитриола в суточной дозе 0,5-3 мкг/сут; • концентрация общего сывороточного кальция должна находиться в пределах нижней границы нормальных значений (между 2,0 и 2,2 ммоль/л); • уровень сывороточного кальция не должен опускаться ниже 1,7 ммоль/л для предотвращения риска преждевременных родов или позднего самопроизвольного прерывания беременности; • начиная с дозы 0,25 мкг кальцитриола и 1 г кальция в ранние сроки беременности, что должно соответствовать физиологической потребности в этот период гестации, следует повышать дозу после 20-й недели с последующей коррекцией терапии на поздних сроках беременности. В связи с коротким периодом полувыведения каль- цитриола существенную проблему могут представлять судороги или парестезии в ночное время, которые можно купировать, разделив дозу препарата на 2 приема - утром и вечером. Избежать возможной передозировки препаратов витамина D позволяет измерение суточной экскреции кальция, но это достаточно трудоемкое исследование. В то же время в связи с физиологическим повышением скорости клубочковой фильтрации во время беременности почти у 20% здоровых женщин в III триместре суточная экскреция кальция может превышать верхний уровень референсных значений [37]. Кроме того, даже при наличии оптимальной заместительной терапии гипоПТ может приводить к повышению почечной экскреции кальция. Таким образом, непостоянные, быстро меняющиеся колебания кальциурии, выявленные в представленных наблюдениях, могут считаться изменениями, имеющими минимальное клиническое значение. После родов трансплацентарный перенос кальция резко прекращается, стимулируя выработку ПТГ и 1,25(OH)2D3 у новорожденного, и эти факторы - главные регуляторы постнатального метаболизма кальция. В послеродовом периоде у пациенток, получающих кальцитриол, повышается риск развития гиперкаль- циемии, вероятно, вследствие стимулирующего влияния пролактина на 1-альфа-гидроксилазу и действия ПТГ-СП. В связи с этим у пациенток в период лактации дозу кальцитриола необходимо уменьшать. В противном случае может наблюдаться значимое возрастание кишечной абсорбции кальция, усиление костной резорбции и развитие гиперкальциемии у матери и новорожденного [8]. После прекращения грудного вскармливания женщине с гипоПТ назначают такую дозу кальци- триола, которую она получала до беременности. На основании вышеизложенного можно заключить, что применение кальцитриола у беременной с гипоПТ не только возможно, но и безопасно, если концентрации 1,25(OH)2D3 адаптированы к физиологическим потребностям и уровни сывороточного кальция поддерживаются в пределах нижней границы нормальных значений. Описания отдельных клинических случаев лечения гипопаратиреоза у беременных F. Callies и соавт. [2] описали 2 беременности у женщины, получавшей кальцитриол в дозе до 0,75 мкг/сут в первую беременность и 0,25-1 мкг/сут на протяжении второй беременности. Кроме того, авторы описали исходы беременности у 10 женщин, получавших кальци- триол. Женщина, 29 лет, с гипоПТ в исходе субтоталь- ной тиреоидэктомии по поводу многоузлового зоба, получавшая кальцитриол 0,25 мкг/сут в сочетании с кальцием в дозе 1500 мг/сут, стала наблюдаться с 6-й недели первой беременности. В начале наблюдения кальцитриол был отменен в связи с его потенциальной тератогенностью при продолжении приема кальция в дозе 1500 мг/сут. В I триместре у пациентки отмечался токсикоз и наблюдалась диарея, возможно, обусловленная большой дозой препаратов кальция. На 20-й неделе прием кальцитриола (0,25 мкг/сут) был возобновлен в связи с появлением повторяющихся эпизодов парестезий и мышечных судорог. Уровень сывороточного кальция при этом составлял 1,74 ммоль/л. На фоне добавления кальцитриола в дозе 0,25 мкг/сут жалобы исчезли, уровень кальция стабилизировался и поддерживался в пределах 2-2,2 ммоль/л (при норме 2-2,75 ммоль/л), концентрация в крови 1,25(OH)2D3 колебалась в пределах 22-50 нг/л (при норме 35-80 нг/л). С целью поддержания нормокальциемии и в связи с возобновлением вышеуказанных жалоб доза кальцитриола была увеличена до 0,5 мкг/сут на 33-й неделе беременности и повышена до 0,75 мкг/сут на короткий период перед родами на 37-й неделе, родилась здоровая девочка (масса тела 3370 г, рост 50 см). Период лактации сопровождался тяжелыми ночными судорогами, несмотря на назначение 1 мкг кальцитриола и 4-6 г кальция ежедневно. Во время второй беременности эта женщина получала изначально 0,25 мкг кальцитриола с увеличением дозы до 0,5 и 1 мкг на 20-й и 31-й неделе соответственно. Уровни сывороточного кальция и 1,25(OH)2D3 поддерживались на нижней границе нормы для здоровых беременных женщин, в то время как 25(OH)D3 был немного снижен (47 нмоль/л при норме 50-300 нмоль/л). Суточная экскреция кальция колебалась в пределах от 3,56 ммоль в начале беременности до 11,53 ммоль на поздних сроках (норма для небеременных 3,25-8,25 ммоль/сут). Вторая девочка родилась на сроке 39 нед беременности. В период лактации женщина получала 0,75 мкг кальцитриола и 3 г кальция в сутки, жалоб не предъявляла, побочных эффектов терапии не отмечалось. При наблюдении 10 случаев беременности в 8 из них никаких неблагоприятных эффектов при приеме каль- цитриола (в суточной дозе 0,25-3,25 мкг) отмечено не было, родились здоровые дети [2]. В двух ретроспективно оцененных случаях были описаны преждевременное закрытие большого родничка (при приеме матерью 1-5 мкг кальцитриола в сутки, но уровень сывороточного кальция был неизвестен) и мертворождение на 20-й неделе беременности в связи с множественными пороками развития нёба и левой почки (беременная, наряду с 0,5 мкг кальцитриола, принимала флуоксетин по поводу депрессии). Таким образом, причинная роль кальцитриола в обоих случаях остается очень спорной. B. Salle и соавт. [11] описали случай беременности у женщины с идиопатическим гипоПТ, получавшей 0,5-2 мкг кальцитриола и родившей на 37-й неделе путем оперативного родоразрешения здоровых близнецов без клинических и биохимических признаков гиперпаратиреоза. Уровни сывороточного кальция у матери были в пределах нормы, концентрация 25 (ОН)- витамина D была снижена, несмотря на нормальный уровень 1,25(ОН)2-витамина D. У новорожденных также отмечалось снижение 25(ОН)-витамина D в пуповинной крови при повышении концентрации 1,25(ОН)2- витамина D. N. Akhtar описано наблюдение за 20-летней первородящей женщиной с диагностированным первичным гипоПТ с 15-летнего возраста [8]. Приступы судорог ранее сопровождались рвотой, головными болями, прику- сыванием языка, после них пациентка засыпала. В семье пациентки судороги выявлялись у ее бабушки, а также у брата и сестер, умерших в раннем детском возрасте. Пациентка получала 0,5 мкг кальцитриола и 1 г кальция в сутки на протяжении беременности (до беременности - 0,25 мкг и 1 г соответственно) с увеличением дозы кальцитриола до 1 мкг/сут после 35-й недели гестации. Беременность протекала без осложнений, судорожного синдрома не отмечалось, уровень сывороточного кальция исследовали ежемесячно и поддерживали на уровне не ниже 1,8 ммоль/л. На 41-й неделе беременности путем оперативного родоразрешения родилась здоровая девочка (масса тела 3400 г). Уровень сывороточного кальция у новорожденной составил 2,4 ммоль/л. В другом описанном R. Caplan и соавт. случае при отсутствии снижения дозы кальцитриола после родов (на необходимость которого указывалось выше) у женщины на 11-й день послеродового периода отмечалось значимое возрастание уровня кальция в сыворотке крови - до 15,4 мг/дл (при норме до 10,5 мг/дл) [9]. После второго родоразрешения у этой же пациентки спустя 3 года доза кальцитриола была уменьшена с 0,75 до 0,25 мкг/сут с целью поддержания низконормального уровня кальция сыворотки с последующим возвращением к 0,75 мкг по окончании грудного вскармливания [10]. Авторы показали, что уменьшение потребности в кальцитриоле напрямую было связано со снижением уровня эстрадио- ла, и впервые высказали предположение о необходимости снижения дозы кальцитриола под строгим контролем уровня кальция у матери и новорожденного во избежание развития тяжелой гиперкальциемии. L. Sweeney и соавт. [16] в своей работе обсуждали лечение аутосомно-доминантного гипоПТ вследствие активирующей мутации гена кальцийсвязывающего рецептора. 34-летняя пациентка во время беременности до поздних сроков получала кальцитриол, а на поздних сроках потребность в кальции значительно уменьшилась и препарат был отменен. Сразу после родов у женщины в течение нескольких часов отмечалось резкое снижение уровня кальция до 4,7 мг/дл (уровень альбумина составил 3,2 г/дл), что потребовало внутривенного введения кальция и возобновления терапии кальцитриолом. Спустя несколько дней после становления лактации кальцитриол вновь был отменен. В описании этого случая впервые представлено короткое «окно» между прекращением плацентарной продукции ПТГ-СП сразу после родов и возобновлением его продукции молочными железами в период становления лактации, когда резко возросла потребность в кальцитриоле. Выводы 1. Адекватной терапией беременных с гипоПТ признана комбинация препаратов кальция (1000-1500 мг/ сут) с активными аналогами витамина D (кальцитриол). 2. Безопасность применения кальцитриола у беременных доказана в ряде работ. 3. Применение активных аналогов витамина D в настоящее время требует осторожности и четкой коррекции дозы на протяжении беременности и после родов под строгим контролем кальциемии и кальциурии. 4. Уровень сывороточного кальция должен поддерживаться в пределах низконормальных значений на протяжении всей беременности и в период лактации. 5. Женщины, перенесшие операции на ЩЖ и планирующие беременность, должны находиться под пристальным вниманием эндокринологов. Ввиду значительного повышения потребности в кальции и витамине D на протяжении беременности и в период лактации именно в эти периоды у пациенток с операциями на ЩЖ в анамнезе могут активно проявляться симптомы гипокальциемии и латентные формы гипоПТ, приводящие в ряде случаев к прерыванию беременности. В связи с этим представляется обоснованным активное обследование данных женщин на этапе планирования беременности и во время гестации. Прерывание беременности по невыясненным причинам во всех случаях требует наряду с другими проводимыми обследованиями исследования уровня сывороточного кальция и/или активного исключения гипо- кальциемии. Опубликованные работы по лечению гипоПТ и изучению безопасности применения кальцитриола в период гестации опровергли опасения в отношении использования кальцитриола у беременных. Поддержание низконормального уровня сывороточного кальция позволяет предотвратить возможные осложнения в течении беременности у женщин с гипопаратиреозом, что должно служить основанием к предварительной подготовке к беременности в этой группе женщин и постоянному наблюдению эндокринолога на протяжении всего гестаци- онного периода и периода грудного вскармливания.

About the authors

S. V Lesnikova

I.M. Setchenov First Moscow Medical University

Email: S_Lesnikova@mail.ru
Moscow, Russian Federation, 119991

V. V Fadeev

I.M. Setchenov First Moscow Medical University

Moscow, Russian Federation, 119991

G. A Melnichenko

I.M. Setchenov First Moscow Medical University; Endocrinology Research Center

Moscow, Russian Federation, 119991

References

Supplementary files