Prevention of thromboembolic complications in women with atrial fibrillation: A clinical case

Full Text

Пациентка А., 53 лет, обратилась за медицинской помощью в связи с впервые возникшим пароксизмом фибрилляции предсердий (ФП) с частотой сердечных сокращений около 160 в минуту, купированным внутривенным введением новокаинамида бригадой скорой помощи. По мнению пациентки, пароксизм был спровоцирован психоэмоциональным стрессом и последующим употреблением алкоголя. Мы обсуждаем довольно распространенную ситуацию, характерную, правда, в большей степени для мужчин (особенно нюанс, касающийся алкогольной провокации). Наша пациентка, как выяснилось, с момента наступления менопаузы в возрасте 49 лет стала отмечать повышенные показатели артериального давления (АД) - до 170/100 мм рт. ст. и, по данным эхокардиогра- фии, имела гипертрофию левого желудочка. У женщины также был повышен уровень общего холестерина - до 6,5 ммоль/л, содержание липопротеинов низкой плотности 4,3 ммоль/л. За последние 5 лет пациентка прибавила в массе тела 10 кг и на момент обследования при росте 170 см ее масса тела составляла 90 кг. Пациентка курит по 1 пачке в день на протяжении 25 лет. Таким образом, у нее достаточно много самостоятельных факторов риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений: артериальная гипертензия II степени, ожирение I степени (индекс массы тела - ИМТ - 31 кг/м2), дислипидемия, курение и первый пароксизм фибрилляции предсердий, который сразу же повышает риск развития кардиоэмболического инсульта. Вне всяких сомнений, нашей пациентке требуется антигипертензивная и гиполипидемическая (статины) терапия, необходимо настоятельно объяснить ей о необходимости модификации образа жизни, включая отказ от курения. Пациентку следует скринировать на предмет латентно протекающей ишемической болезни сердца (ИБС), которая в свою очередь могла стать причиной дебюта данного вида аритмии, - с применением тредмил-теста и при необходимости коронарографии. При негативных тестах на ИБС можно выбирать между медикаментозным антиаритмическим подходом (постоянный прием антиаритмиков, или «таблетка в кармане») и радиочастотной абляцией. Но из-за наличия ФП, при которой смертность и инвалидизацию определяют тромбоэмболические осложнения (ТЭО), возникает наиболее существенный вопрос: необходимо ли назначать антикоагулянтную терапию? Известно, что риск развития инсульта и ТЭО существенно не различается при пароксизмальной, персисти- CHADS2 CHA2DS2-VASc C Хроническая сердечная недостаточность (Congestive heart failure) 1 C Хроническая сердечная недостаточность, систолическая дисфункция левого желудочка (Congestive heart failure or left ventricular systolic dysfunction) 1 H Артериальная гипертензия (Hypertension) 1 H Артериальная гипертензия (Hypertension) 1 A Возраст 75 лет и старше (Age > 75 year) 1 A2 Возраст от 64 до74 (Age 64 to 74 year) Возраст 75 лет и старше (Age > 75 year) 1 2 D Сахарный диабет (Diabetes mellitus) 1 D Сахарный диабет (Diabetes mellitus) 1 S2 ОНМК или ТИА в анамнезе (Stroke or transient ischemic attack) 2 S2 VASc ОНМК или ТИА в анамнезе (Stroke or transient ischemic attack) Перенесенный инфаркт миокарда, системный атеросклероз, атеросклероз аорты, женский пол (Previous myocardial infarction, peripheral arterial disease or aortic plaque. Female) 2 По 1 баллу Примечание. ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения, ТИА - транзиторная ишемическая атака. рующей и постоянной ФП. Основное влияние на риск развития ТЭО оказывают другие клинические факторы (такие как возраст, наличие сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы, сахарного диабета), которые для удобства врачей представлены в различных оценочных шкалах: от низкого (0-2 балла) до высокого (максимально 6 баллов) по шкале CHADS2, от 0 до 9 баллов максимально по шкале СHA2DS2-VASc (табл. 1). Каждый дополнительный балл шкалы CHADS2 (табл. 2) сопровождается ежегодным увеличением частоты инсульта примерно на 2% (от 1,9% при 0 баллов до 18,2% при 6 баллах) [1, 2]. Изменения, связанные с детализацией оценки риска ТЭО у пациентов с низким числом баллов, были включены в 2010 г. в рекомендации Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology - ESC) по ФП в виде обновленной шкалы оценки CHA2DS2-VASc. Имея сходство с CHADS2, новая шкала оценивает в 2 балла возраст больного с ФП старше 75 лет и дополнительно дает по 1 баллу за возраст 65-74 года, сосудистые заболевания (перенесенный инфаркт миокарда, атеросклероз периферических артерий, атеросклероз аорты) и женский пол. В рекомендациях ESC предполагается применение CHADS2 в первую очередь, а CHA2DS2-VASc - для уточнения вероятности инсульта при низком его риске (0-1 балл по CHADS2) [1, 2]. Таблица 2. Шкала CHADS2 и величина риска инсульта Баллы по шкале CHADS2 Количество пациентов Частота инсультов, % в год 0 120 1,9 (1,2-3,0) 1 463 2.8 (2,0-3,8) 2 523 4,0 (3,1-5,1) 3 337 5,9 (4,6-7,3) 4 220 8,5 (6,3-11,1) 5 65 12,5 (8,2-17,5) 6 5 18,2 (10,5-27,4) Эффективность антитромботической терапии для профилактики ишемического инсульта не должна «перевешивать» безопасность данного вида лечения с учетом возможного риска так называемых «больших» кровотечений, особенно внутричерепных, нередко приводящих к смерти. Риск кровотечения зависит от свойств конкретных антитромботических препаратов и различных характеристик пациентов, которые представлены в оценочной шкале риска развития кровотечений HAS-BLED. В нашем случае, исходя из оценочной шкалы CHA2DS2-VASc, пациентка имеет 2 балла (артериальная гипертензия и женский пол), что обусловливает необходимость обязательного назначения антикоагулянтов: либо антагонистов витамина К (например, варфарина), либо новых пероральных антикоагулянтов (дабигатра- на, ривароксабана, апиксабана). Получается, что, если в подобной ситуации с аналогичными клиническими данными оказывается мужчина, мы еще можем поразмышлять и оценить риски его Таблица 3. Шкала CHA2DS2-VASc и величина риска инсульта Число баллов Количество пациентов Частота инсультов, % за год 0 1 0 1 422 1,3 2 1230 2,2 2 1230 2,2 3 1730 3,2 4 1718 4,0 5 1159 6,7 6 679 9,8 7 294 9,6 8 82 6,7 9 14 15,2 Таблица 4. Шкала оценки риска развития кровотечений HAS-BLED Показатель Балл Артериальная гипертензия (систолическое АД > 160 мм рт. ст.) 1 Нарушенная функция печени (тяжелое хроническое заболевание или повышение билирубина >2 раз от верхней границы нормы в сочетании с повышенными ACT/АЛТ >3 раз от верхней границы нормы) 1 Нарушенная функция почек (диализ, трансплантация или креатинин > 200 мкмоль/л) 1 Инсульт или ТИА 1 Кровотечение в анамнезе и/или предрасположенность к кровотечениям (в том числе анемия) 1 Лабильное МНО (нестабильное/высокое или в терапевтическом диапазоне < 60% времени) 1 Возраст > 65 лет 1 Злоупотребление алкоголем 1 Прием лекарств, повышающих риск кровотечения (антиагреганты, НПВС) 1 Примечание. Если сумма баллов более 3, то риск кровотечения считается высоким. геморрагических осложнений, а если женщина - без колебаний следует назначать антикоагулянты. Попытаемся разобраться, есть ли у данного подхода серьезная доказательная база. Эпидемиология вопроса Известно, что женщины в целом имеют более высокий риск развития кардиоэмболического инсульта и большую степень инвалидизации после перенесенного инсульта по сравнению с мужчинами [3-5]. Интересно, что относительно недавно была получена информация о большей частоте инсульта у женщин даже при аналогичной с мужчинами приверженности терапии варфарином [6]. Потенциальные механизмы повышенного риска инсульта у женщин с фибрилляцией предсердий Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) и менопауза. В возрасте 55-65 лет на фоне снижения уровня эстрадиола в крови примерно на 60% риск ишемического инсульта у женщин возрастает как минимум в 2 раза [7-9]. Эстрогены оказывают положительное влияние на метаболизм липидов, систему гемостаза, тонус сосудов, но довольно сложно разграничить их влияние на общий сердечно-сосудистый риск и на риск инсульта в частности [10, 11]. В метаанализе, который включал 7 крупных рандомизированных исследований по изучению ЗГТ, было отмечено достоверное повышение риска инсульта как при назначении комбинации эстрогенов и гестагенов, так и при монотерапии эстрогенами - на 29 и 30% соответственно [12]. С. Viscoli и соавт. по результатам исследования WEST отметили, что назначения заместительной терапии эстрогенами у пациенток с перенесенным ишемическим инсультом в анамнезе в 2,3 раза повышает вероятность повторного инсульта в ближайшие полгода (р = 0,03) [13]. В наблюдательных исследованиях у пациенток с ФП назначение ЗГТ чаще повышало риск инсульта - например, в исследовании SPAF риск ишемического инсульта возрастал в 3,2 раза (р = 0,007) [14]. Однако существуют и противоположные данные: в популяции исследования ATRIA не выявлено корреляций между назначением ЗГТ и риском инсульта [15]. Известно, что ЗГТ оказывает определенный про- тромботический эффект, активируя прокоагуляцион- ные факторы и тормозя активность антикоагуляцион- ных протеинов [16]. Таким образом, влияние ЗГТ на развитие риска инсульта у женщин с ФП представляет собой баланс между воздействием защитных и про- тромботических факторов, что следует учитывать при оценке индивидуальных колебаний уровня эстроге- немии. Снижение числа эстрогеновых рецепторов в менопаузе приводит к активации продукции воспалительных цитокинов, особенно выраженной в сосудах головного мозга, и способствует развитию в них гиперкоагуляции [17, 18]. Гемодинамические аспекты и ремоделирование сердца и сосудов. Нарушение скорости пульсовой волны в настоящее время рассматривается в качестве маркера повышения жесткости артериальной стенки и связывается с повышением риска инсульта и сердечно-сосудистой смертности [19]. Кроме того, известно, что с возрастом вследствие вышеописанных изменений у женщин нарастает вариабельность АД. В одном недавно проведенном исследовании показано, что вариабельность АД от визита к визиту ассоциирована с повышенным риском инсульта именно у женщин в постменопаузе [20]. У женщин в постменопаузе по сравнению с менструирующими отмечаются не только ночные «провалы» систолического и диастолического АД, повышенное периферическое сопротивление сосудов, но и более выраженная гипертрофия левого желудочка [21]. Возможно, именно этим и объясняется в 2,5 раза большая распространенность диастолической сердечной недостаточности у женщин по данным Фра- мингемского исследования (p < 0,001) [22]. Нарушение расслабления левого желудочка в диастолу приводит к передаче повышенного давления на предсердия, что вызывает их дисфункцию и растяжение [23]. Все вышеперечисленные гемодинамические и структурные изменения сопровождаются более высоким уровнем N-концевого предшественника натрийуретического пептида (NT-proBNP) у женщин с сердечной недостаточностью по сравнению с мужчинами того же возраста и с такой же сердечной патологией [24-26]. Совсем недавно были выявлены 2 новых независимых маркера повышенного риска инсульта при ФП: NT-proBNP и тропонин I [27]. Тенденция к гиперкоагуляции у женщин. Фактор Виллебранда хорошо известен в качестве ключевого фактора тромбообразования в ушке левого предсердия у пациентов с ФП [28, 29]. Результаты Роттердамского исследования показали, что у женщин с ФП по сравнению с мужчинами уровень фактора Виллебранда в крови достоверно выше (ОШ 1,17; 95% ДИ 1,02-1,34) [30]. Антикоагулянтная терапия: гендерные различия Женщины с ФП реже, чем мужчины, получают терапию пероральными антикоагулянтами [31]. Женщинам также реже, чем мужчинам, проводится тромболити- ческая терапия в рамках 3-часового «терапевтического окна» с момента появления симптомов инсульта [32]. В исследовании NEMESIS были продемонстрированы гендерные различия по постинсультной реабилитации, снижению риска повторного инсульта вне зависимости от применения антиагрегантов и антикоагулянтов. Женщины, переносящие инсульт, как правило, старше мужчин. Кроме того, они имеют более выраженный неврологический дефицит (афазия, нарушения зрения, степень угнетения сознания), а через 3 мес после инсульта - более выраженные сенсорно-моторные и ментальные нарушения [31]. Выбор антикоагулянтной терапии у женщин Следует отметить, что в настоящее время во всех клинических рекомендациях по ведению пациентов с ФП отсутствуют указания на различные подходы к антикоагулянтной терапии в зависимости от пола пациента. В то же время S.B. Pancholy и соавт. в метаанализе, включившем 64 исследования у пациентов с ФП, показали, что женщины, получавшие в качестве антикоагулянтной терапии антагонисты витамина К (например, варфарин), имели достоверно больший риск развития ТЭО (на 27,9%) по сравнению с мужчинами (р = 0,001). В тех исследованиях, где женщинам, как и мужчинам, назначали препараты класса новых перо- ральных антикоагулянтов (НПОАК), риск ТЭО не зависел от пола, хотя также был выше, но недостоверно, у женщин - на 14,6% (р = 0,109). Кроме того, риск развития кровотечений как у женщин, так и у мужчин был ниже при использовании НПОАК [33]. Таким образом, при возможности альтернативного выбора антикоагу- лянтную терапию у женщин с ФП для профилактики инсульта в первую очередь следует базировать на НПО- АК, что мы и сделали в отношении нашей 53-летней пациентки, о которой рассказали в самом начале данной статьи. Существуют ли какие-то предпочтения среди представителей данного класса для женщин, - возможно, покажут новые исследования и повторные анализы имеющихся данных. Выводы 1. Женщины с ФП реже, чем мужчины, получают антикоагулянтную терапию, хотя имеют больший риск развития кардиоэмболического инсульта. 2. Назначение женщинам с ФП гормонально-заместительной терапии должно иметь четкие обоснования с учетом повышения риска развития ТЭО даже на фоне сопутствующей антикоагулянтной терапии. 3. При возможности в равной степени назначения как антагонистов витамина К, так и представителей НПОАК (дабигатран, ривароксабан, апиксабан) предпочтение следует отдавать новому поколению препаратов, которые обладают большей эффективностью и аналогичной безопасностью у женщин по сравнению с мужчинами.

About the authors

D. A Napalkov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: dminap@mail.ru

A. A Sokolova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

A. V Zhilenko

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

References

Supplementary files