COMPARATIVE EFFICACY OF HORMONAL DRUGS FOR THE PREPARATION OF THE ENDOMETRIUM FOR ABLATION IN PREMENOPAUSAL PATIENTS

Full Text

Введение В последние годы при лечении рецидивирующих аномальных маточных кровотечений у пациенток пременопаузального периода все чаще стали использовать гистерорезектоскопическую аблацию эндометрия [1-3]. Во многом это связано со сформированной материально-технической базой отечественных клиник, определёнными положительными результатами лечения, а также экономической оправданностью процедуры относительно других инструментальных методов лечения [4, 5]. Вместе с тем исследователи приводят разные данные об эффективности выполнения гистерорезектоскопии для создания аменореи у пациенток с аномальными маточными кровотечениями, которая составляет 65-85% [6-8]. Авторы указывают, что лучшие результаты (до 95% эффективности) могут быть получены при проведении данного вида инструментального лечения в условиях создания предоперационной атрофии эндометрия [9, 10]. Продолжает дискутироваться также вопрос о способах предварительного истончения эндометрия [11, 12]. Предоперационное механическое удаление эндометрия путём инструментального кюретажа приводит к повышению кровоточивости тканей и затруднению визуализации при проведении гистерорезектоскопии. Кроме того, это удлиняет время хирургического вмешательства, создаёт условия для повышения уровня интравазации и не позволяет достичь равномерного истончения слизистой оболочки матки на некоторых её участках, например, в области устьев маточных труб [13, 14]. Поэтому следует согласиться с мнением некоторых авторов о том, что медикаментозное воздействие на эндометрий перед его электрокоагуляцией будет способствовать повышению эффективности лечения пациенток с аномальными маточными кровотечения, не заинтересованных в сохранении детородной функции [12, 15, 16]. Вместе с тем до настоящего времени не было проведено сравнительного анализа применения различных гормональных препаратов для предоперационной подготовки эндометрия. Важной является также оценка приемлемости назначения различных лекарственных средств пациенткам старшей возрастной группы ввиду имеющейся у них как гинекологической, так и соматической патологии [17, 18]. В связи с изложенным нами поставлена цель исследования - сравнить эффективность применения гормональных препаратов перед гистерорезектоскопической аблацией эндометрия у пациенток пременопаузального периода с аномальными маточными кровотечениями. Материал и методы Под проспективным наблюдением находились 145 женщин пременопаузального возраста с рецидивирующими аномальными маточными кровотечениями, которым перед предстоящей гистерорезектоскопией проводилась предварительная медикаментозная подготовка, направленная на уменьшение толщины эндометрия. Работа проводилась на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России. Обследуемые находились в возрастом диапазоне 45-54 лет, средний возраст составил 48,2 ± 5,2 года. Критериями включения в исследование были рецидивирующие аномальные маточные кровотечения, доброкачественные изменения эндометрия, реализация детородной функции. К критериям исключения отнесены аденомиоз II-III степени, миомная болезнь с общим увеличением размеров матки соответственно 10 недель беременности и более, а также подслизистое расположение миоматозного узла, опухолевидные образования яичников, злокачественные заболевания, противопоказания для приёма гормональных средств, воспалительные заболевания в фазе обострения. Сформированы три группы пациенток, сопоставимых по репродуктивному поведению, акушерско-гинекологическому анамнезу и соматическому статусу. Женщинам 1-й группы (n = 49) назначали гестагенный препарат - медроксипрогестерона ацетат, по 150 мг внутримышечно 1 раз в неделю. Пациентки 2-й группы (n = 49) ежедневно в непрерывном режиме принимали 1 таблетку микродозированного комбинированного орального контрацептива, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела. Пациенткам 3-й группы (n = 47) внутримышечно вводили агонист гонадотропин-рилизинг- гормона (аГнРГ) - бусерелин по 3,75 мг 1 раз в 28 дней. Продолжительность приёма перечисленных препаратов определялась достижением толщины эндометрия до 3 мм, что контролировали с помощью ультразвукового исследования, проводимого 1 раз в 21-28 дней. Максимальный срок использования гормональных препаратов - до 4 мес, что позволяло исключить ложноположительные результаты на фоне более длительного применения лекарственных средств. При достижении оптимального медикаментозного истончения эндометрия пациентку госпитализировали в стационар, где ей выполняли диагностическую гистероскопию, а затем коагуляционно-вапоризационную аблацию эндометрия. В клинических ситуациях, когда по истечении 4 мес атрофия достигнута не была, продолжение приёма лекарственных средств считали нецелесообразным и пациентка также госпитализировалась в стационар для проведения хирургического вмешательства. Перед проведением коагуляционно-вапоризационной аблации эндометрия таким пациенткам выполняли инструментальное удаление слизистой оболочки матки путём кюретажа. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета программ Statistica 10.0 StatSoft (США). Использовались параметрические критерии, результаты представлены как среднее (М), стандартная ошибка среднего (m), при сравнении номинальных данных проводился χ2-тест. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05. Результаты исследования Как видно из данных табл. 1, морфологические изменения эндометрия у пациенток разных групп перед началом терапии были близкими, что следует отнести к дополнительному фактору сопоставимости пациенток трёх групп. Как ранее отмечалось, продолжительность медикаментозной подготовки определялась достижением толщины эндометрия и имела определённые различия у пациенток из сравниваемых групп. В 1-й группе у всех 49 (100%) пациенток гестагенный препарат использовали максимально долгий период, определённый в данном исследовании - 4 мес. Длительность применения микродозированного комбинированного орального контрацептива у 20 (40,8%) пациенток составила 3,5 мес, а у 29 (59,1%) женщин - 4 мес. В 3-й группе 29 (65,9%) пациенткам потребовалось введение 1 инъекции аГнРГ, 9 (19,1%) пациенткам - 2 инъекций, а 7 (14,3%) пациенткам - 3 инъекций данного препарата. Следовательно, для достижения регрессивных изменений эндометрия у пациенток 3-й группы потребовалось применение данного лекарственного средства от 1 до 3 мес. Сопровождающие при проведении предоперационной лекарственной терапии нежелательные клинические эффекты наблюдались в целом у 86 (59,3%) женщин. Их структура представлена в табл. 2. Как видно из табл. 2, наиболее часто встречались болезненность и нагрубание молочных желез, тошнота, нейровегетативные симптомы. Однако, несмотря на перечисленные нежелательные эффекты, никто из пациенток не отказался от дальнейшего проведения медикаментозной терапии. Отмена лекарственных препаратов и выведение из исследования потребовались 4 (8,2%) пациенткам 2-й группы и 2 (4,2%) женщинам 3-й группы. Причинами прекращения приёма микродозированного орального контрацептива явились: у 1 (2%) пациентки - флебит подкожной вены ноги, у другой (2%) - обострение хронического бескаменного холецистита, и у 2 (4,1%) - мигренеподобные головные боли. После внутримышечного введения бусерелина у 2 (4,2%) женщин 3-й группы возникла местная аллергическая реакция, в связи с чем было принято решение о прекращении дальнейшего назначения указанного препарата. Эффективность предоперационной подготовки определялась не только по данным эхографии, но и по результатам гистероскопии. При этом нами отмечена высокая степень сопоставимости данных методов исследования для объективной оценки состояния эндометрия в предоперационном периоде. Чувствительность эхографии составила 93,7%, а специфичность - 99,1%. Как ранее было указано, по окончании медикаментозной подготовки пациентку госпитализировали в гинекологическое отделение, где ей проводили гистероскопию с визуальной оценкой состояния стенок полости матки и последующую коагуляционную аблацию эндометрия. При гистероскопии оценивалось наличие полной или частичной атрофии эндометрия, а также в некоторых клинических случаях отмечалось отсутствие регрессивных изменений слизистой оболочки матки. При полной атрофии эндометрия наблюдались гладкие плотные белесоватого цвета стенки полости матки с отсутствием сосудистого рисунка, при этом область трубных углов была полностью доступна осмотру и манипуляциям, при надавливании на стенку шариковый электрод не погружался в ткань. При частичной атрофии эндометрий был неравномерно утолщён, бело-жёлтого цвета, при этом сосудистый рисунок сохранялся, а область трубных углов была также доступна осмотру и манипуляциям, при этом шариковый электрод погружался наполовину своего диаметра в ткань эндометрия. При отсутствии регрессивных изменений эндометрий был рыхлым, с выраженным сосудистым рисунком, область трубных углов не всегда была доступна манипуляциям ввиду утолщённой слизистой матки, шариковый электрод полностью погружался в ткань при надавливании. В табл. 3 представлена гистероскопическая оценка эффективности предоперационной медикаментозной подготовки эндометрия в зависимости от используемого препарата. Как видно из табл. 3, наилучшие результаты, согласно гистероскопическим данным, были получены при применении аГнРГ. У 45 (95,7%) пациенток этой группы наблюдалась полная атрофия эндометрия. Вместе с тем следует отметить, что и достижение частичной атрофии эндометрия нами рассматривалось как положительный результат предоперационной подготовки. Отсутствие эффекта на фоне приёма медроксипрогестерона ацетата и эстроген-гестагенного контрацептива наблюдалось в 28 (57,1%) и 13 (28,9%) случаях соответственно, то есть наименьший эффект был получен на фоне применения гестагенного препарата. С учётом наличия побочных действий, потребовавших отмены препаратов, эффективность средств предварительной медикаментозной подготовки эндометрия к аблации в данном исследовании составила: гестагенного препарата - 42,9%, микродозированного орального контрацептива - 65,3%, тогда как аГнРгГ- 95,7%. Следует отметить, что основные показатели, характеризующие интраоперационный период, в условиях эффективно проведённого медикаментозного регресса эндометрия были близкими и имели положительные отличия от ситуаций, где истончение эндометрия перед гистерорезектоскопией проводилось инструментальным способом. После хирургического кюретажа на стенках внутренней полости матки оставались неудалённые с повышенной кровоточивостью участки слизистой, особенно в области устьев маточных труб, что в целом способствовало быстрому залипанию, то есть «карамелизации» электродов. Для улучшения визуализации требовалось дополнительное отмывание полости и поддержание предельно допустимых высоких значений внутриматочного давления и скорости потока жидкости. Продолжительность вмешательства, объём интравазации и другие характеристики проведения гистерорезектоскопии у этих пациенток достоверно отличались от таковых у тех пациенток, у которых истончение эндометрия было достигнуто медикаментозным способом (табл. 4). Обсуждение В литературе имеются немногочисленные работы, в которых обсуждается вопрос о применении лекарственных препаратов перед гистерорезектоскопией, при этом отмечается различная эффективность проведения такой предоперационной подготовки эндометрия [11, 12, 15, 16]. В ряде исследований указывается, что назначение аГнРГ перед электрокоагуляцией эндометрия улучшает исходы лечения и создает стойкую аменорею в послеоперационном периоде в 74,5-93,7% наблюдений [11, 15, 16]. В то же время в некоторых публикациях отмечается невысокая эффективность (не превышающая 65%) комбинированного лечения аномальных маточных кровотечений у женщин в пременопаузальном периоде с использованием прогестинов и гистерорезектоскопии [11]. В проведённом нами исследовании в сравнительном аспекте впервые были проанализированы результаты предоперационной подготовки эндометрия с применением различных гормональных средств, причём в качестве критерия оценки эффективности взята за основу толщина эндометрия, которую определяли с помощью сонографии и гистероскопии. По совокупности клинических и инструментальных данных наиболее эффективными для предоперационной подготовки эндометрия и создания наиболее благоприятных условий для гистерорезектоскопической аблации оказались аГнРГ. Вместе с тем в редких случаях при строгом клиническом отборе для предупреждения развития вегетососудистых нарушений допустимым является применение перед электрокоагуляцией эндометрия микродозированных эстроген-гестагенных контрацептивов у женщин пременопаузального периода. Однако следует учитывать тот факт, что для достижения регрессивных изменений эндометрия их эффективность намного ниже по сравнению с действием аГнРГ. Несмотря на достаточно хорошую переносимость такого гестагенного препарата, как медроксипрогестерона ацетат, эффективность его для истончения слизистой оболочки матки перед гистерорезектоскопией была наименьшей, а длительность применения наибольшей. В целом следует отметить, что комплексное лечение пациенток пременопаузального периода с аномальными маточными кровотечениями, при котором используется предоперационное медикаментозное истончение эндометрия и последующая гистерорезектоскопическая его коагуляция, улучшает результаты лечения в сравнении с инструментальным удалением слизистой оболочки матки перед электрокоагуляцией эндометрия. Заключение Таким образом, результаты проведённого нами сравнительного анализа эффективности применения гормональных препаратов при подготовке эндометрия к аблации показали, что наиболее эффективными для предоперационной подготовки эндометрия и создания наиболее благоприятных условий для гистерорезектоскопической аблации оказались агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, и это следует учитывать в своей практической работе врачу акушеру-гинекологу.

About the authors

Sergey P. Sinchikhin

Astrakhan State Medical University

Email: doc_sinchihin@mail.ru
Dr. med. Sci., Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medicine, “Astrakhan State Medical University”, 414000, Astrakhan 414000, Astrakhan, Russian Federation

E. V Kostenko

Astrakhan State Medical University

414000, Astrakhan, Russian Federation

L. V Stepanyan

Astrakhan State Medical University

414000, Astrakhan, Russian Federation

References

Supplementary files