ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME DURING PREGNANCY. PRESENT AND LATEST RESULTS OF TREATMENT

Full Text

Тромботическая микроангиопатия (ТМА) - группа заболеваний, сопровождающихся гемолизом, геморрагическим синдромом и острым почечным повреждением. Во время беременности эти заболевания обусловливают высокую материнскую и перинатальную заболеваемость и смертность в связи с трудностью диагностики и различными подходами к лечению в зависимости от вида ТМА. В последнее время все чаще появляются публикации о ТМА у беременных из-за подчас драматических событий, в связи с чем каждый случай с благоприятным исходом для матери и ребёнка может быть полезен для обсуждения и вложения в общую копилку знаний о редкой, но жизнеугрожающей патологии. Существует несколько вариантов ТМА, осложняющих течение беременности: ассоциированная с беременностью гипертензия - преэклампсия (ПЭ), ДВС- и HELLP-синдромы, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), катастрофический антифосфолипидный синдром (АФС), сепсис и как основное проявление ТМА - атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) [1-4]. Опасность для жизни представляют осложнения ТМА в виде острого повреждения почек (ОПП), головного мозга (кома), желудочно-кишечного тракта (кровотечение) и сердца - острая сердечная недостаточность (ОСН). Провоцирующими факторами ТМА являются преэклампсия, преждевременные роды, кесарево сечение, инфекция, психотравмирующие ситуации [5, 6]. Диагностика и лечение различных вариантов ТМА у беременных представляют значительные трудности, поэтому вполне понятно желание коллег поделиться своим опытом по каждому клиническому случаю как с благоприятным [7, 8], так и с неблагоприятным исходом [9]. Среди ТМА атипичный гемолитико-уремический синдром представляет собой наиболее сложное в диагностическом, лечебном и прогностическом плане заболевание [9]. Оно обусловлено генетическими нарушениями в регуляторных белках системы комплемента. В связи с этим, в отличие от преэклампсии и HELLP-синдрома, родоразрешение не приводит к регрессу симптомов, наоборот, наблюдается прогрессирование микроангиопатического процесса с быстрым развитием полиорганной недостаточности. В настоящее время уже не вызывает сомнения связь преэклампсии и HELLP-синдрома с генетически обусловленной дизрегуляцией альтернативного пути активации комплемента (АПК), который во время беременности может приобрести избыточный, неуправляемый характер, что, возможно, будет способствовать раннему развитию тяжёлой преэклампсии с последующей трансформацией в аГУС [10, 11]. Отягощающим обстоятельством является то, что эти генетические нарушения в системе комплемента проявляются впервые именно во время беременности или родов, что вызывает необходимость проводить диагностику и выбирать лечебную тактику в условиях ограниченного времени. Это подтверждает и наш клинический случай. Клинический случай Пациентка 32 лет, повторнобеременная, перворожающая. До беременности заболеваний не было. В 2015 г. первая беременность закончилась медицинским абортом по желанию. Вторая беременность до 33-х недель протекала благоприятно. Исходные лабораторные показатели крови и мочи были в норме: гемоглобин 132 г/л, тромбоциты 214 × 109. В общем анализе мочи белок не обнаружен, мочевой осадок пустой. В 33 недели на УЗИ-скрининге выявлена фетоплацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития плода (ЗВУР), в связи с чем пациентка госпитализирована для обследования и лечения. Клиническое и лабораторное обследование отклонений от нормы не выявили. В связи с ЗВУР и перспективой досрочного родоразрешения проведена профилактика респираторного дистресс-синдрома (РДС) у плода кортикостероидами. На сроке 33-34 нед беременности (август 2016 г.) произошла частичная отслойка нормально расположенной плаценты с наружным кровотечением объёмом приблизительно 200 мл. В связи с этим в экстренном порядке выполнено кесарево сечение. Извлечена девочка массой 1440 г, ростом 40 см. с оценкой по шкале Апгар 4 и 6 баллов. Общий объём кровопотери составил 1250 мл: до операции 200 мл, объём ретроплацентарной гематомы - 400 мл, по ходу операции - 650 мл. В конце операции уровень гемоглобина составил 78 г/л, тромбоцитов - 170 × 109. Послеоперационный период с первых часов осложнился развитием анурии, появлением и быстрым нарастанием азотемии (креатинин сыворотки - 188- 203 мкмоль/л), что позволило выставить диагноз острого повреждения почек. Пациентка получала инфузию кристаллоидов, свежезамороженной плазмы, стимуляцию диуреза фуросемидом. На следующий день отмечена отрицательная динамика. Кожные покровы бледные, пастозность лица, нижних конечностей, передней брюшной стенки. ЧДД - 24 в мин. В лёгких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ритмичные, приглушены. ЧСС - 76 уд/мин, АД - 130/90 мм рт. ст. Отмечено прогрессирование анемии (Нв 68 г/л), снижение концентрации тромбоцитов до 150 × 109, нарастание креатинина в крови до 342 мкмоль/л. Анурия сохранялась. Лабораторные исследования (тесты) выявили быстро нарастающую анемию (Нв 63-58 г/л) и тромбоцитопению - до 50 × 109, единичные шизоциты. В биохимическом анализе крови: креатинин 404-611 мкмоль/л, АСТ - 205 Ед/л, АЛТ - 345 Ед/л, калий - 5,17 ммоль/л, натрий - 132 ммоль/л, ЛДГ - 2996 Ед/л, результат пробы Кумбса - отрицательный. По данным УЗИ органов брюшной полости и почек, печень и селезёнка не изменены, мочевой пузырь - пустой, размеры почек не изменены, паренхима повышенной эхогенности, подчёркнута корково-медуллярная дифференцировка, при цветовом допплеровском картировании (ЦДК) васкуляризация просматривается до уровня дуговых сосудов. На рентгенограмме грудной клетки лёгочный рисунок без очаговых и инфильтративных теней. В нижних отделах плевральных полостей небольшое количество жидкости. К лечению добавлена трансфузия отмытых эритроцитов, антибактериальная и дезинтоксикационная терапия. Учитывая быстро нарастающую анемию в отсутствие кровотечения с признаками микроангиопатического гемолиза (высокое содержание ЛДГ), тромбоцитопению, острое повреждение почек (анурия, быстрое нарастание уровня креатинина), была заподозрена ТМА, а именно атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС). С целью верификации диагноза проведено исследование на содержание фермента ADAMTS-13, уровень которого составил 40% (референсные значения 93-113%), что позволило окончательно диагностировать аГУС. В режиме видеоконференцсвязи получена консультация специалистов из федерального центра. Проведено лечение свежезамороженной плазмой в режимах плазмообмена в объёме 30 мл/кг массы тела в сутки (всего 4 процедуры) под прикрытием нефракционированного гепарина в дозе 70-80 мг/кг веса. Начата заместительная почечная терапия в виде сеансов продлённой вено-венозной гемодиафильтрации (ПВВГДФ). Всего за время госпитализации проведено 5 сеансов. В течение последующих дней присоединилась артериальная гипертензия (АД 150/90 - 170/100 мм рт. ст.), в связи с чем терапия дополнена гипотензивными препаратами. Эхокардиографическое исследование выявило концентрическое ремоделирование миокарда левого желудочка, нормальную систолическую и диастолическую функцию левого желудочка, фракция выброса составила 62%. Несмотря на проводимую терапию, у пациентки оставались признаки продолжающегося микроангиопатического гемолиза: сохранялась анемия (Нв 56-65 г/л), тромбоцитопения (Тр. 77-80 × 109), повышенный уровень ЛДГ (714-1269 Ед/л), отсутствие разрешения острого повреждения почек, сохраняющаяся азотемия (креатинин крови 516-836 мкмоль/л). Появился кожный геморрагический синдром с массивной геморрагической сыпью на туловище, верхних и нижних конечностях. Нарастали отёки лица, нижних конечностей. В лёгких отмечалось ослабление дыхания в нижних отделах. Имела место стойкая гипертензия в пределах 150/90-200/130 мм рт. ст. На 5-е сутки пребывания пациентки в стационаре при повторном дистанционном консультирующем участии специалистов из Москвы принято решение отменить сеансы плазмообмена и начать таргетную терапию препаратом экулизумаб (солирис) в дозе 900 мг внутривенно капельно, 1 раз в неделю, всего 4 введения. Через 4 нед состояние пациентки улучшилось: регрессировали периферические и полостные отёки, купирован геморрагический синдром, разрешилось острое повреждение почек, диурез восстановился после 2-й инфузии экулизумаба на 17-е сутки анурического периода. Артериальное давление снизилось до 140/90 мм рт. ст. В лабораторных тестах отмечалось уменьшение анемии (Нb 109 г/л), купированы признаки микроангиопатического гемолиза - число тромбоцитов повысилось до 180 × 109), содержание ЛДГ снизилось до 341 Ед/л, значительно улучшились показатели азотистого обмена, уровень креатинина сыворотки крови снизился до 219 мкмоль/л. При неоднократных динамических ультразвуковых исследованиях почек после введения экулизумаба отмечалось появление ослабленного кровотока выше дуговых арок в обеих почках. При эхокардиографическом исследовании сердца установлено, что фракция выброса увеличилась до 70%. Терапия экулизумабом прекращена. В конце сентября 2016 г. пациентка выписана с рекомендациями продолжить нефропротективную терапию. В течение года после выписки пациентка ежемесячно проходила лабораторное тестирование. Результаты его представлены на графике (см. рис.). При ультразвуковом исследовании почек, проведённом в декабре 2017 г., выявлены признаки уменьшения размеров почек и картина формирующегося нефросклероза. Обсуждение Данное наблюдение демонстрирует особенности клинических проявлений и течение «акушерского» аГУС, дебютировавшего в послеродовом периоде. Совокупность различных акушерских осложнений, а именно сочетание преждевременной отслойки плаценты с кровотечением, операция кесарева сечения, имеющееся после родов воспаление, обусловленное обширной раневой поверхностью в полости матки, привели к системной активации альтернативного пути комплемента, что индуцировало развитие аГУС у пациентки с генетической предрасположенностью. Характерная клинико-лабораторная картина ТМА заключается в преимущественном поражении почек в дебюте заболевания, развитии микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении, сниженном уровне ADAMTS-13, свидетельствующем об активном микротромбообразовании [12]. Выявление этих симптомов в динамике позволило поставить диагноз аГУС у данной пациентки. Начатая на 3-и сутки после оперативных родов терапия плазмообменом хотя и привела к некоторому уменьшению выраженности гемолиза, но не дала ожидаемых результатов. Это потребовало назначения таргетной терапии комплементблокирующим препаратом экулизумаб. Последний является гликозилированным гуманизированным моноклональным антителом - каппа-иммуноглобулином с высокой аффинностью к С5-компоненту комплемента. Связываясь с последним, экулизумаб предотвращает дальнейшую активацию комплемента, купируя его разрушающее действие. К моменту окончания курса индукционной терапии в виде 4 введений с недельным перерывом удалось купировать гематологические признаки ТМА. Проведённые сеансы гемодиафильтрации способствовали разрешению острого повреждения почек. Хотя к моменту выписки пациентки функция почек восстановилась не полностью, потребности в дальнейшем проведении сеансов заместительной почечной терапии не было. Последующее наблюдение показало, что несмотря на полную гематологическую ремиссию аГУС и проводимую нефропротективную терапию, у пациентки сохраняются признаки почечной недостаточности. Сформировалась хроническая болезнь почек. Развивается нефросклероз (сморщивание почек), что определяет неблагоприятный прогноз в плане прогрессирования почечной недостаточности до терминального уровня и дальнейшего выхода больной в перспективе на заместительную почечную терапию.

About the authors

N. A Zharkin

Volgograd State Medical University, Ministry of Health of Russia

Volgograd, 400131, Russian Federation

M. E Statsenko

Volgograd State Medical University, Ministry of Health of Russia

Volgograd, 400131, Russian Federation

M. M Stazharova

Volgograd Regional Clinical Hospital No. 1

Volgograd, 400081, Russian Federation

Natalia A. Burova

Volgograd State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: natalia-burova@yandex.ru
MD, Ph.D., Associate Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, Volgograd State Medical University, Volgograd, 400131, Russian Federatio Volgograd, 400131, Russian Federation

S. A Prokhvatilov

Volgograd Regional Clinical Hospital No. 1

Volgograd, 400081, Russian Federation

References

Supplementary files