SQUAMOUS CELL PRECANCEROUS LESIONS OF THE VULVA: CURRENT PROBLEMS OF CLASSIFICATION AND DIAGNOSIS

Full Text

Изменения на вульве принято разделять на факультативные фоновые заболевания и предраковые процессы. К факультативным фоновым заболеваниям вульвы относятся хронические дистрофические заболевания вульвы (ХДЗВ). Предраковые процессы - это интраэпителиальные плоскоклеточные поражения, HSIL (high-grade squamous intraepithelial lesion). Хронические дистрофические заболевания вульвы долгое время относили к предраковым процессам, в настоящее время эти поражения считаются доброкачественными, однако риск их малигнизации колеблется в пределах 10-35%. Ранее подобные изменения классифицировали как «крауроз» и «лейкоплакия», позже их выделили в группу «вульварной дистрофии», нозологическими формами которой являются склеротический лишай (lichen sclerosus) и плоскоклеточная гиперплазия (squamous cell hyperplasia). Классификация Многие годы для обозначения заболеваний вульвы использовали различные термины, которые по-разному истолковывались клиницистами и патоморфологами. В связи с большой вариабельностью и разночтениями между клиническими и гистологическими диагнозами в 1993 г. благодаря сотрудничеству Международного общества по изучению болезней вульвы и влагалища (ISSVD) и Международного общества по гинекологической патологии (ISGP) разработана, принята и сейчас широко используется во всем мире новая клиническая классификация заболеваний вульвы, в основе которой лежат патоморфологические изменения тканей наружных женских половых органов. Модификация клинической классификации 2012 г. приведена ниже. I. Доброкачественные поражения вульвы: •склеротический лишай; •плоскоклеточная гиперплазия (ранее известная как гиперпластическая дистрофия); •другие дерматозы. II. Вульварная интраэпителиальная неоплазия (VIN): 1. Плоскоклеточная вульварная интраэпителиальная неоплазия: •VIN I - слабо выраженная дисплазия вульвы; •VIN II - умеренно выраженная дисплазия вульвы; •VIN III - тяжёлая дисплазия и Carcinoma in situ. 2. Неплоскоклеточная вульварная интраэпителиальная неоплазия: •болезнь Педжета; •меланома in situ. III. Инвазивный рак. Несмотря на то что термины «болезнь Боуэна», «эритроплазия Кейра» и «carcinoma simplex» входят в понятие VIN, пользоваться ими не рекомендуется. Правомочность термина «бовеноидный папулёз» вызывает споры, он не отражает морфологических особенностей заболевания и потому не признан, хотя дерматологам понятно, что речь идёт о VIN, сопровождающейся образованием множественных папул. Международное общество по изучению заболеваний вульвы (ISSVD) не рекомендует применять термины «бовеноидный папулёз» или «бовеноидная дисплазия» как в клинике, так и в морфологии. Сочетание VIN с остроконечными кондиломами не является основанием для изменения диагноза или определения степени VIN. Когда койлоцитоз или остроконечные кондиломы локализуются там же, где VIN, рекомендуется эти состояния отдельно отразить в диагнозе, но не писать, например, «кондиломатозная дисплазия». Интересно возникновение и эволюция данных терминов. Болезнь Боуэна впервые описана дерматологом Дж. Т. Боуэном в 1912 г. Он отметил крайнюю гиперплазию эпидермиса, отсутствие гранулематозного слоя и многочисленные митозы, а также скопление ядер. В то время Боуэн отрицал особенности «отчётливого карциноматозного образования» из-за отсутствия дермальной инвазии, но размышлял о предраковой природе поражения. В 1958 г. J.D. Woodruff и E.E. Hildebrandt признали несовершенство терминологии, используемой для описания плоскоклеточных предраковых поражений вульвы, и предложили объединяющий термин «карцинома in situ» (CIS). В 1976 г. Международное общество по изучению вульвовагинальной болезни (ISSVD) одобрило термины «плоскоклеточный рак in situ» и «гиперпластическая дистрофия». Последняя была дополнительно квалифицирована как атипия лёгкой, средней или тяжёлой степени. Термин «интраэпителиальная неоплазия» был впервые предложен Рихартом (R.M. Richart) в 1967 г., а затем Крамом в 1982 г., первоначально для интраэпителиальных поражений шейки матки, а затем и вульвы. В 1986 г. ISSVD приняло термин VIN, который был разделён на VIN I, VIN II и VIN III. В последующие годы накопилось множество данных проведённых исследований, свидетельствующих о том, что VIN I, II и III не совсем соответствуют постепенности развития, как это подразумевалось классификацией. VIN I почти всегда полностью соответствовал кондиломам и был связан с вирусом папилломы человека (ВПЧ) 6-го и 11-го типов низкого онкогенного риска. Напротив, VIN II и III ассоциировались с типами ВПЧ высокого риска и имели риск прогрессирования в плоскоклеточную карциному вульвы. Признавая этиологические и прогностические различия, ISSVD в 2004 г. убрало термин VIN I из-за его незначительного риска малигнизации. Была предложена двухуровневая классификационная схема: 1) VIN обычного типа (usual type) - uVIN (включая поражения, ранее классифицированные как VIN II и VIN III); uVIN подразделяли на веррукозный, базалоидный и смешанный типы; 2) VIN «другого» типа - dVIN. В 2003 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендовала использовать обозначение VIN I (по аналогии с CIN I) из-за небольшой доли случаев, связанных с ВПЧ высокого риска. После почти 100 лет эволюции терминологии наконец достигнут некоторый консенсус среди нескольких комитетов. Все поддерживают введение именно такого названия данной патологии - «плоскоклеточное интраэпителиальное поражение». Коллегия американских патологов (CAP) и Американское общество кольпоскопии и патологии шейки матки (ASCCP) совместно опубликовали в 2012 г. руководство по использованию терминологии «Lower Anogenital Squamous Terminology» (LAST), которая применима ко всем ВПЧ-поражениям шейки матки, вульвы, влагалища, ануса, промежности и полового члена: •низкодифференцированное плоскоклеточное интраэпителиальное поражение (LSIL); •высокодифференцированное плоскоклеточное интраэпителиальное поражение (HSIL). Таким образом, LSIL эквивалентно uVIN I, а HSIL включает uVIN II и uVIN III. Степень интраэпителиальной неоплазии может быть заключена в скобки, если это необходимо. Было заявлено, что двухуровневая система является более воспроизводимой и биологически значимой, чем предыдущие схемы. В классификациях ВОЗ 2014 г. и ISSVD 2015 г. также принята терминология SIL, но в дополнение к ней в качестве отдельной категории включен термин dVIN (табл. 1). Этиология и патогенез Несмотря на то, что фоновые и предраковые заболевания вульвы известны врачам- гинекологам давно, этиология и патогенез дистрофических заболеваний вульвы изучены недостаточно полно. В настоящее время имеется несколько теорий, пытающихся объяснить причины возникновения этой патологии. Нередко атрофические и дистрофические процессы нижнего отдела половых путей рассматриваются как однородная группа заболеваний. Вместе с тем в основе их лежат различные факторы и клинические проявления, что определяет и разные принципы ведения больных. Атрофия - это истощение ткани, обусловленное нарушением пролиферации клеток, снижением их жизнедеятельности и ишемией, и сопровождается уменьшением объёма ткани или органа, нарушением или прекращением их функции. Дистрофия - это патологический процесс, обусловленный нарушением обмена веществ в клетках и тканях, который приводит к изменению их нормальной функции. Атрофия является прогрессирующим процессом, необратимым и часто связанным с прекращением функционирования органа, тогда как дистрофия - процесс, ведущий к изменению нормальной функции органа, связанный с нарушением обменных процессов, и у большинства больных удаётся добиться восстановления функции органа. Склеротический лишай (lichen sclerosus) и плоскоклеточную гиперплазию (squamous cell hyperplasia) относят к дистрофическим заболеваниям. Вместе с тем симптоматика дистрофических процессов очень схожа с таковой при атрофических процессах, например, склерозирующий лихен характеризуется атрофией больших и малых половых губ, воспалительными изменениями и трещинами вульвы. Таким образом, это не взаимоисключающие заболевания, а по всей видимости, звенья единого патологического процесса. В последнее время получены данные, свидетельствующие о сходстве механизмов развития предраковых состояний вульвы и шейки матки. Поэтому Международным обществом по изучению патологии вульвы и влагалища (ISSVD) и Международным обществом по гинекологической патологии (ISGP) с 1986 г. дисплазия вульвы обозначается как вульварная интраэпителиальная неоплазия (VIN) по аналогии с цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN). По степени тяжести она подразделялась на три гистологических типа. Для понимания необходимо пояснить, что существует два различных этиопатогенетических пути, ведущих к развитию плоскоклеточного рака вульвы (VSCC): 1) VIN обычного типа (usual type, uVIN) - обусловлена вирусом папилломы человека (HPV); 2) VIN дифференцированного («другого») типа (dVIN) - развивается независимо от HPV. В большинстве случаев uVIN развивается на фоне ВПЧ-инфекции. В большом количестве исследований сообщалось, что уровень позитивности ВПЧ составил более 80%. Вирус папилломы человека 16 типа является наиболее часто встречающимся при HSIL (77,2%), затем по выявляемости при данной патологии идут ВПЧ 33 типа (10,6%) и ВПЧ 18 типа (2,6%). В более чем 90% случаев при LSIL обнаруживался ВПЧ низкого онкогенного риска - 6, 11 типа. Однако в настоящее время есть предположение, что возможно одновременное развитие LSIL и HSIL. Это может быть обусловлено одновременными инфекциями ВПЧ высокого и низкого онкогенного риска (табл. 2). Хотя большинство uVIN связаны с ВПЧ высокого риска, уровень выявляемости ВПЧ при плоскоклеточном раке вульвы (VSCC) значительно ниже. Это позволило предположить, что имеются альтернативные пути развития плоскоклеточного рака вульвы, не связанные с ВПЧ-инфекцией. Это привело к изучению формирования dVIN как отдельного пути развития рака вульвы. Патогенез ВПЧ-индуцированной злокачественности хорошо описан. Протеин E6 HPV блокирует ингибитор p53, что приводит к нарушению цикла клетки. Белок E7 инактивирует опухолевый супрессор RB и высвобождает факторы транскрипции E2F, вызывая клеточную гиперпролиферацию. Биологическая функция RB состоит в том, чтобы заблокировать транскрипцию киназы ингибитора р16 и p14. Поэтому в ВПЧ-ассоциированных новообразованиях обычно наблюдается повышенная экспрессия p16 и минимальная (до отсутствия) экспрессия p53, в то время как патогенез развития ВПЧ-независимых VSCC недостаточно изучен. VIN обычного типа (usual type, uVIN) uVIN обычно встречается у молодых женщин 30-50 лет. Факторы риска включают курение, частую смену половых партнёров и иммуносупрессию. ВПЧ-инфекция тесно связана с uVIN. Сочетание с инфекцией вируса простого герпеса (ВПГ) отмечается у 30% женщин. Большинство пациенток жалуются на зуд или дизурию, 20% пациенток могут не предъявлять каких-либо жалоб. Внешнее проявление - белые или эритематозные пятна на слизистой и коже вульвы, которые могут образовывать сливные бляшки. Приблизительно 10% поражений пигментированы (рис. 1, 2). VIN «другого» типа (differentiated type, dVIN) dVIN обычно встречается у женщин в постменопаузе. Средний возраст пациенток составляет 60-80 лет, но заболевание может проявляться и в более молодом возрасте. Часто развивается на фоне склерозирующего лишая и/или хронических вульвовагинитов, других воспалительных дерматозов вульвы. По сравнению с uVIN, dVIN имеет тенденцию к единичному очагу поражения и вызывает менее обширные поражения слизистой и кожи вульвы. Клинически может проявляться в виде очаговых серо-белых обесцвеченных пятен с шероховатой поверхностью, нечётко выраженных толстых белых бляшек или приподнятых узловатых «наростов», часто принимаемых за глыбчатую лейкоплакию вульвы (рис. 3). Диагностика Диагностика заболеваний вульвы представляет значительные трудности в связи с отсутствием у большинства больных специфических жалоб и типичных клинических проявлений. При выполнении комплекса диагностических исследований применяют: •визуальный осмотр с применением лупы; •вульвоскопию, расширенную вульвоскопию с использованием кольпоскопа и проведением пробы Шиллера, что даёт возможность точно определить границы белых участков, поскольку они не окрашиваются йодом; •выявление ВПЧ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с ДНК-типированием; •цитологическое исследование, которое менее информативно, чем гистологическое, но удобно для проведения скринингового теста и последующего динамического наблюдения; •флуоресцентную диагностику (ФД)1; •биопсию вульвы с гистологическим исследованием ткани. При гистологической оценке биоптатов и очагов VIN показывает раннюю стромальную инвазию в 3,2-18,8% случаев. Ранняя инвазия обычно представлена единичными клетками или гнёздами эозинофильных кератиноцитов с неправильными или угловатыми контурами, проникающими из базилярного эпидермиса или из удлинённых ретикулярных гребней. Глубина инвазии измеряется от эпителиально-стромального сочленения прилегающего наиболее поверхностного дермального сосочка до самой глубокой точки опухоли. Международная федерация гинекологии и акушерства (FIGO) определяет стадию IA карциномы вульвы как имеющую размеры менее или равные 2 см и стромальную инвазию менее или равную 1 мм. Точная оценка инвазии критически важна для выбора объёма хирургического лечения и дальнейших прогнозов безрецидивного течения заболевания. Для улучшения гистологической верификации диагноза в настоящее время применяется иммуногистохимическое исследование. p16 Положительная экспрессия p16 очень хорошо коррелирует с высоким ВПЧ-статусом (более 90%) и обычно используется в качестве дополнительного маркера для ВПЧ-инфекции высокого риска. При НSIL высокая экспрессия р16 может достигать 100%. При LSIL наблюдается переменная экспрессия данного маркера. Только в 0-17% dVIN наблюдается экспрессия p16. p53 Другую картину можно наблюдать в отношении р53 - транскрипционного фактора, регулирующего клеточный цикл, антионкогена. В 66-100% случаев dVIN отмечается положительная активность данного маркера. Ki-67 Ещё одним полезным маркером для отличия dVIN от фоновых процессов и нормального эпителия является Ki-67 - маркер пролиферативной активности опухолевой клетки. Ki-67-отрицательное окрашивание клеток базального слоя - это отличительная особенность нормального эпителия; а вот при uVIN и dVIN наблюдается положительное окрашивание Ki-67 в базальном и парабазальном слоях. При dVIN окрашивание Ki-67 происходит в базальном слое и тонком парабазальном слое. Отличительная черта при uVIN - окрашивание также происходит в базальном слое, однако оно более интенсивное, часто на всю толщину эпителия. Заключение Таким образом, в статье мы хотели показать, что существуют объективные трудности в изучении предрака и начального рака вульвы, а именно: постоянное изменение классификации и длительное по времени её согласование, длительная систематизация клинических проявлений, что связано с развитием и достижениями вирусологии и молекулярной биологии; это дало понимание развития предопухолевого и опухолевого процесса, а также привело к тому, что развитие диагностики предрака и начального рака вульвы напрямую связано с развитием науки. Доказано, что цитологический метод и вульвоскопия не оправдали надежд исследователей и не стали методами скрининга в выявлении предопухолевых поражений вульвы, показав значительно меньшую чувствительность и точность, чем при плоскоклеточных изменениях и предраке шейки матки. И только последние достижения физической химии дали толчок в развитии методов диагностики на клеточном и молекулярном уровне, которые помогают уточнить стадию развития опухолевого процесса и определить прогноз течения заболевания. В настоящее время научные достижения позволяют применять новейшие методы диагностики, а именно флуоресцентную диагностику с одним из фотосенсибилизаторов, наиболее точно выявлять дополнительные очаги поражения и чётко определять их границы. Биопсия, проведённая вместе с флуоресцентной диагностикой, помогает правильно поставить диагноз, определить обширность поражения и в зависимости от молекулярных факторов прогноза выбрать эффективную, современную тактику лечения.

About the authors

O. V Chulkova

P.A. Gerzen Moscow Cancer Research Institute, branch of the “National Medical Research Center of Radiology”

Moscow, 125284, Russian Federation

Elena G. Novikova

P.A. Gerzen Moscow Cancer Research Institute, branch of the “National Medical Research Center of Radiology”

Email: egnov@bk.ru
MD, DM, prof., head of the Gynecological Oncology Departments of the P.A. Gerzen Moscow Cancer Research Institute, branch of the “National Medical Research Center of Radiology”, Moscow, 125284, Russian Federation Moscow, 125284, Russian Federation

E. A Chulkova

P.A. Gerzen Moscow Cancer Research Institute, branch of the “National Medical Research Center of Radiology”

Moscow, 125284, Russian Federation

References

Supplementary files