TACTICS OF MANAGEMENT OF PATIENTS WITH ATYPICAL ENDOMETRIAL HYPERPLASIA (LITERATURE REVIEW)

Full Text

Введение В последние несколько лет отмечается рост частоты гиперпластических процессов репродуктивной системы у женщин, среди которых особое место занимает атипическая гиперплазия эндометрия (АГЭ). Особенности клинической манифестации данного заболевания, высокая распространённость, рецидивирующее течение, снижение репродуктивной функции и высокий риск малигнизации отражают актуальность проблемы профилактики и повышения эффективности лечения гиперпластических процессов эндометрия. В обзоре проанализированы данные, представленные в современной литературе, о тактике ведения и лечения пациенток с АГЭ. Использованы данные отечественных и зарубежных статей по данной теме, найденные на сайтах eLibrary.ru и PubMed. Термин «атипическая гиперплазия эндометрия» впервые предложен в 1948 г. E. Novak и E. Rutledge как вариант описания поражений слизистой оболочки матки, схожих с карциномой эндометрия [1]. В настоящее время считается, что АГЭ - это различные морфологические формы гиперплазированной слизистой полости матки, находящиеся между типичной доброкачественной гиперплазией и выраженной карциномой эндометрия. Главным признаком АГЭ признана цитологическая атипия, которая включает в себя отсутствие полярности, увеличение ядер, их стратификацию и изменение формы, увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения, нерегулярные комплексы хроматина. Признаком, отличающим АГЭ от карциномы, является также отсутствие стромальной инвазии. Эти признаки могут быть выражены в различной степени и наблюдаться на всём протяжении гиперплазированной слизистой или же на отдельных её участках [2]. Отсутствие клинической картины не даёт достаточных оснований для постановки диагноза и прогноза данного заболевания. Диагностика АГЭ основывается на гистологическом исследовании, задачей которого является оценка степени выраженности признаков атипии. По подсчётам зарубежных учёных, трансформация АГЭ в карциному эндометрия наблюдается в 8-30% случаев в течение 4 лет [3]. Поэтому если рассматривать АГЭ как предраковое состояние, оптимальным считается применение хирургического метода лечения в объёме экстирпации матки. Однако, так как число больных с АГЭ репродуктивного возраста неуклонно растёт, целесообразно применение органосохраняющих методов терапии. Медикаментозные и малоинвазивные методы лечения АГЭ В настоящее время консервативные методы лечения относят к прогрессивным методам, особенно для женщин репродуктивного возраста, планирующих в дальнейшем беременность. Гормонотерапия прогестагенами IV поколения считается высокоперспективным направлением, наиболее признанным при лечении гиперпластических процессов эндометрия. Это связано со снижением количества эстрогеновых рецепторов, активацией ферментов, участвующих в метаболизме эстрогенов, ингибировании клеточного цикла и пролиферации через увеличение экспрессии белка р27 и снижение экспрессии циклинов D1 и E1, подавлении неоваскуляризации, ингибировании образования простагландина Е2 (ПгЕ2), снижении активности фактора воспаления NF-kB [4]. При этом прогестагены тормозят секрецию гонадотропинов [5]. Для лечения гиперплазии эндометрия основными используемыми прогестагенными препаратами являются оральный мегестрола ацетат и медроксипрогестерона ацетат - наиболее часто используемый прогестаген. Однако, по данным японского исследования 2015 г., применение медроксипрогестерона сопровождается очень высокой частотой рецидива. Девяти из 27 пациенток в итоге выполнили гистерэктомию с придатками [6]. При лечении медроксипрогестерона ацетатом наблюдаются также многочисленные побочные эффекты, такие как головная боль и тошнота, и, кроме того, использование медроксипрогестерона приводит к увеличению частоты тромбоэмболических осложнений [7]. Применение внутриматочного контрацептива (ВМК), содержащего левоноргестрел (внутриматочная гормональная система - ВГС «Мирена»), представляет собой ещё один способ введения прогестина и хорошую альтернативу хирургическому лечению при маточных кровотечениях. При этом он также успешно используется для лечения и профилактики гиперплазии. Доказано, что при использовании ВГС достигается более высокая концентрация прогестагенов в эндометрии (почти в 100 раз больше по сравнению с пероральным введением) [8]. В основе контрацептивных и терапевтических эффектов ВГС лежит местное воздействие на ткани-мишени (эндометрий и слизь цервикального канала), а также выраженный антипролиферативный эффект на эндометрий. Применение ВГС также сопровождается снижением продукции простагландинов, эстрогена и эстроген-прогестерониндуцируемых факторов роста и повышением активности циклооксигеназы-2 (COX-2) и инсулиноподобного фактора роста (ИФР). Ещё одним положительным эффектом ВГС является то, что её применение не сопровождается увеличением риска тромбоза глубоких вен (ТГВ). Поэтому использование ВГС в качестве консервативного метода лечения представляется наиболее безопасной альтернативой лечения АГЭ у женщин с наличием факторов риска ТГВ [4]. Эффективной схемой лечения АГЭ является также сочетанное применение агонистов гонадотропных рилизинг-гормонов (ГнРГ) и ВГС [9]. Агонисты ГнРГ подавляют гипоталамо-гипофизарную систему и блокируют секрецию гонадотропина, тем самым препятствуя образованию эстрогенов. Таким образом, агонисты ГнРГ оказывают прямое антипролиферативное действие на клетки эндометрия [10]. По данным исследования А.И. Пашова (2012 г.), включавшего 24 пациентки с АГЭ, после проведённого лечения у 6 (25%) женщин наступила желанная спонтанная беременность, которая в 5 (20,8%) случаях закончилась срочными родами через естественные родовые пути и в 1 (4,2%) случае - операцией кесарева сечения [11]. В другом исследовании в 2013 г. после лечения АГЭ с применением ГнРГ и ВГС у 36 из 38 пациенток получен полный ответ на лечение, из них у 2 женщин наступила желанная беременность, закончившаяся родами через естественные родовые пути [12]. Следовательно, применение агонистов ГнРГ и внутриматочной левоноргестрел-содержащей системы является эффективным консервативным методом лечения атипической гиперплазии и начального рака эндометрия у молодых пациенток, желающих сохранить репродуктивный потенциал [9]. В настоящее время важным этапом лечения АГЭ является использование гистерорезектоскопии как способа сохранить фертильность пациентки. Она представляет альтернативу радикальному хирургическому лечению для женщин с аномальными маточными кровотечениями и развитием АГЭ [13]. В недавно опубликованном исследовании, выполненном итальянскими учёными, в которое включили 55 пациенток, страдающих АГЭ, им было проведено лечение в виде фокальной резекции эндометрия с последующим введением ВГС. Установлено, что у 92,7% пациенток произошло полное разрешение патологического процесса, а 40% из них забеременели естественным путём в течение 12 мес после удаления ВГС [14]. На основании этого можно сделать вывод, что гистероскопическая резекция гиперпластических областей перед применением прогестиновой терапии в высоких дозах является безопасным и высокоэффективным методом лечения пациенток с АГЭ, заинтересованных в сохранении репродуктивной функции [15]. Однако перед применением органосохраняющих методов лечения необходимо исключить рак эндометрия на фоне наличия АГЭ посредством гистологического исследования под контролем гистероскопии. В дальнейшем такие пациентки должны находиться под строгим динамическим наблюдением гинеколога или онкогинеколога. Отсутствие злокачественного процесса даёт основания отказаться от радикального хирургического лечения [16]. Хирургические методы лечения АГЭ АГЭ у женщин, находящихся в пременопаузе или же в постменопаузе, является показанием для радикального хирургического лечения. Показанием к радикальному оперативному лечению также является отсутствие эффекта от консервативного лечения. Такая тактика лечения сформировалась из-за высоких рисков малигнизации АГЭ и невозможности своевременно выявить начальные стадии рака эндометрия при выполнении биопсии и других методов диагностики [17]. Так как вероятность сочетания АГЭ с раком эндометрия, не диагностированного до хирургического лечения, достаточно высока, оптимальным методом лечения пациенток в пре- и постменопаузе является операция экстирпации матки с придатками и лимфодиссекцией, которую следует считать оправданной для данных больных [16]. Так, в исследовании, включавшем 67 пациенток с АГЭ, которым была проведена диссекция лимфатических узлов во время операции, у 25 пациенток (37,3%) обнаружена карцинома эндометрия в послеоперационном гистологическом исследовании [18]. В другом похожем исследовании 37 пациенток, которым была проведена диссекция лимфатических узлов, у 28 из них диагностирована карцинома эндометрия, а у остальных 9 пациенток данной патологии не выявлено [19]. В Норвегии в настоящее время большинство гистерэктомий с придатками выполняют лапароскопически. Врачи считают, что лапароскопическая гистерэктомия является безопасной альтернативой открытой хирургии у пациенток с АГЭ и раком эндометрия, а такой подход приводит к меньшему количеству послеоперационных осложнений, более быстрому восстановлению, сокращению срока пребывания в стационаре и уменьшению болевого синдрома [20]. В настоящее время всё большей популярностью пользуется роботизированная хирургия, в особенности для пациенток с избыточной массой тела или необходимостью проведения лимфодиссекции во время оперативного вмешательства. Однако её повсеместное использование невозможно в связи с большими материальными затратами [21]. Заключение В обзоре проанализированы данные о тактике ведения и лечения пациенток с АГЭ. Гистерорезектоскопия гиперпластических областей перед применением прогестиновой терапии в высоких дозах является безопасным и высокоэффективным методом при лечении пациенток с АГЭ, которые хотят сохранить свою фертильность. Однако органосохраняющее лечение должно обязательно проходить под строгим динамическим наблюдением гинеколога или онкогинеколога. Оптимальным методом лечения пациенток в пре- и постменопаузе является радикальное хирургическое лечение в объёме экстирпации матки с придатками, которое следует считать оправданным для данных больных.

About the authors

K. R Bakhtiyarov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

A. V Apsalyamova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

Natalia A. Bogacheva

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: nat28.md@gmail.com
MD, Ph.D., Assistant of the Department of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, 119991, Russian Federation Moscow, 119991, Russian Federation

A. L Parsyan

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

References

Supplementary files