GESTATIONAL DIABETES MELLITUS

Full Text

Введение Гестационный сахарный диабет (ГСД) - заболевание, характеризующееся гипергликемией, впервые выявленной во время беременности, но не соответствующее критериям диагностики манифестного сахарного диабета (СД) [1]. Согласно современным представлениям, беременность является «диабетогенным фактором» [2], так как во время гестации происходит изменение гемостаза женского организма, в том числе и углеводного обмена. Распространённость гестационного сахарного диабета варьирует в разных популяциях; в США он выявляется примерно у 4% беременных (135 тыс. случаев в год), что говорит о несомненной актуальности данной проблемы среди женщин репродуктивного возраста [1]. Патогенез Для лучшего понимания течения патологии углеводного обмена необходимо рассмотреть изменения в нём при физиологически протекающей беременности: в первом её триместре концентрация глюкозы крови натощак у женщины несколько снижается (на 0,5-1,0 ммоль/л), это обусловлено более высоким «энергозависимым» транспортом аминокислот через фетоплацентарный комплекс, вследствие чего происходит снижение процессов глюконеогенеза [3]. Кроме того, под действием эстрогенов происходит более активная утилизация глюкозы путем пассивного переноса её от матери к плоду. В дальнейшем в норме у беременной женщины компенсация углеводного обмена происходит за счет гипертрофии и гиперплазии β-клеток островков Лангерганса, что способствует увеличению секреции инсулина. Во II триместре усиливается гормональная активность плаценты, возрастает продукция прогестерона и плацентарного лактогена (ПЛ), обладающего мощным контринсулярным действием. Помимо этого, ПЛ обладает выраженной липолитической активностью, что обусловливает увеличение концентрации свободных жирных кислот, обеспечивающих снижение чувствительности периферических органов-мишеней к действию инсулина. Все это приводит к снижению утилизации глюкозы инсулиночувствительными клетками и нарастанию инсулинорезистентности (ИР). Этиология Рассматривая причину развития ГСД у женщин, нельзя не отметить, что данное заболевание является полиэтиологичным. В развитии ГСД одним из этиологических факторов могут быть мутации одного или нескольких генов, и именно генетическая гетерогенность обусловливает генетический полиморфизм. У 1,6-38% беременных с ГСД выявляются специфические моноклональные антитела (AТ) - GAD к β-клеткам, инсулину и HLA-DR3, HLA-DR4, которые обычно присущи людям с генетическим риском развития СД 1-го типа (СД 1). В развитии ИР определённая роль принадлежит также фактору некроза опухоли-α (ФНО-α) [4]. Развитие ГСД реализуется под воздействием определенных факторов риска, к которым относятся: избыточная масса тела или ожирение (ИМТ более 30 кг/м2), значительная прибавка массы тела после 18 лет, курение, многоплодная беременность, СД 2-го типа у близких, нарушенная толерантность к глюкозе до беременности, гидрамнион или крупный плод в анамнезе, рождение ребёнка массой более 4000 г или мёртворождение в анамнезе, развитие пороков у детей, быстрая прибавка массы тела во время данной беременности, возраст женщины старше 30 лет [5]. В литературе широко обсуждается вопрос о роли патологической прибавки массы тела во время беременности в патогенезе ГСД и акушерских осложнений [6, 7]. Первая попытка дать количественный анализ связи акушерских осложнений и ожирения была сделана в 1938 г. H. Brucke (США) и M. Christensen (Cкандинавия), которые показали, что беременность и роды при ожирении в 75% случаев протекают с осложнениями. По современным данным, осложнения гестационного процесса у женщин с ожирением отмечаются в 45-96,5% случаев [8, 9]. Американские ученые проанализировали возможность связи увеличения массы тела у беременных в разные сроки гестации и риска возникновения ГСД. Был сделан вывод, что прибавка массы тела на 0,89 фунта за 1 нед, особенно в I триместре беременности, увеличивает риск развития ГСД [7]. Влияние гестационного сахарного диабета на течение беременности Нарушение углеводного обмена во время беременности ассоциируется с высоким риском развития перинатальных и акушерских осложнений. Даже незначительная гипергликемия у матери во время беременности может оказать неблагоприятное влияние как на организм женщины, так и на плод. Гипергликемия, не диагностированная на этапе планирования беременности и в I триместре, может явиться причиной развития врождённых пороков у плода, увеличить число самопроизвольных абортов, во II и III триместрах привести к развитию диабетической фетопатии и преэклампсии, росту перинатальной смертности, увеличению частоты преждевременных родов и травматизма во время родов, повышению необходимости в проведении кесарева сечения и т. д. Даже при незначительной гипергликемии определяется высокий риск развития макросомии (при которой масса плода при рождении превышает 4000 г)[10]. Согласно данным, приведенным в статье О.Н. Аржановой и соавт. [3], практически у всех женщин с ГСД беременность протекала с осложнениями. Наиболее частой патологией был гестоз. Следует отметить, что наиболее часто у беременных с ГСД на диетотерапии встречался гестоз легкой степени - 52,3%, реже имел место гестоз средней и тяжелой степени - 17,4 и 6,9% соответственно. Неконтролируемый уровень гликемии в совокупности с эндотелиальными нарушениями, возникающими при гестозе, приводил к возникновению плацентарной недостаточности, осложнившей течение беременности у 12% женщин. Наиболее часто встречалось нарушение гемодинамики (НГ) I степени - 58,3%. Повышение кровотока не только в маточных сосудах, но и в артерии пуповины приводило к гипотрофии плода и задержке внутриутробного развития (7%). Несмотря на высокий риск развития плацентарной недостаточности и рождения ребёнка с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), у каждой третьей женщины с ГСД на диетотерапии и у каждой второй с ГСД на инсулинотерапии масса плода превышала 4000 г. Это обусловлено гипергликемией и гиперинсулинемией у развивающегося плода, что приводило к активации клеточного метаболизма и увеличению размеров плода. Примерно в половине случаев у женщин с ГСД имелась сопутствующая урогенитальная инфекция [3]. Целью исследования М.Ф. Киселевич и соавт. [11] было изучение особенностей течения беременности и родов у женщин с гестационным сахарным диабетом. Авторами произведен анализ историй родов у женщин с гестационным сахарным диабетом за 2010-2012 гг. в перинатальном центре Белгородской областной клинической больницы Cвятителя Иоасафа. За 3 года в клинике родили 322 женщины с гестационным сахарным диабетом. Течение беременности у них было неблагоприятным и сопровождалось различными акушерскими перинатальными осложнениями. Наиболее часто встречалась хроническая внутриутробная гипоксия плода (ХВГП) - у 81 (25,1%) женщины, анемия беременных зарегистрирована у 42 (13,0%), отеки - у 37 (11,5%), ранний токсикоз - у 16 (5,0%), гестоз - у 57 (17,7%), многоводие - у 36 (11,2%), хронический пиелонефрит - у 18 (5,6%), угроза прерывания беременности - у 9 (2,7%). Таким образом, осложнения в период беременности наблюдались у 256 (79,5%) женщин [11]. Кроме отрицательного влияния гипергликемии на организм беременной женщины, ГСД отражается и на развитии плода. В настоящее время доказано, что независимо от глубины нарушений углеводного обмена даже при незначительной гипергликемии женщина находится в зоне высокого риска по развитию диабетической фетопатии [12]. Диабетическая фетопатия (ДФ) новорождённых характеризуется наличием выраженного отёчного синдрома, а также гепатоспленомегалией, диспропорциональным развитием конечностей. Дети с ДФ имеют в анамнезе хроническую внутриутробную гипоксию и рождаются с асфиксией средней или тяжёлой степени тяжести. У 50% детей c ДФ регистрируются структурные и функциональные отклонения со стороны сердечно-сосудистой системы, у 70% - наличие перинатальной энцефалопатии, сочетающейся с различными вариантами нарушений церебрального кровотока [13]. К фенотипическим относятся по крайней мере, 14 признаков ДФ, они встречаются с разной частотой и в различных сочетаниях. Наиболее часто встречаются пастозность мягких тканей, гепатомегалия, лунообразное лицо, короткая шея, избыточная масса тела, короткие конечности, гипертрихоз, одутловатость лица. Симптомокомплекс ДФ включает в себя не только характерные внешние фенотипические признаки и замедленное развитие функциональных систем плода и новорожденного, но может проявляться и в диспропорциональном строении некоторых внутренних органов. Гипертрофия одних органов (в первую очередь сердца, надпочечников, реже - печени и почек) может сочетаться с уменьшением массы других - мозга и вилочковой железы (тимуса) [14]. Избыточная масса тела детей при рождении в дальнейшем приводит к развитию подросткового ожирения и АГ, а позже - к СД 2-го типа [15, 16]. Н. De Valk и соавт. [17] выявили, что уже с 5-летнего возраста дети матерей с ГСД имели более высокий индекс массы тела (ИМТ), чем обычные дети; у 39,5% таких детей в дошкольном периоде и у 60% в начальной школе были проблемы с речью, а у 9,3% - с физической активностью. Гестационный сахарный диабет считается предвестником и маркером сахарного диабета 2-го типа. Оригинальные исследования показали, что через 15 лет после родов распространение СД 2-го типа у женщин с ГСД и ожирением в анамнезе составляет 60% [18]. По данным других авторов, через 3 мес после родов у 4 из 100 женщин с ГСД развивается типичная клиническая картина сахарного диабета 2-го типа, через 1 год - у 18% и через 8 лет - у 46% [19, 20]. При этом важнейшими факторами риска для раннего начала СД 2-го типа после родов являются малый срок беременности при манифестации ГCД и выраженность гликемии натощак [21, 22]. Диагностика Учитывая, что поиска одних лишь факторов риска развития ГСД недостаточно для выявления всех беременных с ГСД, скрининг уровня глюкозы должен быть обязательно проведён у всех женщин с наступлением беременности или не позднее 28-й недели. Показанием для немедленного проведения трёхчасовой нагрузочной пробы является обнаружение при УЗИ массы плода более 70% от должной, многоводия, срединных аномалий развития плода, а также окружности живота, соответствующей гестационному возрасту плода, на 2 нед превышающему фактический. Другими признаками, позволяющими предположить ГСД, являются раннее появление отеков и избыточная прибавка в массе тела. Начальное скрининговое тестирование предполагает определение уровня глюкозы после перорального приема 50 г глюкозы в любое время дня независимо от времени последнего приёма пищи. При получении положительного результата теста пациентке рекомендуют обогащённую углеводами диету в течение 3-х дней с последующим проведением трехчасовой пробы на толерантность к глюкозе [23]. Для постановки диагноза гестационного сахарного диабета необходимо, чтобы уровни гликемии венозной плазмы в 2 и более определениях были равны или превышали следующие значения: натощак 5,3 ммоль/л, через 1 ч 10 ммоль/л, через 2 часа 8,6 ммоль/л, через 3 ч 7,8 ммоль/л [24]. Всё больше данных указывает на то, что при положительном результате хотя бы одного из анализов 3-часовой пробы здоровье плода подвержено большому риску, поэтому в настоящее время большинство клиницистов принимают в качестве критерия для начала терапии единичный положительный результат [23, 25]. Чувствительность и специфичность исследования количества гликированного Hb (НbА1с) для диагностики ГСД обладают преимуществом по сравнению с глюкозотолерантным тестом: большей чувствительностью метода, быстротой и простотой определения нарушений углеводного обмена [26]. На вопрос, возможно ли использование НbА1с в качестве скрининга ГСД, неоднократно пытались ответить учёные из разных стран мира. Одно из наиболее масштабных ретроспективных исследований проведено в клинической больнице в Джидде (Саудовская Аравия). Проанализированы данные глюкозотолерантных тестов, проведённых в период с января 2001 г. по апрель 2002 г. всем беременным женщинам в III триместре. Эти данные сопоставили с измерением НbА1с у тех же пациенток. Определение НbА1с проводилось либо одновременно с глюкозотолерантным тестом, либо с разницей не более 2 нед. Доказано, что НbА1с может быть использован в качестве дополнения к глюкозотолерантному тесту или в качестве скрининга. Однако необходимо отметить, что учёные предлагают снизить порог НbА1с для диагностики ГСД. Если считать нормой уровень НbА1с до 5%, то диагностировать ГСД можно в 100% случаев, если до 5,5% - в 98,4%; до 6,0% - в 87,1%; до 6,5% - в 62,9%; до 7,0% - в 39,5% [27]. Аналогичное исследование проведено в 2010 г. в Швеции. У 96 беременных женщин оценивалась корреляция между уровнем НbА1с и результатами глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы. Средний уровень НbА1с составил 4,27%, средний уровень глюкозы при проведении глюкозотолерантного теста - 10,7 ммоль/л после нагрузки и 6,0 ммоль/л натощак; 64 пациенткам в качестве лечения была рекомендована диета, 32 женщинам - инсулинотерапия. В результате исследования сделан вывод о том, что НbА1с может быть использован как диагностический инструмент для верификации ГСД [28]. Определив количество НbА1с, можно оценить состояние углеводного обмена за предыдущие 60-90 дней (т. е. если за прошедший срок было даже эпизодическое, незначительное повышение уровня глюкозы, то НbА1с отклоняется от нормы), а глюкозотолерантный тест отражает только данные за один день, в который проводится исследование. У женщин с ГСД повышается вероятность развития сахарного диабета в последующем. Если при беременности возникает потребность во введении инсулина, вероятность развития сахарного диабета в течение ближайших 5 лет составляет 50% [23]. Одним из новых диагностических тестов для оценки возможности возникновения СД в послеродовом периоде является определение концентрации адипонектина (AdipoQ) в плазме крови. Продукт гена ADIPOQ (адипонектин) - гормон, который синтезируется и секретируется жировой тканью (преимущественно адипоцитами висцеральной области). При ожирении отмечается снижение активности и количества адипонектина в крови. Показано, что адипонектин тормозит дифференцировку преадипоцитов, что подтверждает его возможное влияние на регуляцию жировой ткани (ЖТ). Уровень адипонектина в плазме крови обратно пропорционален массе ЖТ. Уровень адипонектина снижается при ожирении в отличие от других адипокинов, концентрации которых при этом повышаются (лептин, резистин и TNF-α). Предполагают, что развитие инсулинонезависимого диабета (2-го типа) может быть связано с нарушением регуляции секреции адипонектина. Показано, что снижение экспрессии адипонектина коррелирует с инсулинорезистентностью и что адипонектин связан с метаболизмом глюкозы. Введение рекомбинантного адипонектина угнетает синтез глюкозы в печени. Полагают, что адипонектин выполняет защитную функцию против гипергликемии, инсулинорезистентности и атеросклероза [29, 30]. Адипонектин модулирует чувствительность к инсулину и гомеостаз глюкозы [31]. Польские врачи провели исследование с целью оценки влияния уровня AdipoQ у беременных женщин с диагнозом ГСД на развитие СД 2-го типа после беременности. Сывороточная концентрация AdipoQ измерялась при постановке диагноза ГСД, а также на 3-м и 12-м месяце после родов. Концентрации AdipoQ достоверно не отличались между группами во время беременности (р = 0,7054) и через 3 мес после родов (р = 0,9732), в то время как через 12 мес после родов наблюдался значительный рост (р = 0,0006). Выявлена обратная корреляция AdipoQ в группе измерения через 12 мес после родов с уровнем глюкозы натощак и через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы (r = -0,37; р < 0,05; и r = -0,42; р < 0,05 соответственно). Повышенный уровень AdipoQ после родов в сравнении с таковым у женщин с ГСД может быть маркером для выявления обратимости нарушений углеводного обмена, в то время как отрицательная корреляция между AdipoQ и уровнем глюкозы позволяет предположить, что этот параметр может быть предвестником нарушений толерантности к глюкозе в будущем у женщин с ГСД после родоразрешения. Но в большинстве случаев ГСД механизмы регуляции уровня глюкозы приходят после родов в норму [23, 32]. Лечение У большинства пациенток основой терапии являются диета и физическая нагрузка (что связано с недостатком инсулиновых рецепторов). Это делает терапию более сложной, чем в ситуации с инсулинозависимым диабетом, когда легко может быть назначен экзогенный инсулин. Женщинам рекомендуется выполнение физических упражнений, не сопряженных с поднятием тяжести (сообщается заранее), так как даже кратковременная физическая нагрузка приносит большую пользу. Каждый врач, занимающийся лечением сахарного диабета, должен указать на важность соблюдения диеты. Незаменимым компонентом диеты являются перевариваемые пищевые волокна, которые способствуют насыщению и повышают чувствительность инсулиновых рецепторов и их число. Показано, что ограничение потребления углеводов улучшает контроль гликемии при ГСД, требующем только диетотерапии. Потребление жиров также следует ограничить, так как они оказывают негативное влияние на инсулиновые рецепторы. Энергетическая ценность рекомендуемой диеты должна составлять 20-25 ккал/кг массы тела (обычно составляет 1800-2400 ккал) [23]. В мультицентровом рандомизированном исследовании в девяти европейских странах изучалось влияние физических нагрузок и здорового питания у женщин с целью профилактики ГСД в ходе подготовки к беременности. Сделаны выводы, что этот подход является эффективным, но не может полностью предотвратить развитие ГСД, особенно в группе женщин с ИМТ более 29 кг/м². Также данная модификация образа жизни не оказывает влияния на уменьшение гликемии натощак. Дальнейшие мероприятия для предотвращения развития ГСД необходимо сосредоточить на I триместре беременности [33]. При необходимости для коррекции уровня глюкозы вводят инсулин, однако это делается лишь после исключения пищевых погрешностей, а при наличии последних - после попытки их коррекции [23]. Показания к инсулинотерапии: невозможность достижения целевых уровней гликемии (два и более нецелевых значения гликемии) в течение 1-2 нед самоконтроля; наличие признаков диабетической фетопатии по данным экспертного УЗИ, которая является косвенным доказательством хронической гипергликемии [34]. Данных, свидетельствующих о превосходстве определенного инсулина или его аналога при лечении ГСД, нет [35]. Запрещается во время беременности использование биоподобных инсулиновых препаратов, не прошедших полную процедуру регистрации лекарственных средств и дорегистрационных клинических испытаний у беременных. Все инсулиновые препараты должны быть назначены беременным с обязательным указанием торгового наименования [34]. Для достижения необходимого уровня глюкозы в крови необходим индивидуальный подбор дозы инсулина [35]. Суточная потребность в инсулине во второй половине беременности может возрастать до 2-3 раз в сравнении с исходной потребностью до беременности [36]. Пероральные сахароснижающие препараты во время беременности и грудного вскармливания противопоказаны (!) [36]. В американских рекомендациях V Международного семинара-конференции по гестационному сахарному диабету указано, что из семейства сульфонилмочевины только глибенкламид продемонстрировал минимальную передачу через плаценту [35]. В одном рандомизированном контролируемом исследовании, а также в нескольких наблюдательных исследованиях доказано, что глибенкламид является полезным дополнением к диетотерапии и к физическим упражнениям для нормализации уровня глюкозы в крови [37]. Однако существует ряд доказательств того, что глибенкламид может быть менее эффективен у пациентов с ожирением [35]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании выяснено, что при добавлении к диетотерапии женщинам с умеренным ГСД глибенкламида значительно снижался уровень глюкозы плазмы крови (ГПК) у беременных (снижение ГПК на 7 мг/дл в сравнении с 3 мг/дл в группе, получавшей плацебо). Однако частота макросомии плода и других осложнений ГСД не уменьшалась в сравнении с группой контроля, получавшей совместно с диетотерапией плацебо. Масса плода при рождении в группе, получавшей глибенкламид, была всего на 33 г меньше массы плода в контрольной группе. Также в этом исследовании установлено, что добавление глибенкламида не уменьшает потребности в инсулинотерапии. Таким образом, добавление глибенкламида к диетотерапии у женщин с легкой и умеренной формой ГСД не дает никаких дополнительных преимуществ [38]. Метформин проникает через плаценту, и в настоящее время нет базы доказательной медицины для рекомендации этого препарата в качестве лечения ГСД, необходимы клинические испытания, в том числе долгосрочный контроль и наблюдение за детьми, рожденными от матерей, применявших метформин во время беременности [35]. Ингибитор α-глюкозидазы акарбоза плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, однако небольшая часть этого препарата может всасываться в системный кровоток, в связи с чем безопасность его приема во время беременности и трансплацентарный транспорт не были оценены полностью [35]. Госпитализация в стационар при выявлении ГСД или при инициации инсулинотерапии не обязательна и зависит лишь от наличия акушерских осложнений. ГСД сам по себе не является показанием к досрочному родоразрешению и плановому кесареву сечению. Оптимальный метод родоразрешения - роды через естественные родовые пути с тщательным контролем гликемии во время (ежечасно) и после родов [34, 36]. Заключение Обобщая все вышесказанное, можно сделать вывод, что тема ГСД в настоящее время считается до конца не изученной и требующей пристального внимания исследователей. Нарушение углеводного обмена у беременной может привести к тяжёлым последствиям, которые будут затрагивать не только организм матери, но и плод, в связи с чем становится понятной важность своевременной диагностики и лечения ГСД. Проблема является междисциплинарной, т. е. требует пристального внимания как стороны врачей акушеров-гинекологов, так и врачей-эндокринологов.

About the authors

N. G Blokhin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: carter1375@mail.ru
Moscow, 119991, Russian Federation

D. M Shevchenko

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

References

Supplementary files