ACTUAL VIEW ON THE VITAMIN D EFFECT ON WOMEN’S HEALTH

Full Text

Интерес к витамину D возрос со второй половины прошлого столетия после открытия его новых свойств, которые связаны прежде всего с обнаружением рецептора витамина D во многих органах и тканях, в том числе в иммунокомпетентных клетках. Новые данные стали основанием для многочисленных исследований влияния витамина D на органы и ткани организма при различных физиологических состояниях и заболеваниях [1, 2]. По результатам многих исследований, проведённых в разных странах, стало известно о высоком уровне распространённости недостаточности витамина D. В России распространённость дефицита витамина D среди населения составляет 40-90%. Широкая распространённость дефицита витамина D объясняется особенностями его метаболизма [3, 4]. В организм человека витамин D поступает в виде холекальциферола - D3, синтезируемого из 7-дегидрохолестерина под действием ультрафиолетовых лучей (УФ-В, длина волн 290-315 нм) в мальпигиевом слое эпидермиса кожи, откуда далее попадает в кровоток. Активность процесса зависит от интенсивности облучения и находится в обратной связи от степени пигментации кожи. С возрастом содержание 7-дегидрохолестерина в эпидермисе снижается, что приводит к уменьшению синтеза витамина D3, и по данным литературы после 65 лет уровень его снижается более чем в 4 раза. Другим источником витамина D является пища. Такие продукты, как рыбий жир (в 100 г жира лосося содержится 400 МЕ витамина), печень животных (до 50 ME), яичный желток (25 ME), говядина (13 ME), кукурузное масло (9 ME), сливочное масло (до 35 ME), коровье молоко (0,3-4 ME на 100 мл), богаты эргокальциферолом - D2, который в кишечнике включается в хиломикроны и транспортируется лимфатической системой в венозный кровоток. Около 70% витаминов D3 и D2 из кровотока всасывается печенью, а часть поступает в депонирующие его жировые клетки [4-6]. В печени витамин D превращается в кальцидиол (25-гидроксивитамин D, или 25(ОН)D3) - биологически инертную форму, однако он является индикатором статуса витамина D в организме. Для перехода в активную форму необходимо повторное гидроксилирование в почках под действием 1α-гидроксилазы (CYP27B1) с образованием кальцитриола (1,25-дигидроксивитамина D, или 1,25(ОН)2D). По результатам последних исследований клетки многих органов и тканей обладают способностью синтезировать метаболиты витамина D3. Объясняется это тем, что митохондриальный энзим CYP27В1 (1α-гидроксилаза), конвертируемый 25(ОН)D3 в 1,25(ОН)2D3, имеется помимо клеток проксимальных почечных канальцев в других клетках организма - эпителиальных, иммунных, клетках паратиреоидных желёз, костной ткани. Паратиреоидный гормон (ПТГ) регулирует активность CYP27В1 в клетках проксимальных почечных канальцев. На концентрацию ПТГ по механизму обратной связи влияет уровень активного метаболита витамина D3 и уровень ионизированного кальция в плазме крови [5-7]. Активный метаболит витамина D3 воздействует на рецепторы витамина D3 (VDR), располагающиеся более чем в 30 органах и тканях организма, что объясняет его плейотропный эффект. В кишечнике 1,25-дигидроксивитамин D через VDR усиливает транспорт кальция из просвета кишечника в кровоток. С пищей может поступать 10-20% от суточной потребности в витамине D [7, 8]. Синтез и метаболизм витамина D представлены на рис. 1. Таким образом, основными причинами дефицита витамина D в организме являются недостаточное пребывание на солнце, использование защитных кремов, уровень загрязнения атмосферы, исходная пигментация кожи, нарушение диеты, возраст. Уровень концентрации 25(OH)D3 в сыворотке крови - это показатель статуса витамина D3, поскольку он достоверно коррелирует с суммарным количеством витамина D3, синтезируемого в коже и получаемого из пищевых продуктов и пищевых добавок, обладает довольно продолжительным периодом полураспада в крови - порядка 15 дней, в отличие от активной формы витамина D (1,25(OH)2D). Важно, что сывороточная концентрация 25(OH)D3 всё же не является показателем, который характеризует запасы витамина D3 в тканях организма. Сывороточный уровень 1,25(OH)2D обычно не уменьшается до того времени, пока низкий уровень витамина D3 не достигнет критических значений [7]. В настоящее время нет единого мнения о критериях обеспеченности витамином D. Различные международные профессиональные организации и ведущие эксперты - Институт медицины США, Международное эндокринологическое общество, Федеральная комиссия по питанию, Испанское общество исследования костей и минерального обмена, Европейское общество клинических и экономических аспектов остеопороза и остеоартрита (ESCEO) при поддержке Международного фонда остеопороза (IOF), Национальное общество остеопороза Великобритании - оценивают нормальный уровень витамина D3 в крови в зависимости от здоровья костной системы. Это основано на работах, которые показали, что уровень 25(OH)D3 в зоне более 30 нг/мл ассоциирован со снижением риска патологических переломов в старшей возрастной группе. На основании имеющихся данных Российская ассоциация эндокринологов (РАЭ) в 2014 г. разработала российские критерии обеспеченности витамином D, которые представлены в таблице [10]. Основной функцией витамина D остаётся его роль в кальций-фосфорном обмене, однако в настоящее время определены неклассические действия витамина D в модуляции врождённого и приобретённого иммунитета, регуляции клеточной пролиферации, в развитии сахарного диабета, патологии сердечно-сосудистой системы [8, 10-12]. Большое количество работ, проведённых in vitro и ex vivo, свидетельствуют об активации рецептора к витамину D3, в зависимости от концентрации витамина D, на макрофагах, моноцитах, лимфоцитах и дендритных клетках, что имеет значение для контроля как врождённого, так и приобретённого иммунитета [13]. Витамин D и его метаболиты имеют значение в развитии аутоиммунных заболеваний, оказывая подавляющее действие на адаптивную иммунную систему. Ингибирующая способность кальцитриола в отношении Т-хелперов Th1 и Th17 способствует предупреждению этих заболеваний. В частности, кальцитриол ингибирует пролиферацию клеток, синтез иммуноглобулинов и замедляет дифференцировку предшественников B-клеток в плазматические клетки, ингибирует пролиферацию Т-хелперов (Th1), способных синтезировать интерферон-α и интерлейкин-2 (IL-2). Вместе с тем супрессия адаптивной иммунной системы может приводить к снижению иммунного надзора и ответа на инфекционные агенты. Установлено, что при уровне витамина D3 (25(OH)D3) в плазме крови выше 30 нг/мл острые респираторные заболевания верхних дыхательных путей встречаются достоверно реже, чем при значениях 25(OH)D3 ниже 10 нг/мл [13-16]. В настоящее время установлена обратная корреляция уровня 25(OH)D3 и частоты ряда онкологических заболеваний: рака прямой кишки, молочной железы, яичников, желудка, простаты, мочевого пузыря, почек, пищевода, лёгких, поджелудочной железы, матки, а также миеломы, лимфом. Увеличение концентрации 25(OH)D3 в плазме до значений 30-50 нг/мл уменьшает риск рака молочной железы на 30-50% у женщин в постменопаузе, рака яичников - на 20-25%, рака эндометрия - на 35%. Получены данные, что витамин D3 играет протекторную роль в отношении панкреатического рака и рака прямой кишки [17, 18]. Низкий уровень витамина D ассоциируется с риском развития ишемической болезни сердца, атеросклероза и артериальной гипертензии. В США проведено крупное проспективное (10 лет наблюдения) исследование «случай - контроль» с участием 18 225 мужчин. Дефицит сывороточного 25(OH)D3 ассоциировался с высоким относительным риском инфаркта миокарда по сравнению с теми, у кого содержание 25(OH)D3 в крови было достаточным. По данным другого исследования, включившего 13 331 участника, установлено, что систолическое и пульсовое артериальное давление обратно пропорциональны и достоверно коррелировали с уровнем 25(OH)D3. Эти результаты были подтверждены и анализом подгрупп, в которых связанное с возрастом увеличение систолического артериального давления было значительно ниже у лиц с достаточным уровнем витамина D3 [8, 19]. На основании новых известных свойств витамина D3 предлагается считать наиболее информативными для оценки обеспеченностью витамином D биомаркерами концентрацию 25 (ОН)D и паратиреоидного гормона (ПТГ) в крови; наличие в анамнезе переломов костей, частые инфекционные заболевания; пониженный уровень всасывания кальция в кишечнике; повышенный уровень кровяного давления; патологию зубов и респираторного тракта; повышенную клеточную пролиферацию тканей; резистентность к инсулину [19-24]. Витамин D и беременность Плацента человека экспрессирует все компоненты сигнального пути витамина D (VDR, RXR, CYP27B1 и CYP24A1), что позволяет ей как синтезировать, так и реагировать на 25-дигидроксивитамин D [25]. Сначала 25(ОН)D циркулирует в крови в составе сывороточного витамин D-связывающего белка (DBP). Роль последнего, помимо транспорта витамина D и метаболитов в крови, заключается в распределении метаболитов в ткани. В плазме комплекс 25(ОН)D-DBP разъединяется, 25-гидроксивитамин D проникает в клетку, где локально трансформируется в активный метаболит витамина D. 1,25(ОН)2D прикрепляется к VDR с образованием комплекса 1,25(ОН)2D-VDR. Последний направляется к ядру, где взаимодействует с рецептором ретиноидов X (RXR). Трёхсоставной комплекс (1,25(ОН)2D-VDR-RXR) воздействует на ДНК с последующей стимуляцией или ингибированием различных белков. Данный геномный путь влияния витамина D приводит к каскаду реакций с увеличением концентрации цитозольного кальция, а также к иммуномодулирующему, антипролиферативному действию и воздействию на беременность за счёт регулирования синтеза гормонов. На рис. 2 представлено схематическое изображение эндокринного геномного влияния витамина D. Таким образом, через плаценту транспортируется кальций от матери к плоду, плацента также участвует в абсорбции кальция, синтезируя активную форму витамина D. Почечный синтез 1,25(ОН)2D также усиливается во время беременности. В итоге концентрация 1,25-дигидроксивитамина D возрастает и становится в III триместре беременности в 2 раза выше, чем у небеременных женщин или после родов [36, 37]. При рождении скелет новорождённого содержит 30 г кальция, большую часть которого он приобрёл во время III триместра беременности, хотя потребность плода в кальции и витамине D возрастает уже с первых месяцев гестации. Дефицит витамина D и недостаточное поступление кальция к плоду приводят к устойчивому нарушению кальций-фосфорного обмена и развитию симптомов пищевого рахита. Доказано, что младенцы матерей с низким уровнем витамина D во время беременности отличались низким уровнем кальция в пуповинной крови [26, 27]. Кроме вышеописанных классических эффектов дефицита витамина D, некоторые исследования показали нарастающий риск преэклампсии (ПЭ) и гестационного сахарного диабета (ГСД) у беременных при низком уровне 25(ОН)D в крови. Приём витамина D до и во время беременности снижает риск ПЭ в сравнении с контрольной группой женщин, не получавших витамин D. Низкий уровень витамина D у матери может привести к повышенной воспалительной реакции, которая характеризует ПЭ, а также к эндотелиальной дисфункции через прямое воздействие на ген транскрипции ангиогенеза, в том числе фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Исследование, проведенное M. Haugen и соавт. (2009) среди 23 423 первородящих женщин в Норвегии, показало снижение на 27% риска развития ПЭ у женщин, принимавших 400-600 МЕ витамина D в день, по сравнению с женщинами, не получавшими витамин D [28-32]. Резистентность к инсулину, гипергликемия и сахарный диабет коррелируют с дефицитом витамина D. Активный метаболит витамина D - кальцитриол (1,25(ОН)2D) участвует в регуляции секреции инсулина поджелудочной железой и уровня глюкозы в сыворотке крови [37, 39]. Дефицит витамина D на ранних сроках беременности значительно повышает риск развития ГСД на более поздних сроках [28, 29]. Уровень 25(OH)D3 ниже 20 нг/мл в 16 нед беременности был связан с увеличением в 2,7 раза риска развития ГСД во 2-й половине беременности. В середине беременности была отмечена положительная корреляция между концентрацией 25(OH)D3 и резистентностью к инсулину. При назначении дополнительных доз витамина D3 в начале гестации отмечено достоверное снижение заболеваемости и тяжести ГСД [28]. Эпидемиологические данные свидетельствуют, что уровень витамина D в крови у большинства беременных женщин недостаточен. С целью коррекции состояния дефицита витамина D членами «Костного клуба» Европейского общества детских эндокринологов разработаны рекомендации по профилактике и лечению дефицита витамина D. Ежедневные рекомендуемые дозы витамина D для женщин в III триместре беременности составили 400-1000 МЕ. При этом максимальные дозы (1000 МЕ) необходимо назначать беременным с чёрным цветом кожи и при дефиците солнечной инсоляции [33, 34]. Российской ассоциацией эндокринологов разработаны клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D. В данных клинических рекомендациях беременные и кормящие матери относятся к группе лиц с высоким риском тяжёлого дефицита витамина D, которым показан биохимический скрининг. Минимальное допустимое значение концентрации 25(ОН)D3 в крови - 30 нг/мл [15]. Беременным и кормящим женщинам для профилактики дефицита витамина D, согласно данным рекомендациям, необходимо получать не менее 800-1200 МЕ витамина D в сутки. При наличии факторов риска дефицита витамина D (ожирение, тёмная кожа, малое пребывание на солнце, ГСД и др.) целесообразно провести оценку уровня 25(OH)D в крови. При выявлении низкого уровня витамина D показана адекватная его коррекция - приём 1500-4000 МЕ/сут витамина D [10, 33]. Немногочисленные исследования, проведённые в России, установили закономерность развития нарушений кальций-фосфорного обмена, костного метаболизма и риска развития синдрома гипервозбудимости у ребёнка в зависимости от дефицита витамина D у матери. Также доказано развитие симптомов дефицита кальция и снижение минеральной плотности кости в 2,6 раза чаще (р < 0,05) у матерей, не получавших препараты кальция и витамина D в период гестации [24, 26, 27, 35]. Не менее интересны результаты исследования, проведённого в весенний период. Беременным основной группы со сроком гестации 6-8 нед и признаками угрозы прерывания беременности назначали стандартную терапию, направленную на сохранение беременности, а также холекальциферол в дозе 1200 МЕ. Группу контроля составили женщины с физиологическим течением беременности, принимающие поливитаминные комплексы, содержащие 500 МЕ витамина D. Установлено, что концентрация 25(ОН)D в сыворотке крови у беременных увеличилась лишь на 6,8 ± 0,5 нг/мл после курса приёма витамина D в дозировке 1200 МЕ в течение месяца. Полученные данные свидетельствовали о недостаточности дозы 1200 МЕ витамина D для достижения нормальной его концентрации в крови [33]. За последние десятилетия многими исследователями отмечается роль недостаточности витамина D в развитии и персистенции инфекционных агентов, а также о влиянии витамина D на различные звенья иммунного ответа. Установлено, что витамин D снижает активность приобретённого иммунитета и усиливает активность врождённого иммунитета [35-37]. Его активный метаболит кальцитриол ингибирует пролиферацию Th1 и лимитирует продукцию провоспалительных цитокинов (INF-γ, ИЛ-8) этими клетками. Вместе с тем витамин D индуцирует продукцию цитокинов Th2, которые синтезируют IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 и IL-13. Доказано, что кальцитриол индуцирует экспрессию TLR-рецепторов дендритных клеток (CD14), которые непосредственно блокируют инфекционный фактор. Это позволило доказать, что кальцитриол напрямую влияет на экспрессию гена, регулирующего неспецифический иммунитет [37, 38]. Более того, в последние годы доказано, что витамин D влияет на продукцию антимикробных пептидов (каталецидина и β-дефензина). Это влияние осуществляется путём активации Toll-рецепторов в ответ на инфекцию. Взаимодействие VDR с VDRE-промотором генов DEF4A и CAMP обусловливает индукцию синтеза антимикробных пептидов: β-дефензинов (HBD-2) и кателицидина (LL-37) соответственно. VDR-опосредованная индукция антимикробных пептидов (АМП) является характерной особенностью миелоидных клеток, кератиноцитов, эпителиоцитов пищеварительного и респираторного трактов, а также трофобластов [37, 39]. Иммуномодулирующие эффекты витамина D представлены на рис. 3 [39]. Исходя из полученных данных, витамин D можно считать и маркером иммунного статуса, а его дефицит может приводить к нарушению работы звеньев иммунной системы, что наиболее опасно для беременных. В последние годы появились работы о связи дефицита витамина D со многими инфекционными заболеваниями, такими как туберкулёз, бактериальный вагиноз, воспалительная болезнь кишечника и др. Выявлены эффективные механизмы влияния кальцитриола на инфекционный фактор. Эта информация приобретает особое значение для использования физиологических средств, поддерживающих необходимый урогенитальный иммунитет во время гестации [38-43]. Повышенный интерес к витамину D как к гормону у акушеров-гинекологов связан прежде всего с тем, что большинство населения России, в том числе беременные женщины, обеспечены витамином D на уровне ниже 30 нг/мл. Накопленные за последние годы научные факты о мультимодальных свойствах витамина D требуют дальнейшего подтверждения, развития и осмысления.

About the authors

T. N Savchenko

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

117007, Moscow, Russian Federation

I. A Dergacheva

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

117007, Moscow, Russian Federation

Lyudmila A. Ozolinya

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Email: ozolinya@yandex.ru
MD, Ph.D., DSci., Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, Medical Faculty of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, 117007, Moscow, Russian Federation 117007, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files