CONGENITAL DYSFUNCTION OF ADRENAL CORTEX AND PREGNANCY (SYSTEMATIC REVIEW)

Full Text

Введение Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) - это группа аутосомно-рецессивных заболеваний, характеризующихся дефектом одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в синтезе кортизола в коре надпочечников. В настоящее время описано 7 форм ВДКН: липоидная гиперплазия коры надпочечников (дефицит StAR-протерина); дефицит 20,22-десмолазы; дефицит 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы; дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы; дефицит 21-гидроксилазы; дефицит 11β-гидроксилазы; дефицит оксидоредуктазы. Наиболее частая форма ВДКН, встречающаяся в 90-95% случаев, обусловлена дефицитом фермента 21-гидроксилазы [1-3]. В свою очередь ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы подразделяется на классические (вирильная и сольтеряющая) и неклассическую формы. Распространенность классических форм дефицита 21-гидроксилазы в мире составляет около 1:10-20 тыс. новорожденных. По данным неонатального скрининга, в РФ их распространенность составляет 1:9500. Неклассическая форма ВДКН встречается чаще - 0,1-0,2%, а в некоторых изолированных этнических группах, характеризующихся высоким процентом близкородственных браков (например, ашкеназские евреи), распространенность может доходить до 1-2% [4]. На втором месте находится гипертоническая форма (ГФ) ВДКН - дефицит 11β-гидроксилазы, которая встречается, по данным литературы, примерно у 1 из 100 тыс. новорожденных, а среди евреев Марокко 1 на 5-7 тыс. новорожденных. В России распространенность ГФ ВДКН не изучена. Остальные формы описаны лишь в виде отдельных клинических наблюдений и не будут рассмотрены в данном обзоре. Этиология Причиной развития любой формы ВДКН являются мутации генов, отвечающих за синтез ферментов или транспортных белков, участвующих в биосинтезе кортизола. ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы обусловлена мутацией в гене CYP21(CYP21A2, CYP21B), находящемся в HLA-комплексе на коротком плече 6-й хромосомы (6р21.3). Большинство (75-80%) мутаций приходится на точечные микроконверсии между геном CYP21 и гомологичным ему псевдогеном CYP21P (CYP21A1P, CYP21A), всего 20-25% приходится на крупные мутации - делеции и конверсии, приводящие к более тяжелым формам ВДКН. Кроме того, существуют более редкие спорадические мутации. В большинстве случаев дефицита 21-гидроксилазы отмечается наличие фенотип-генотипической корреляции. Так, мутации, сопровождающиеся сохранением более 5% активности фермента, приводят к неклассической форме заболевания; крупные делеции и сплайсинг-мутации, при которых активность фермента снижена до 0-2% - к классическим формам. Однако необходимо помнить, что одни и те же мутации могут приводить к разным фенотипическим проявлениям (табл. 1). В случае компаунд-гетерозиготных мутаций клиническая картина определяется более «легкой» мутацией. В отличие от детского возраста у взрослых несколько более высокая чувствительность минералокортикоидных рецепторов, поэтому те мутации, что в детстве чаще давали клиническую картину, характерную для сольтеряющей формы, у взрослых клинически могут проявляться в виде простой вирильной формы (табл. 2). Нарушение синтеза кортизола вследствие недостаточности фермента 21-гидроксилазы ведет к тому, что по механизму отрицательной обратной связи избыток АКТГ стимулирует корковый слой надпочечников, что вызывает его гиперплазию. При этом из-за существующего ферментативного блока на пути стероидогенеза накапливаются предшественники кортизола и андрогенов, пути образования которых не заблокированы (см. рисунок) [6]. ВДКН и беременность Врожденная дисфункция коры надпочечников, как правило, рассматривается в качестве педиатрического эндокринного заболевания, но в наше время почти все пациенты достигают совершеннолетия в результате улучшения диагностики и лечения. Теперь все чаще признается, что цели лечения изменяются в течение жизни: одна из основных целей лечения в детском возрасте и в период полового созревания - нормальный рост и развитие - уже не актуальна после детства, в то время как другие аспекты, такие как рождаемость и побочные эффекты длительной терапии глюкокортикоидами, становятся более важными в зрелом возрасте. У мужчин с ВДКН коэффициент рождаемости снижается по сравнению с нормальным населением, наиболее частая причина - опухоли яичек из остаточной надпочечниковой ткани. Развитие и рост этих опухолей, как предполагается, зависят от АКТГ и неполного лечения, что может играть важную роль. Если усиленное лечение ГКС не приводит к уменьшению опухоли, может быть рассмотрено хирургическое вмешательство, но его эффект на фертильность еще не известен. У женщин с ВДКН уровень фертильности зависит от фенотипа ВДКН. Большинство проблем рождаемости связано с классическим сольтеряющим типом. Возраст менархе и регулярность менструального цикла зависят от степени надпочечниковой супрессии. Должны быть нормализованы не только надпочечниковые андрогены, но и уровни надпочечниковых прогестинов (прогестерон и 17-ОН-прогестерон), которые препятствуют нормальным овуляторным циклам. Регулярность менструальных циклов может рассматриваться в качестве важной меры терапевтического контроля у девушек-подростков с ВДКН и в качестве терапевтической цели в перипубертатные годы. Другими факторами, которые приводят к нарушению фертильности у женщин с ВДКН, являются яичниковая гиперандрогения (синдром поликистозных яичников), опухоли яичников из эктопированной ткани надпочечников, генитальная хирургия и психологические факторы. Субфертильность при ВДКН может начаться даже в перипубертатном возрасте [9]. Частота беременностей и родов у женщин с ВДКН низкая, особенно при сольтеряющей форме, несмотря на проводимое лечение, направленное на восстановление фертильности. Основную роль при этом имеют психосоциальные факторы, плохая компенсация заболевания, а также последствия неадекватно проведенной пластики наружных половых органов. В ряде случаев даже при адекватной терапии ВДКН необходимо использование вспомогательных репродуктивных технологий для достижения беременности. Основная сложность ведения беременных с классическими формами ВДКН заключается в том, что во время беременности уровни андрогенов постепенно повышаются вследствие увеличения уровня секс-стероидсвязывающего глобулина и кортизолсвязывающего глобулина, поэтому не существует критериев оценки адекватности терапии. Женщины с ВДКН находятся в группе риска по развитию гестационного диабета, поэтому во время беременности необходимо проводить тщательный контроль гликемии и при нормальных показателях (гликемия венозной плазмы менее 5,1 ммоль/л) - тест толерантности к глюкозе на сроке 24-28 нед [10]. Обсуждение Как не раз сообщалось, фертильность у женщин с классической врожденной дисфункцией коры надпочечников низкая, однако истинная частота наступления беременности у женщин, пытающихся забеременеть с этим заболеванием, неизвестна. Целью исследования A. Casteràs и соавт. было вычислить частоту наступления беременности у женщин с ВДКН в Великобритании. В исследовании участвовали 106 женщин с классической ВДКН (из них 81 с сольтеряющей и 25 с несольтеряющей формой). В результате установлено, что частота наступления беременности у женщин с классической ВДКН не отличается от таковой в нормальной популяции (95%), при этом частота наступления беременности была схожей в обеих подгруппах, но пациентки с несольтеряющей формой ВДКН чаще достигали материнства, чем пациентки с сольтеряющей ВДКН (16/25 против 9/81). Коэффициент рождаемости тем не менее остался значительно ниже, чем в общей популяции (0,25 против 1,8 соответственно, р < 0,001) [11]. С результатами исследования A. Casteràs и соавт. отчасти согласуются данные, полученные M. Bidet и соавт., которые изучали фертильность у женщин с неклассической ВДКН из-за недостаточности 21-гидроксилазы (фенотип неклассической ВДКН определяется менее тяжелой мутацией CYP21A2 с самой высокой остаточной ферментативной активностью фермента 21-гидроксилазы). Из 190 изученных женщин 95 пациенток хотели забеременеть (возраст 26,7 ± 8,9 года); у 85 женщин произошли 187 беременностей, в результате которых у 82 из них родился 141 ребенок. Девяносто девять (52,9%) беременностей произошли до того, как был поставлен диагноз неклассической ВДКН (96 спонтанных и 3 с индукторами овуляции), тогда как 98 случились после постановки диагноза (11 спонтанных и 77 при лечении гидрокортизоном); 83% беременностей получены в течение 1 года. Частота выкидышей составила 6,5% для беременностей, сопровождавшихся терапией глюкокортикоидами, против 26,3% у пациенток без лечения; 2 ребенка из 141(1,5%) родились с классической ВДКН. Несколько исследований сообщали, что 27-76% пациентов с неклассической ВДКН являются носителями тяжелой мутации [12-14], и эти пациенты могут родить ребенка с классической формой ВДКН, если их партнер тоже окажется носителем тяжелой мутации. Авторы пришли к выводу, что субфертильность у пациенток с неклассической ВДКН является довольно умеренной и что уровень потерь беременностей был ниже у беременных, которые получали глюкокортикоидную терапию [15]. Результаты шведского исследования, изучавшего 62 взрослых женщин с ВДКН в возрасте 18-63 лет и соответствующую по возрасту группу контроля из 62 женщин, согласуются с данными других авторов. Они подтвердили, что беременностей и родов было значительно меньше у женщин с ВДКН (р < 0,001; р < 0,0056 соответственно), а степень тяжести мутации 21-гидроксилазы коррелирует с уменьшенным числом рожденных детей. Беременности протекали нормально, за исключением значительного увеличения частоты заболеваемости гестационным сахарным диабетом у пациенток с ВДКН (р < 0,0024). Дети имели нормальную массу при рождении и никаких аномалий не наблюдалось, более поздние наблюдения за детьми показали нормальное интеллектуальное и социальное развитие. Однако было обнаружено, что соотношение полов потомства существенно отличалось (25% мальчиков в группе с ВДКН по сравнению с 56% в группе контроля (р < 0,016)), что, возможно, требует дальнейшего исследования. Авторами также было отмечено, что по данным их опросника большое число женщин с ВДКН были одинокими и не собирались беременеть, а значит, снижение частоты беременностей и родов может носить психологический характер [16]. Индийские исследователи B. Kulshreshtha и соавт. решили выяснить, как повлияло на фертильность позднее начало гормональной терапии (после 9 лет) у 7 пациенток с классической ВДКН, поскольку некоторые авторы считают, что негативное влияние андрогенов на способность к зачатию может иметь свои истоки еще в антенатальном возрасте. Считается, что избыток андрогенов является одним из главных факторов, ответственных за плохие показатели рождаемости у женщин с ВДКН. Исследователи пришли к выводу, что позднее начало стероидной терапии не влияет на рождаемость в когорте женщин с ВДКН, а избыток андрогенов при субнормальном уровне кортизола не может негативно влиять на фертильность [17]. Финские исследователи J. Jääskeläinen и соавт. изучали овариальную функцию, исходы беременности и рождаемость у 29 женщин с классической формой ВДКН. В результате ученые выяснили, что рождаемость у таких женщин была значительно ниже, чем в общей популяции (0,34 против 0,91; p < 0,001); всего было зарегистрировано 13 беременностей, из которых 10 детей родились здоровыми. Все беременности возникли у женщин с вирильной формой, у женщин с сольтеряющей формой не было беременностей, соответственно некоторые из них даже не искали способов преодоления бесплодия. Регулярные менструации наблюдались у женщин, которые хорошо контролировали андрогены надпочечников, у них также была нормальная концентрация прогестерона в сыворотке. В результате ученые обнаружили, что у женщин с вирильной формой ВДКН чаще были нерегулярные менструации, однако окончательный прогноз фертильности у данной группы оказался лучше, чем у женщин с сольтеряющей формой ВДКН [18]. Клинические особенности и исходы беременности у 8 беременных женщин с врожденной дисфункцией коры надпочечников (дефицит 21-гидроксилазы) изучали исследователи H. Yu и соавт. из Китая. Пять пациенток были с вирильной формой ВДКН и 3 - с неклассической формой - все они получали низкие дозы глюкокортикоидов до и во время беременности. Фертильность пациенток, которые начали лечение в переходном возрасте, оказалась значительно выше (4/5 против 4/7). Четырем женщинам проводились реконструктивные операции на половых органах до беременности. Всем отобранным пациенткам выполняли кесарево сечение на 37-39-й неделе беременности. Средняя масса новорожденных при рождении 3210 ± 447 г, а рост 48 ± 2 см; у пациенток родились 8 детей, никому из них не поставили диагноз ВДКН. В итоге можно сказать, что медикаментозное и хирургическое лечение дает удовлетворительные результаты в увеличении фертильности и хороших исходов беременности у женщин с дефицитом 21-гидроксилазы. Также установлено, что низкие дозы глюкокортикостероидов безопасны для беременных с ВДКН и для плода. Дозу глюкокортикоидов необходимо тщательно регулировать во время беременности индивидуально в зависимости от уровня в сыворотке крови 17-ОНП [19]. Ведение беременности у женщин с ВДКН Клиническое состояние женщины должно регулярно оцениваться на протяжении всей беременности, чтобы не пропустить момент, когда необходимо увеличить дозу глюко- или минералокортикоидных препаратов. Чрезмерная тошнота, рвота, жажда соли и недостаточная прибавка массы тела - все эти факторы могут свидетельствовать о надпочечниковой недостаточности. Также необходимо проверять глюкозу плазмы крови, так как у беременных женщин с ВДКН чаще развивается гестационный сахарный диабет. Уровень свободного тестостерона у беременных женщин должен быть в диапазоне нормального, граничащего с высоким [20]. В качестве терапии следует применять преднизолон или гидрокортизон, так как дексаметазон не инактивируется плацентарной 11β-гидроксистероиддегидрогеназой II типа и, следовательно, может быть причиной снижения активности надпочечников плода и недостаточной прибавки массы тела. Во время родов роженица должна получать гидрокортизон в увеличенных дозах [20]. Женщинам с ВДКН, особенно если им выполнялись реконструктивные операции на наружных половых органах, следует проводить родоразрешение путем кесарева сечения. Такой вид родоразрешения должен быть приоритетным, так как у женщин с ВДКН таз чаще имеет андроидную форму, что может привести к черепно-тазовой диспропорции и дистоции [20]. Заключение Фертильность у женщин с врожденной дисфункцией коры надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы, как известно, снижена. По сравнению с женской популяцией без ВДКН частота беременностей и число живорожденных детей резко снижены у пациенток с сольтеряющей формой ВДКН, умеренно снижены у женщин с вирильной формой и не снижены у женщин с неклассической формой. Улучшение эндокринной функции, психического состояния и хирургические вмешательства могут способствовать повышению шансов рождаемости у этих пациенток.

About the authors

D. A Davtyan

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: diadavtyan@gmail.com
Moscow, 119991, Russian Federation

A. A Kovaleva

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

References

Supplementary files