Arterial hypertension in pregnancy and placental vascularization

Full Text

В современном мире повышение артериального дав - ления является одной из главных причин заболеваемости населения. Особенно важное клиническое значение артериальная гипертензия приобретает при беременности. Во время беременности повышенное артериальное давление рассматривается как самостоятельное заболевание и как осложнение беременности [1]. Артериальная гипертензия осложняет 15-18% всех беременностей и является одним из факторов материнской и перинатальной смертности во всем мире. К артериальной гипертензии относят различные клинико-патогенетические состояния: гипертоническую болезнь, симптоматические гипертензии (почечные, эндокринные), гестоз. По данным ВОЗ, гипертензивный синдром является второй после эмболии причиной материнской смертности [2, 3]. Показатели перинатальной смертности и преждевременных родов (10-12%) у беременных с хронической гипертензией намного превышают таковые у беременных без гипертензии [4]. Артериальная гипертензия повышает риск отслойки нормально расположенной плаценты, а также является причиной нарушения мозгового кровообращения, отслойки сетчатки, эклампсии, массивных коагулопатических кровотечений в результате отслойки плаценты [2, 5]. Артериальная гипертензия у беременных - неоднородное понятие, объединяющее различные клиникопатогенетические формы гипертензивных состояний у беременных женщин [6]. Преэклампсия проявляется в виде повышения артериального давления и уровня белка в моче. По определению Международного общества по изучению гипертензии у беременных (ISSHP), о преэклампсии можно говорить, если уровень артериального давления, которое измеряется дважды с интервалом более 4 часов, повышается более 140/90 мм рт. ст. и при наличии про- теинурии более 0,3 г в суточной моче [7]. Несмотря на то что в данной области ведутся многочисленные исследования, патофизиология преэкламп- сии до сих пор остается неясной. Одной из гипотез является возникновение преэклампсии в результате поверхностной инвазии вневорсинчатого трофобласта с последующим неполным ремоделированием сосудистых структур матери, что ведет к маточно-плацентарной недостаточности и синдрому задержки роста плода [8-11]. Неполная инвазия трофобласта ведет к изменению плацентарного ангиогенеза и играет значительную роль в формировании преэклампсии. Считается, что плацента играет основную роль в развитии преэклампсии, так как преэклампсия возникает только при наличии функционирующей плаценты. Данное утверждение может быть подтверждено гистологически: при преэклампсии клетки трофобла- ста могут обнаруживаться в материнском кровообращении; у умерших от эклампсии женщин клетки тро- фобласта обнаружены в легких. При преэклампсии, а также и при беременности с хромосомной патологией плода выявлено повышение концентрации внеклеточной ДНК в материнской плазме. Обнаружена также взаимосвязь увеличенного накопления циркулирующей эмбриональной ДНК и внеклеточной материнской ДНК с тяжестью преэклампсии [12]. Преэклампсия - плацентарная болезнь, при которой затрагиваются спиральные артерии, что приводит к недостаточному кровоснабжению плаценты [13]. Морфологическое исследование плаценты является одним из важных факторов, помогающих определить осложнение беременности преэклампсией. Во многих странах проводятся морфологические исследования последов. В результате полученных данных обнаружено, что при нормально протекавшей беременности наблюдается соответствие между созреванием ворсинчатого дерева со сроком гестации. При наличии у беременной преэклампсии отмечалось опережение или отставание созревания ворсин [14-16]. Сбой инвазии трофобласта в спиральных артериях плаценты и нарушение физиологических изменений при преэклампсии могут привести к возможным патологическим изменениям в плаценте. При других гипер- тензивных расстройствах у беременных изменения в спиральных артериях не настолько точно изучены [17]. На основании исследования с изучением биоптата плацент, взятых у пациенток после операций кесарева сечения, пациенток поделили на 2 группы: 1-я группа - пациентки с артериальной гипертензией с про- теинурией и без протеинурии во время беременности; 2-ю (контрольную группу) составили здоровые пациентки. В ходе этого исследования взяты биопсии у 65 Reviews of literature беременных с артериальной гипертензией, из которых 44 (68%) были без патологии, и 17 биопсий получены у пациенток контрольной группы, из них 6 (35%) были без патологии. Диаметр биоптата составлял приблизительно 1-2 см, толщина - 1 см. Спиральные артерии найдены в 1 из 20, в 2 из 22 и в 3 из 8 образцов биопсий. Установлено, что инвазия трофобласта в сегменты мио- метрия спиральных артерий существенно снижается у беременных женщин с артериальной гипертензией. Нормальные физиологические изменения в плаценте обнаружены только у 2 из 44 женщин с артериальной гипертензией, обе из которых имели хроническую форму артериальной гипертензии с протеинурией. При нормальной беременности около 32% спиральных артерий претерпели физиологические изменения в сроки 16- 18 нед, но почти все артерии (100-150) показали физиологические изменения к доношенному сроку. Это свидетельствует о том, что инвазия трофобласта и физиологические изменения в спиральных артериях продолжаются в течение всей беременности и не ограничиваются первыми двумя триместрами беременности. К сожалению, биопсию плаценты можно взять только после родов. Поэтому трудно сказать, торможение инвазии трофобласта предшествует, сопровождает или следует за развитием гипертензии во время беременности [13, 18]. Преэклампсия характеризуется нарушением пла- центации с персистирующим вазоспазмом, что приводит к неадекватному кровотоку и недостаточной окси- генации плаценты. Считают, что процессы, ведущие к преэклампсии, начинаются в I триместре, однако клинические симптомы заболевания не проявляются до II или III триместра беременности. Процесс аномального развития плаценты протекает бессимптомно, но при этом он сопровождается выделением в кровоток матери различных макромолекул, потенциально способных выступать в качестве биомаркеров патологии [19-21]. Дисбаланс ангиогенных факторов, таких как эндотелиальный фактор роста (ЭФР) или плацентарный фактор роста (ПФР), и факторы, препятствующие ангиогенезу, например, растворимая ФМС-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1), играют важнейшую роль в патогенезе преэклампсии. Одним из маркеров, с помощью которого можно диагностировать развитие преэклампсии еще на ранних сроках гестации, является ПФР. Плацентарный фактор роста (PIGF) - гликопротеин, относящийся к семейству васкулоэндотелиальных факторов роста (VEGF), гомологичен с VEGF. Основные его функции - обеспечение ангиогенеза. Во время беременности PIGF синтезируется в плаценте и обеспечивает ангиогенез у растущего плода. Концентрация его при нормально протекающей беременности увеличивается в 4 раза к концу второго триместра [7]. При нормальной беременности плацента продуцирует малые количества плацентарного фактора роста (PIGF) и его антагониста sFlt-1 (растворимая Обзоры литературы fms-подобная тирозинкиназа-1, вариант рецептора VEGFR-1). При преэклампсии повышенный синтез sFlt- 1 приводит к снижению уровня свободно циркулирующего PIGF, что ассоциируется с дисфункцией эндотелиальных клеток. Дисфункция эндотелиальных клеток выражается в виде гипертензии, протеинурии и других проявлений преэклампсии. Установлено, что повышение уровня sFlt-1 происходило примерно за 5-6 нед до появления клинических признаков преэклампсии, а снижение уровня PIGF у беременных с развившейся впоследствии преэклампсией обнаруживается уже на 13-16-й неделе гестации [22]. Уровень плацентарного фактора роста в сыворотке крови женщин с преэклампсией значительно ниже, чем при беременности, не осложненной преэклампсией. Ис - следователи установили, что определение уровня ПФР в начале второго триместра беременности позволяет спрогнозировать развитие преэклампсии [23]. В исследовании, включавшем 61 беременную женщину со сроком беременности 15-18 нед, уровень ПФР определяли методом твердофазного иммунофермент- ного анализа (ELISA), и он коррелировал с исходом беременности. Преэклампсия развилась у 7 (11,47%) женщин исследуемой группы. Уровень ПФР на сроке 15-18 нед у пациенток с преэклампсией был ниже (р < 0,001) по сравнению с его уровнем у женщин с беременностями, не осложненными преэклампсией. Если считать пограничным уровень ПФР, равный 41,84 пг/ мл, то чувствительность метода составит 0,87, а специфичность - 0,83. В результате установлено, что при осложненной преэклампсией беременности еще на сроке 15-18 нед гестации отмечается более низкий уровень экспрессии ПФР по сравнению с неосложненным течением. Некоторые исследования также подтвердили, что в качестве диагностического критерия преэклампсии можно использовать плацентарный фактор роста [24- 26]. В исследовании участвовали 625 беременных женщин, из которых 287 находились на 20-24-й неделе беременности, 137 - на 35-36-й, 201 - на 37-40-й. У 346 (55%) беременных была диагностирована преэклампсия. Снижение уровня ПФР ниже 5-й проценти- ли указывает на высокий риск развития преэклампсии в течение 14 дней. Уровень ПФР повышается в течение беременности и достигает максимума - 3000 пг/мл на 30-й неделе беременности, затем постепенно снижается, что свидетельствует о физиологическом росте плаценты; при этом уровень ПФР более 100 пг/мл считается нормальным. Наиболее информативным считают скрининг на ранних сроках беременности. При проведении скрининга между 20-й и 34-й неделями гестации чувствительность прогнозирования развития преэклампсии в ближайшие 14 дней составила 0,96 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,89-0,99), а его отрицательная прогностическая ценность равна 0,98 (95% ДИ 0,93- 0,95). На сроке 35-36 нед вероятность того, что на фоне низкого ПФР в течение 14 дней возникнет пре- эклампсия, составила 0,70 (95% ДИ 0,58-0,81), а его отрицательная прогностическая ценность - 0,69 (95% ДИ 0,57-0,80). На сроке 37 нед чувствительность теста составила 0,57 (95% ДИ 0,46-0,68), отрицательная прогностическая ценность - 0,70 (95% ДИ 0,62-0,78). Установлено, что уровень ПФР менее 100 пг/мл являлся таким же достоверным признаком преэклампсии, как и резкое снижение его (менее 5%) [25, 26]. Полученные результаты имеют важное клиническое значение, так как резкое снижение ПФР у беременной женщины до уровня менее 100 пг/мл может означать либо значительное повышение риска преэклампсии, либо свидетельствовать о вероятности развития регулярной родовой деятельности. Исследователи установили, что уровень ПФР менее 100 пг/мл предшествовал началу родовой деятельности в среднем за 23 дня, а менее 12 пг/мл - за 9 дней. Уменьшение концентрации PlGF и увеличение концентрации sFlt-1 регистрируются за несколько недель до появления клинических симптомов преэклампсии и могут служить скрининговыми тестами уже в конце I триместра беременности. Следовательно, обнаружение изменений в соотношении уровней PlGF и sFlt-1 в течение беременности может сыграть важную вспомогательную роль для подтверждения диагноза преэкламп- сии [27]. В I триместре беременности концентрация PlGF ниже, чем во II триместре, а концентрации sFlt-1 не различаются. Значение отношения концентрации sFlt-1 к концентрации PlGF в I триместре составило 35,9 ± 3,2, а во II триместре - 11,2 ± 2,6. Такая динамика показателя обусловлена увеличением концентрации PlGF в зависимости от срока беременности. Концентрация sFlt-1 в течение 11-20 нед беременности не изменялась. Концентрации PlGF и sFlt-1 в 16 нед беременности не отличались от показателей в 17 и 18 нед беременности. В 19 нед концентрация PlGF возрастала, в 20 нед превышала таковую в 19 нед. Таким образом, изменялись значения отношения концентрации PlGF к концентрации sFlt-1 в динамике II триместра беременности. В 16-18 нед беременности значение отношения концентрации sFlt-1 к концентрации PlGF составило в среднем 13,1 ± 2,6, в то время как в 19-20 нед - 6,9 ± 2,1. Отмечается, что в I триместре беременности (11-13 нед) среднее значение этого показателя составило 35,9 ± 3,2. Лечение гипертензивных расстройств во время беременности ограничено в основном несколькими группами препаратов: метилдопой, блокаторами Са- каналов, селективными Р-блокаторами и некоторыми другими. В то же время современные исследования выявили помимо основного, центрального действия препаратов I типа (метилдопы), влияние неактивных сосудистых факторов. Целью исследования, проведенного в University College Hospital и в Homerton University Hospital в Лондоне, стало изучение влияния антигипертензивной терапии, в особенности метилдопы, на материнский организм и плаценту: на продукцию плацентарного sFlt- 1, растворимого эндоглина, васкулоэндотелиальных факторов роста (VEGF) и плацентарного фактора роста (PIGF). В исследовании приняли участие 51 женщина с преэклампсией, 29 - с гестационной артериальной гипертензией и 80 женщин с нормально протекающей беременностью. У 8 (16%) женщин наблюдалась тяжелая степень преэклампсии. Также были взяты образцы плаценты еще у 48 женщин (14 - с преэклампсией, 10 - с гестационной артериальной гипертензией и 24 женщины с нормально протекающей беременностью составляли контрольную группу). Сывороточные уровни факторов ангиогенеза измеряли до и в течение 24- 48 ч после начала приема метилдопы. Те же самые параметры были изучены и в образцах плацент. У женщин с преэклампсией (р < 0,001) и гестационной артериальной гипертензией (р < 0,0001) концентрация sFlt-1 в сыворотке была увеличена, а PIGF - снижена (р < 0,001) по сравнению с их концентрациями у женщин из контрольной группы. Уровни растворимого эндоглина в сыворотке были также повышены при преэклампсии. Плацентарные концентрации sFlt-1 и растворимого эндоглина были значительно выше у женщин с пре- эклампсией по сравнению с контрольной группой и женщинами с артериальной гипертензией (р < 0,0001). Концентрация PIGF была значительно ниже в плацентарной ткани у женщин с преэклампсией по сравнению с таковой у женщин с артериальной гипертензией (р = 0. 008). Гипотензивное лечение было связано со значительным снижением в сыворотке крови и в плаценте содержания sFlt-1 и растворимого эндоглина при преэ- клампсии. Полученные данные свидетельствуют о том, что метилдопа может иметь определенное воздействие на функционирование плаценты и/или функцию эндотелиальных клеток у пациенток с преэклампсией. Таким образом, гипертензивные расстройства во время беременности ассоциируются с высокой материнской и перинатальной смертностью, поэтому для акушеров очень важно вовремя распознать тяжелые случаи с плохим прогнозом. Для диагностики угрозы развития преэклампсии необходимо определять уровень sFlt-1 и PlGF и отношение их концентраций в I (11-13 нед) и II (16-20 нед) триместрах беременности одновременно с проведением пренатальной диагностики. Хотя окончательно патогенез данной патологии еще предстоит выяснить, на основании этого можно будет разработать адекватный алгоритм терапии для сохранения жизни матери и ребенка. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Margarita S. Simonova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; V.F. Snegirev Clinics of Obstetrics and Gynecology

Email: margosimonova45@gmail.com
MD, postgraduate student of the Department of Obstetrics and Gynecology No 1 of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University Moscow, 119991, Russian Federation

A. G Goryunova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; V.F. Snegirev Clinics of Obstetrics and Gynecology

Moscow, 119991, Russian Federation

A. V Murashko

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; V.F. Snegirev Clinics of Obstetrics and Gynecology

Moscow, 119991, Russian Federation

S. A Timofeev

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; V.F. Snegirev Clinics of Obstetrics and Gynecology

Moscow, 119991, Russian Federation

References

Supplementary files