Summing up a multicenter prospective comparative randomized study of the efficiency and safety of Pabal® (carbetocin) and oxytocin

Full Text

Несмотря на успехи в снижении материнской смертности, а 2013 г. знаменателен тем, что впервые в истории человечества смертность беременных женщин стала меньше 400 тыс. в год, послеродовые кровотечения остаются на первом месте в структуре материнской заболеваемости и смертности в мире (25%), а в Российской Федерации в течение 7 лет - на втором (16%), без тенденции к дальнейшему снижению. Гипо- и атонические кровотечения составляют 70-80% всех акушерских кровотечений. В связи с мировой актуальностью проблемы снижения материнской смертности - одной из приоритетных целей тысячелетия - усилия ведущих международных медицинских организаций направлены в первую очередь на профилактику и лечение именно этой причины, уносящей в год почти 80 тыс. материнских жизней. Применение утеротоников (окситоцин, метилэрго- метрин) в настоящее время с максимально высоким уровнем доказательности рекомендовано в 100% родов для активного ведения третьего периода и профилактики послеродового гипотонического кровотечения. В последние десятилетия наблюдается значительный рост числа операций кесарева сечения, что существенно увеличивает интраоперационную кровопотерю и способствует росту материнской заболеваемости и смертности. Наиболее частой причиной патологической кровопотери при кесаревом сечении являются атония и гипотония матки. Для профилактики кровотечений после кесарева сечения применяется длительное внутривенное капельное введение окситоцина как во время, так и после операции в связи с малым периодом его полураспада (10-15 мин). Обзор существующих практик профилактики послеродовых кровотечений при кесаревом сечении показал, что используемые суммарные дозы окситоцина составляют от 10 до 40 МЕ. При этом длительность инфузии может достигать 4 ч и более. Для лечения патологического или массивного кровотечения утеротоники также являются препаратами первой линии. Однако использование в течение 50 лет почти идеального утеротоника - натурального гормона задней доли гипофиза окситоцина кардинально ситуацию не изменило. Вероятно, это обстоятельство послужило основанием для разработки новых утерото- ников с минимальными побочными эффектами (например, таких как метилэргометрин), но с гораздо более выраженным воздействием на контрактильность мио- метрия. Публикации последних лет в мировой научной литературе отмечают как перспективный в первой четверти XXI века препарат «карбетоцин» (Пабал®). Однако отсутствие его в Российской Федерации не позволяло оценить преимущества и недостатки данного препарата в условиях отечественной системы родовспоможения. В связи с этим регистрация и появление в России утеротоника Пабал® (карбетоцин, «Ferring GmbH») вызывают большой интерес у акушеров-гине- кологов, анестезиологов-реаниматологов и организаторов здравоохранения. Карбетоцин является синтетическим аналогом человеческого окситоцина с модификациями его химической структуры, которые увеличивают период полувы- ведения окситоцина, усиливая и пролонгируя его фармакологические эффекты. Несмотря на большое количество сравнительных исследований эффективности карбетоцина и оксито- цина для профилактики послеродовых кровотечений за рубежом [1-30], в России аналогичных исследований не проводилось. Исходя из этого, применение карбетоцина (1-де- амино-1-монокарба-[2-0-метилтирозин]-окситоцин) - агониста окситоцина длительного действия для профилактики послеродовых гипотонических кровотечений представляется весьма актуальным. Сравнительное исследование эффективности и безопасности препарата Пабал® (карбетоцин) и окситоци- на проведено в соответствии с заказом компании разработчика ООО «Ферринг Фармасетикалз» в 7 центрах по единому утвержденному протоколу. Характеристика препарата Пабал® (карбетоцин) Состав. Активное вещество: карбетоцин 100 мкг (окситоциновая активность около 50 МЕ окситоцина/ мл). Вспомогательные вещества: натрия хлорид 9 мг, уксусная кислота ледяная до pH 3,8, вода д/и до 1 мл: Раствор для в/в и в/м введения 100 мкг/мл - 1 ампула. Фармакологические свойства. Пабал® (карбето- цин) (1-деамино-1-монокарба-[2-0-метилтирозин]-ок- ситоцин) является агонистом окситоцина длительного действия. Подобно окситоцину, Пабал® (карбетоцин) избирательно связывается с рецепторами окситоцина в гладкой мускулатуре матки, стимулирует ритмичные сокращения матки, увеличивает частоту схваток и повышает тонус маточной мускулатуры. В послеродовой матке Пабал® (карбетоцин) увеличивает скорость и силу спонтанных маточных сокращений. После введения карбетоцина сокращения матки учащаются, и через 2 мин наступает резкая схватка. Одной дозы Пабала® (карбетоцина) 100 мкг достаточно для того, чтобы сохранялись адекватные сокращения матки, предупреждающие маточную атонию и обильное кровотечение, что можно сравнить с непрерывным введением окситоцина в течение нескольких часов. Фармакокинетика. Распределение: Cmax в плазме достигается в течение 15 мин после введения и составляет 1035 ± 218 пг/мл в пределах 60 мин. Пабал® (карбе- тоцин) проникает в грудное молоко, при этом его Cmax приблизительно в 56 раз ниже, чем в плазме крови через 120 мин. Метаболизм. По аналогии с окситоцином карбето- цин гидролизуется протеиназами. Выведение. Выведение Пабал® (карбетоцин) носит двухфазный характер с линейной фармакокинетикой в интервале доз 400-800 мкг. T1/2 составляет около 40 мин. Почечный клиренс неизмененной формы низкий, менее 1% от введенной дозы выводится почками в неизмененном виде. Показания к применению: • предупреждение атонии матки после извлечения ребенка при оперативном родоразрешении путем операции кесарева сечения; • предупреждение атонии матки у рожениц с повышенным риском послеродового кровотечения после родов через естественные родовые пути. Способ применения и дозы Пабал® (карбетоцин) вводят 1 раз внутривенно или внутримышечно только после рождения ребенка. Не следует применять препарат повторно. Не надо смешивать Пабал® (карбетоцин) с другими препаратами в одном шприце. Не следует применять препарат, если в растворе наблюдаются нерастворимые частицы или раствор изменил цвет. Неиспользованный препарат подлежит уничтожению. Во время операции кесарева сечения 1 дозу препарата Пабал® (карбетоцин) 100 мкг/мл вводят сразу после извлечения ребенка, желательно до отделения плаценты. При родоразрешении через естественные родовые пути 1 дозу препарата Пабал® (карбетоцин) 100 мкг/мл вводят в верхнюю часть бедра сразу же после выделения последа. Особенности применения Пабал® (карбетоцин) вводят внутримышечно или внутривенно только в специализированных акушерских отделениях, соответственно оборудованных и имеющих в штате квалифицированный и опытный медперсонал. Применение препарата Пабал® (карбетоцин) на любой стадии родов до рождения ребенка запрещено, поскольку стимулирующее действие карбетоцина на матку после однократного введения 100 мкг/мл длится несколько часов в отличие от быстрого снижения эффекта окситоцина. В случае непрекращающегося маточного кровотечения после применения препарата Пабал® (карбетоцин) следует исключить такие причины, как неотделившие- ся фрагменты плаценты и нарушения свертываемости крови. Пабал® (карбетоцин) вводят только 1 раз. В случае гипотонии или атонии матки, сопровождающихся обильным кровотечением, следует рассмотреть возможность применения окситоцина и/или эргометрина. Побочные действия Характер и частота развития побочных эффектов при применении карбетоцина сопоставимы с побочными эффектами окситоцина. В качестве препарата сравнения использовали окситоцин - раствор для внутривенного и внутримышечного введения - 1,0 (5 МЕ/мл) № 5 производства «Гедеон Рихтер» (Венгрия). Рандомизация осуществлялась методом «конвертов». Цель исследования - оценить клиническую эффективность и безопасность препарата Пабал® (карбе- тоцин) в сравнении с окситоцином для профилактики послеродовых кровотечений при абдоминальном родо- разрешении пациенток с высоким акушерским и перинатальным риском. Задачи исследования 1. Сравнить объем кровопотери при использовании препаратов Пабал® (карбетоцин) и окситоцин при родо- разрешении путем кесарева сечения у пациенток: • с рубцом на матке; • крупным плодом; • при кесаревом сечении в сочетании с консервативной миомэктомией; • с многоплодной беременностью (двойней); • предлежанием плаценты; • преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты. 2. Изучить взаимосвязь введения препарата Пабал® (карбетоцин) и величины послеродового кровотечения. 3. Выявить осложнения и побочные эффекты при применении препаратов Пабал® (карбетоцин) и оксито- цин. Продолжительность исследования: март-июль 2014 г. В настоящее время применение препарата в повседневной клинической практике продолжается. Клиническая характеристика пациенток, включенных в исследование Критерии включения в исследование. Пациентки с факторами риска гипо- и атонических послеродовых кровотечений (табл. 1). Таблица 1. Распределение женщин в соответствии с критериями включения в исследование Условие включения (основное) Контрольная группа Основная группа абс. % абс. % 1. Рубец на матке после операции кесарева сечения (O82)* 109 60,5 69 42,3 2. Многоплодная беременность (O84.2) 9 5 27 16,5 3. Предлежание плаценты (O44) 9 5 23 14,3 4. Крупный плод (O33.5) 17 9,4 22 13,5 5. Кесарево сечение с консервативной миомэктомией (O82, D25) 18 10 8 4,9 6. Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (O45) 9 5 7 4,3 7. Гипотоническое кровотечение (O72) 9 5 7 4,3 Всего ... 180 100 163 100 * В скобках - код по МКБ-10. Критерии исключения из исследования: • пациентки с планируемой гистерэктомией во время родоразрешения (врастание плаценты); • коагулопатическое кровотечение при приобретенных или врожденных дефектах системы гемостаза; • другие причины послеродовых кровотечений, кроме гипо- и атонии матки; • декомпенсированные заболевания печени и почек; • артериальная гипертензия (преэклампсия и эклампсия); • беременность и роды; • повышенная чувствительность к карбетоцину, окси- тоцину или к одному из компонентов препарата; • эпилепсия; Определение конечных критериев эффективности: • объем кровопотери до и после введения утеротони- ческих препаратов; • необходимость гистерэктомии при неэффективности методов поэтапного хирургического и консервативного гемостаза; • осложнения при применении препаратов. В исследование включены 163 пациентки, соответствующие критериям включения (основная группа), получившие препарат Пабал® (карбетоцин). Контрольную группу составили 180 женщин, у которых использовался окситоцин. Все пациентки родоразрешены путем операции кесарева сечения. В рамках проведенного исследования 10 пациенткам выполнена гистерэктомия (5 в основной группе и 5 в контрольной). Причины гистерэктомии указаны в табл. 4. Плановые операции кесарева сечения были выполнены в 66,1% случаев. В контрольной группе среди пациенток с рубцом на матке срок родоразрешения составил 38-39 нед. У 58 (77,3%) пациенток имелось 2 и более рубца от кесарева сечения, в основной группе - у 31 (73,8%). Среди пациенток с предлежанием плаценты в контрольной группе у 5 (55,55%) имелось полное предле- жание, в основной группе данный тип предлежания выявлен у 18 (78,3%) женщин. В остальных случаях выявлено неполное предлежание. Срок родоразреше- ния в контрольной группе составил 36,22 ± 0,83 нед, в основной - 35,9 ± 0,82 нед. Показанием к экстренному родоразрешению в обеих группах стало кровотечение. При родоразрешении пациенток с данной акушерской патологией в основной группе после введения препарата Пабал® (карбетоцин) отмечено снижение кровоточивости плацентарной площадки в области нижнего сегмента, что позволило в ряде случаев отказаться от превентивного применения управляемой баллонной тампонады и наложения компрессионных швов на область нижнего сегмента. Среди пациенток с многоплодной беременностью в контрольной группе у всех женщин имелась дихориаль- ная двойня, срок родоразрешения составил 36,4 ± 0,88 нед. В основной группе срок родоразрешения составил 36,1 ± 0,89 нед. В 2 (7,4%) случаях имелась монохори- альная двойня. В обеих группах показанием для родо- разрешения в плановом порядке явилось неправильное членорасположение плодов. Показанием к экстренному родоразрешению стало преждевременное излитие околоплодных вод при неправильном членорасположении плодов. В одном случае препарат Пабал® (карбетоцин) применен при родоразрешении пациентки с тройней в сроке 34 нед. Матка после извлечения детей и введения препарата сократилась хорошо. Общая кровопотеря составила 800 мл. Дополнительные методы профилактики кровотечения не применялись. Среди пациенток с консервативной миомэктомией при кесаревом сечении в основной группе отмечено снижение кровоточивости ложа узлов, отсутствие необходимости дополнительного гемостаза. Преждевременная отслойка плаценты в контрольной группе в 3 случаях произошла в первом периоде родов, у 3 пациенток с рубцами на матке, в одном случае - при многоплодной беременности, у 2 пациенток в сроке преждевременных родов 33 и 35 нед соответственно. В основной группе преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты произошла у 2 пациенток с рубцами на матке, у 2 женщин с многоплодной беременностью, в 2 случаях в первом периоде родов, в одном при проведении родовозбуждения амниотомией в сроке 41 нед, в связи с формированием крупного плода. Информированное согласие. Информированное согласие пациентки на применение препарата Пабал® (карбетоцин), как и на все прочие препараты, включено в общее информированное согласие на медицинское вмешательство данного ЛПУ. Рецензия этического комитета. Препарат Пабал® (карбетоцин) используется в соответствии с инструкцией к препарату, он включен в стандарты оказания медицинской помощи и может быть применен для профилактики послеродовых гипо- и атонических кровотечений. Таблица 2. Дополнительные методы остановки кровотечения в группах женщин, включенных в исследование Метод Контрольная группа Основная группа абс. % абс. % Управляемая баллонная тампонада 36 20 24 14,7 Компрессионные швы на матку 10 5,6 5 3,1 Перевязка маточных сосудов 15 8,3 8 4,9 Ректальное введение простагландинов Е1 15 8,3 10 5,6 Перевязка внутренних подвздошных артерий 1 0,55 2 1,2 Примечание. Указан % от общего количества пациенток. Критерии включения Контрольная группа (окситоцин) (M ± m) Основная группа(Пабал® (карбетоцин) (M ± m) Тест Манна- Уитни 1. Рубец на матке после операции кесарева сечения (O82)* 677,6 ± 68,9 591,6 ± 45,6 p = 0,026 2. Многоплодная беременность (O84.2) 877,8 ± 93,9 686,5 ± 40,9 p = 0,02 3. Предлежание плаценты (O44) 1361,1 ± 223, 8 836,8 ± 70,1 р = 0,0076 4. Крупный плод (O33.5) 694,11 ± 57,6 558,9 ± 40,3 р = 0,016 5. Кесарево сечение с консервативной миомэктомией (O82, D25) 972,2 ± 77,4 1125,0 ± 92,0 р = 0,25 6. Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (O45) 1477,7 ± 256,4 1757,1 ±370,2 р = 0,53 7. Гипотоническое кровотечение (O72) 1777,7 ± 250,9 1757,1 ± 216,9 р = 0,95 * В скобках - код по МКБ-10. Способ применения и дозы. Препарат Пабал® (кар- бетоцин) вводили внутривенно после извлечения плода до отделения плаценты в соответствии с инструкцией для профилактики послеродовых кровотечений. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета Statistica 10.0 («StatSoft») с расчетом средней величины и ошибки средней (M ± m), оценку достоверности различий между группами - при помощи теста Манна-Уитни, а корреляционный анализ - с использованием коэффициента R Спирмена. Результаты и обсуждение Проведенное сравнительное исследование эффективности и безопасности препаратов Пабал® (карбетоцин) и окситоцин показало, что препарат Пабал® (кар- бетоцин) обладает более выраженным и продолжительным, по сравнению с окситоцином утеротоническим действием и соответственно большей клинической эффективностью для профилактики кровотечения, связанного с нарушением тонуса матки. Клиническая оценка эффекта препарата Пабал® (карбетоцин) показала, что через 1-2 мин после введения развивались тетанические сокращения матки. Интраоперационно это представляло картину резкого нарушения микроциркуляции. Матка приобретала «мраморный» вид. Обычная окраска миометрия восстанавливалась через 2- 3 мин. Тонус матки сохранялся до 40 мин. При родоразрешении пациенток с предлежанием плаценты во всех случаях отмечено снижение кровоточивости плацентарной площадки в области нижнего сегмента. В группе женщин с крупным плодом (n = 22) после введения препарата Пабал® (карбетоцин) и контрольной группе (n = 17) дополнительного введения утерото- нических препаратов не потребовалось. Дополнительные меры по профилактике и лечению послеродовых кровотечений в контрольной и основной группах представлены в табл. 2. Средние величины объема кровопотери в контрольной группе (окситоцин) и основной группе (Пабал® (карбетоцин)) представлены в табл. 3. В группах с достаточным количеством наблюдений - с рубцом на матке после операции кесарева сечения, многоплодной беременностью, крупным плодом и предлежанием плаценты при использовании препарата Пабал® (карбето- цин) объем кровопотери был достоверно меньше, чем при использовании окситоцина (на 86, 191,3, 145,2 и 524,3 мл соответственно). По показаниям во всех группах женщин, включенных в исследование, проводился поэтапный хирургический гемостаз (баллонная тампонада матки, компрессионные швы на матку, перевязка маточных и внутренних подвздошных артерий), но частота этих методов в большей степени зависела от принятой в клинике технологии и характера патологии. Таблица 4. Коэффициент корреляции Спирмена между объемом кровопотери и введением препарата Пабал® (карбетоцин) у женщин, включенных в исследование Введение препарата Пабал® (карбетоцин) Объем кровопотери корреляция r Спирмена достоверность, p Многоплодная беременность -0,35 0,03 Предлежание плаценты -0,52 0,004 Рубец на матке после операции кесарева сечения 0,26 0,026 Таблица 5. Причины удаления матки в группах женщин, включенных в исследование Удаление матки Показание Пабал® (карбетоцин) окситоцин Гипотонические кровотечение - 2 Предлежание + врастание плаценты 4 2 Отслойка плаценты (матка Кювелера) 1 1 Всего ... 5 5 Рис. 1. График корреляционного поля объема кровопотери и применения препарата Пабал® (карбетоцин) в группе женщин с рубцом на матке после операции кесарева сечения. Рис. 2. График корреляционного поля объема кровопотери и применения препарата Пабал® (карбетоцин) в группе женщин с двойней. Несмотря на весьма слабую обратную корреляционную связь между введением препарата Пабал® (карбетоцин) и объемом кровопотери, она была достоверной у женщин с многоплодной беременностью, предлежа- нием плаценты и рубцом на матке после операции кесарева сечения (табл. 4, рис. 1-3). Возможно, такая слабая корреляционная связь обусловлена малым количеством наблюдений. В табл. 5 приведены причины гистерэктомий, выполненных у пациенток, которым применяли препараты Пабал® (карбетоцин) и окситоцин. Массивное кровотечение развилось у 5 женщин в каждой из групп (см. табл. 5). Как видно из табл. 4, ни одной из пациенток, которым применялся Па- бал® (карбетоцин), не потребовалось удаление матки в связи с развитием гипотонического кровотечения. В контрольной группе (окситоцин) удаление матки в связи с гипотоническим кровотечением выполнено 2 пациенткам. В остальных случаях удаление матки было связано с абсолютными показаниями и введение утеротоников не могло оказать положительного влияния. Побочных и нежелательных эффектов при применении препаратов Пабал® (карбетоцин) и окситоцин в рамках проведенного исследования не наблюдалось. Выводы 1. Препарат Пабал® (карбетоцин) является эффективным утеротоническим средством, применение которого достоверно снижает объем кровопотери при абдоминальном родоразрешении по сравнению с окси- тоцином у пациенток с рубцом на матке, крупным плодом, многоплодной беременностью. 2. При профилактике кровотечения препаратом Па- бал® (карбетоцин) значимо реже требуются дополнительные методы остановки кровотечения. 3. Однократность применения и продолжительный эффект препарата Пабал® (карбетоцин) создают преимущества для эффективной профилактики послеродовых кровотечений, связанных с нарушением тонуса матки по сравнению с инфузией окситоцина. Рис. 3. График корреляционного поля объема кровопотери и применения препарата Пабал® (карбетоцин) в группе женщин с предлежанием плаценты. 4. Применение препарата Пабал® (карбетоцин) способствует снижению частоты экстирпаций матки, обусловленных гипотоническим кровотечением. 5. Сложные клинические ситуации, сочетающие предлежание и врастание плаценты, отслойку нормально или аномально расположенной плаценты, когда кровотечение обусловлено комплексом причин и нарушение тонуса матки не является ведущей, не служат прямым показанием для применения препарата Пабал® (карбетоцин); его применение при органосохраняющих операциях позволяет обеспечить надежный гемостаз и уменьшить объем кровопотери.

About the authors

S. R Belomestnov

Regional Children’s Hospital № 1

620149, Russian Federation, Ekaterinburg

T. V Galina

Peoples’ Friendship University of Russia; City Hospital № 29 named after N.E. Bauman

117198, Russian Federation, Moscow

A. V Zhilin

Regional Children’s Hospital № 1

620149, Russian Federation, Ekaterinburg

N. P Kirbasova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

119991, Russian Federation, Moscow

E. M Kozyrenko

Regional Perinatal Center

634040, Russian Federation, Tomsk

A. V Kulikov

Regional Children’s Hospital № 1; Ural State Medical University

Email: kulikov1905@yandex.ru
620149, Russian Federation, Ekaterinburg

V. E Radzinsky

Peoples’ Friendship University of Russia; City Hospital № 29 named after N.E. Bauman

117198, Russian Federation, Moscow

A. N Rymashevsky

Rostov State Medical University; Maternity Hospital № 5

344022, Russian Federation, Rostov-on-Don

A. V Kholopov

Regional Perinatal Center; Department of Health Care of Tomsk Region

634040, Russian Federation, Tomsk

E. M Shifman

Moscow Regional Research and Clinical Institute named after M.F. Vladimirsky

129110, Russian Federation, Moscow

V. B Tskhay

Krasnoyarsk State Medical University; Krasnoyarsk Regional Clinical Center for Maternal and Child Welfare

660022, Russian Federation, Krasnoyarsk

References

Supplementary files