GENITAL HERPES AND PREGNANCY

Full Text

Генитальный герпес - рецидивирующее вирусное заболевание, для которого характерна пожизненная персистенция. Идентифицировано два серотипа вируса простого герпеса (ВПГ) - ВПГ-1 и ВПГ-2. Большинство случаев (70-80%) генитального герпеса вызывается ВПГ-2. Однако в 20-30% случаев эта инфекция может обусловливаться ВПГ-1. Распространённость ВПГ-2-инфекции в популяции колеблется в пределах 7-40% и в среднем составляет около 20%. Однако только у 5% инфицированных имеются клинические проявления генитального герпеса, в остальных случаях он протекает субклинически или бессимптомно. В последние годы частота генитального герпеса значительно увеличилась, как и большинства других инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) [1]. По данным исследований американских ученых, 30 млн взрослых в США страдают рецидивирующим генитальным герпесом, и каждый год регистрируется еще примерно 500 тыс. новых случаев инфицирования. Таким образом, у каждого пятого жителя США обнаружены серологические признаки предшествующей инфекции вируса простого герпеса 2-го типа (ВПГ-2) [2-4]. По оценкам ВОЗ, во всём мире вирусом ВПГ-1 инфицированы около 3,7 млрд человек в возрасте до 50 лет (67% населения), а ВПГ-2 - 417 млн человек. Но только у 5% населения имеются клинические проявления, характерные для генитального герпеса, в остальных случаях он протекает субклинически или бессимптомно [5]. В табл. 1, 2 представлены последние сероэпидемиологические данные о распространённости ВПГ-2, а именно он в подавляющем большинстве (70%) случаев является возбудителем генитального и неонатального герпеса. В 30% случаев причиной заболевания является ВПГ-1; прогноз при ВПГ-2 хуже. Частота обнаружения ВПГ-2 значительно варьирует в зависимости от ряда факторов (возраст, этническая принадлежность, характер половой жизни, социально-культурный уровень населения и т. д.) [2, 7]. Так, у подростков моложе 15 лет серопозитивные результаты составляют менее 1%, в то время как среди пациенток клиник, специализирующихся по ИППП, а также среди проституток они колеблются в пределах 46- 57%. Специфические антитела к ВПГ-2 в США выявляются в среднем у 20-30% беременных, т. е. у каждой четвёртой женщины [4, 8]. Герпетическая инфекция, как правило, протекает доброкачественно, однако может приобретать и крайне тяжёлые формы, особенно если она развивается на фоне иммунодефицитного состояния, приобретённого или физиологического, как это происходит в случае с новорождёнными. И именно это обстоятельство определяет особый интерес к проблеме генитального герпеса во время беременности. Инфицирование новорождённого ВПГ от матери происходит достаточно редко и, по последним данным, составляет примерно 1 (0,02%) случай на 5000 родов, т. е. сотые доли процента. Параллельно с общим увеличением инфицированности населения ВПГ-2 идёт возрастание частоты и неонатального герпеса. Зарегистрированные показатели заболевания у новорождённых герпетической инфекцией и преобладающий серотип варьируют во всём мире. В США зарегистрированная заболеваемость составляет 20-60 случаев на 100 тыс. живорождённых [5, 9, 10], что значительно выше, чем в Великобритании, Австралии и Японии. В этих странах уровень заболеваемости в среднем 1,5-4 случая на 100 тыс. живорождённых. Отличия в статистике могут частично отражать различия в системах отчётности, в серопревалентности каждого серотипа ВПГ (HSV), в акушерской практике и в сексуальном образе жизни [5]. Оба серотипа - HSV-1 и HSV-2 - могут вызвать неонатальную инфекцию. В США приблизительно 70% случаев обусловлено ВПГ-2, в то время как в Австралии, Великобритании и Японии HSV-1 вызывает более 50% инфекций [5, 9, 10]. Кроме того, даже несмотря на относительную редкость неонатального герпеса, тяжесть его проявлений и неблагоприятный прогноз для новорождённого делают весьма актуальной разработку рациональных подходов к диагностике, лечению и в особенности к профилактике этого крайне серьёзного заболевания. Здесь необходимо очень строго учитывать целый ряд факторов [9]: общую эпидемиологическую ситуацию; форму генитального герпеса у матери, поскольку именно от неё во многом зависят и риск передачи неонатальной инфекции, и её тяжесть; терапевтические возможности современных антивирусных препаратов. Как известно, при определении формы генитального герпеса необходимо учитывать тип вируса, предшествующее инфицирование пациента ВПГ-1 и/или ВПГ-2, течение инфекции [9]. В связи с этим выделяют первичную инфекцию, когда человек впервые сталкивается с ВПГ и не имеет антител. Она может протекать с клинической симптоматикой или бессимптомно, как это происходит в большинстве (65%) случаев [11-13]. Непервичная инфекция наблюдается у пациентов, уже имеющих антитела к одному из типов ВПГ. Чаще встречается вариант непервичного генитального герпеса, когда человек, уже имеющий антитела к ВПГ-1, впервые инфицируется ВПГ-2 [11-13]. И наконец, рецидивирующая инфекция диагностируется у пациентов, имеющих одновременно симптомы генитального герпеса и антитела к вирусу герпеса. Течение её может быть бессимптомным, и тогда постановка диагноза возможна только при использовании лабораторных методов, основанных на выявлении вируса герпеса или его ДНК, а также типоспецифических серологических методов исследования [3, 14]. Клинические проявления первичной инфекции длятся 18-22 дня с нарастанием симптоматики в течение 1-й нед. До возникновения видимых очагов повреждения примерно у 50% пациенток отмечаются такие продромальные симптомы, как незначительная парестезия, чувство жжения в генитальной области, невралгия в ягодичной, паховой, бедренной областях, дизурия, продолжающиеся в течение 24 ч. В последующем вирусное повреждение эпителия проявляется везикулами на эритематозном фоне с дальнейшим характерным разрешением. Бессимптомное слущивание поврежденного вирусом эпителия наблюдается в течение следующих 2 нед. Таким образом, общая продолжительность проявлений составляет почти 6 нед [3, 14]. Непервичная генитальная инфекция протекает менее выраженно: короче длительность клинических проявлений (около 15 дн), реже наблюдается бессимптомное выделение вируса, а продолжительность его уменьшается до 8 дн. Тяжесть и продолжительность клинических проявлений при рецидивах еще менее выражены, а длительность слущивания поврежденного эпителия составляет всего 4 дня [3, 14]. Методы лабораторной диагностики В настоящее время золотым стандартом в диагностике герпетической инфекции является обнаружение вирусного генома (с помощью полимеразной цепной реакции - ПЦР) - новейший метод быстрой диагностики генитального герпеса, он высокочувствителен (95%), специфичен (90-100%) и доступен для практического применения; а также выделение вируса и его типирование (табл. 3). Чувствительность этого метода составляет 80-100%, а специфичность - 100%, но результаты можно получить только через 2-5 дней [15-17]. Метод обнаружения нетипоспецифических антител обеспечивает быстрый ответ, но не может считаться ни достаточно чувствительным (70-80%), ни специфичным (70-90%). Что касается серологических методов, то доступные коммерческие серологические тесты не позволяют точно различить антитела к ВПГ-1 и ВПГ-2 (из-за большого количества перекрёстных реакций). Такая серологическая диагностика целесообразна только в двух случаях - при неонатальном герпесе, когда необходимо зарегистрировать возрастание уровня IgG в двух последовательных исследованиях при наличии IgM, и для выявления первичной герпетической инфекции у матери (у которой антитела в острой фазе заболевания отсутствуют) [18-20]. Единственным типоспецифическим белком, имеющимся на поверхности ВПГ-2, является гликопротеин G-2, и именно он используется в иммуноферментном анализе для обнаружения ВПГ-2-специфических IgG и IgM. Очень высокие чувствительность (95-99%) и специфичность (100%) метода достигнуты с помощью этих точных типоспецифических серологических тестов, но это достаточно дорогостоящий метод [18-21]. Неонатальный герпес - пути передачи инфекции Внутриутробная инфекция ВПГ-2 встречается крайне редко - примерно в 5% случаев. Обычные ее проявления: поражение кожи, хориоретинит и поражение ЦНС (микро- или гидроцефалия). Внутриутробное инфицирование на поздних сроках беременности проявляется ранним развитием клинической картины неонатальной инфекции (первые сутки) у детей даже в том случае, если родоразрешение проводилось путем кесарева сечения. Имеются предположения, что внутриутробная инфекция, развивающаяся чаще всего на фоне виремии при первичном генитальном герпесе во время беременности, может стать причиной самопроизвольного выкидыша, преждевременных родов, задержки внутриутробного развития плода. Однако точно установить риск развития этих осложнений на основе нескольких достоверно описанных в литературе случаев не представляется возможным. Редко наблюдается и восходящий путь инфицирования плода при преждевременном разрыве плодных оболочек. В подавляющем большинстве случаев инфицирование новорождённого происходит при его прохождении по родовому каналу (85%), при этом передача инфекции возможна как при наличии очагов повреждения в области шейки матки и вульвы, так и при бессимптомном выделении вируса [5, 22-24]. Наконец, возможно и постнатальное инфицирование новорождённого при наличии активных герпетических проявлений у матери и медицинского персонала, хотя это встречается достаточно редко (5-10% случаев) [5, 25]. Следует отметить, что передача инфекции и развитие неонатального герпеса зависят от ряда обстоятельств [25-28]: уровня материнских нейтрализующих антител, перешедших к плоду трансплацентарно, или местных антител, связывающих вирус непосредственно в генитальном тракте; длительности безводного промежутка; применения различных инструментов при родоразрешении, приводящих к повреждению кожи ребенка (наложение электродов на головку и т. д.). Неонатальная инфекция проявляется в трех клинических формах (табл. 4). Повреждения кожи и слизистых представляют собой наиболее частую, но и наиболее лёгкую форму неонатального герпеса. Однако при отсутствии лечения возможно прогрессирование заболевания с развитием тяжёлых осложнений. При энцефалите, для которого характерны лихорадка, вялость, снижение аппетита, судороги, выраженные изменения в цереброспинальной жидкости, смертность в отсутствие терапии составляет более 50%. При диссеминированной форме неонатального герпеса в патологический процесс обычно вовлекаются сразу несколько органов: печень, лёгкие, кожа, надпочечники. Смертность при этой форме крайне высока - 90%. Терапия ацикловиром позволяет значительно улучшить прогноз, но, несмотря на проводимое лечение, риск отдалённых неврологических нарушений остается достаточно высоким [3, 6, 9, 10]. Редкость неонатального герпеса в сочетании с крайне тяжёлым течением заболевания ставит перед акушерами и неонатологами чрезвычайно сложную проблему - как вести беременных, чтобы выявить среди них пациенток с высоким риском вертикальной передачи инфекции, и как затем проводить родоразрешение. С этой целью предлагались различные стратегические программы, но все они не лишены недостатков. Первая стратегическая программа - простое клиническое обследование вульвы и шейки матки в родах, однако при бессимптомном течении герпеса это, естественно, ничего не даёт. Второй вариант - это различные лабораторные подходы, но одни методы технически сложны и дороги, а потому недоступны для широкого практического использования, другие недостаточно чувствительны и специфичны, о чем уже упоминалось. Третий вариант - не производить никаких лабораторных и клинический исследований. Тем не менее в результате длительных контролируемых исследований выработаны единые рекомендации по ведению беременности у пациенток с генитальным герпесом, принятые в большинстве стран, которые включают [29-31]: тщательный сбор анамнеза с целью выявления эпизодов генитального герпеса у всех беременных женщин и их партнеров; вирусологическое или ПЦР-подтверждение герпесоподобных генитальных поражений во время хотя бы одного обострения ВПГ-инфекции у всех женщин, планирующих беременность, а также у их партнёров (предпочтительно использование молекулярно-биологического метода (ПЦР) или метода культивирования вируса; серологические тесты не должны применяться с целью диагностики); тщательное клиническое обследование родовых путей, промежности и вульвы перед началом родов для выявления возможных герпетических очагов повреждения, о которых не знает пациентка. Поэтому имеет смысл рассмотреть четыре конкретные и наиболее типичные клинические ситуации с точки зрения риска развития неонатальной инфекции и возможных профилактических мероприятий. Ситуация 1. Риск развития неонатального герпеса крайне высок (40-70%), когда беременная впервые отмечает проявления генитального герпеса незадолго до родов (за 4-6 нед, возможно и до 12 нед до родов, учитывая возможное длительное бессимптомное выделение вируса). Здесь речь может идти как об истинно первичной инфекции, так и о первом клиническом эпизоде непервичного генитального герпеса (последняя форма является менее опасной для новорожденного) [15, 22, 32]. Но на практике распознавание этих двух форм достаточно сложно из-за недоступности большинства лабораторных методов диагностики. Однако это не имеет принципиального значения, так как в обоих случаях при первых клинических проявлениях генитального герпеса незадолго до родов необходимо проводить родоразрешение путем кесарева сечения. По возможности это следует осуществить до разрыва плодных оболочек. Примерно в 10% случаев сделать это не удаётся, и тогда достаточно вероятно развитие внутриутробной восходящей инфекции, при которой возможны весьма серьёзные последствия, учитывая огромное количество вируса в родовых путях женщины и отсутствие специфических антител у плода [9, 33]. При первом клиническом проявлении непервичной герпетической инфекции с целью сокращения количества «профилактических» кесаревых сечений в настоящее время предложено применение ацикловира или валацикловира - специфических антигерпетических препаратов, представляющих собой синтетические аналоги нуклеозида герпесвирусной ДНК (валацикловир отличается более высокой биодостопнустью). Исследования применения ацикловира на животных во время беременности не продемонстрировали тератогенного эффекта при использовании его в терапевтических концентрациях, а также при дозах, превышающих в 30 раз терапевтические [9]. В США существует большой опыт использования ацикловира и валацикловира во время беременности, который продемонстрировал безопасность применения его у беременных (не было отмечено ни одного случая тератогенного эффекта или неблагоприятных исходов беременности) [9]. Ацикловир эффективно проникает через плацентарный барьер и накапливается в амниотической жидкости, но не было никаких свидетельств накопления препарата у плода [33]. Однако следует обратить внимание, что пока ещё недостаточно данных относительно долгосрочных последствий воздействия противовирусных препаратов на плод и новорождённого. Хотя применение противовирусной супрессивной терапии снижает частоту клинических проявлений рецидивов генитального герпеса, эффективность применения данной терапии для профилактики и снижения частоты неонатальной герпетической инфекции остается неизвестной и требует дальнейших исследований [6, 33]. В то же время внутривенное применение ацикловира показано у новорождённых, матери которых перенесли первичный генитальный герпес незадолго до родов и которым невозможно было выполнить кесарево сечение или эта операция проводилась слишком поздно (безводный промежуток более 4-6 ч). Применение ацикловира является обязательным и при диссеминированных формах генитального герпеса у матери с развитием гепатита или энцефалита. Использование в этих случаях каких-либо других медикаментозных средств (различных иммуномодуляторов, индукторов интерфероногенеза, вакцин и т. д.) для лечения генитального герпеса и профилактики неонатальной инфекции следует считать неоправданным, так как в настоящее время не существует эффективных препаратов, альтернативных противовирусным средствам группы аномальных нуклеозидов [34-36]. Ситуация 2. На практике более часто имеет место клиническая ситуация, при которой приблизительно за неделю до родов возникает рецидив генитального герпеса. Здесь риск неонатальной инфекции значительно ниже (2-5%), так как имеется небольшое количество очагов поражения, короче период выделения вируса и уже существует иммунная реакция организма на инфекцию. В данной ситуации возможны роды через естественные родовые пути с соблюдением правил асептики и антисептики. Обычно достаточно клинического наблюдения за новорождённым и ПЦР-исследования слизистых и кожи на герпес через 24 ч после родов, особенно если родовые пути были предварительно дезинфицированы. Наличие дополнительных факторов риска (преждевременные роды, длительный безводный период, множественные цервиковагинальные очаги поражения и т. д.) является основанием для проведения кесарева сечения и применения ацикловира у новорождённых [32]. Ситуация 3. Наиболее часто акушеры сталкиваются с такой клинической ситуацией, когда у беременной или у её партнера в анамнезе есть указания на рецидивы генитального герпеса. В таких случаях рекомендуется провести вирусологическое подтверждение инфекции, используя при начальных клинических проявлениях ПЦР-метод исследования. При отсутствии видимых очагов повреждения и продромальных симптомов к моменту родов риск неонатального герпеса составляет 0,1% и при этом не требуется проведения кесарева сечения или терапии ацикловиром. Единственное, что рекомендуется в данной ситуации, - это проведение ПЦР-исследования отделяемого из нижнего отдела генитального тракта на вирус герпеса перед родами и дезинфекция родовых путей. У новорождённых рекомендуется взять мазки с конъюнктивы и из носоглотки через 24-36 ч после родов [25, 30]. Ситуация 4. Риск неонатального герпеса наиболее низкий (0,01%), когда ни у женщины, ни у её партнера в анамнезе не было проявлений генитального герпеса. В то же время такая клиническая ситуация встречается в 2/3 случаев неонатального герпеса. Таким образом, в отношении риска перинатальной передачи инфекции существует некоторый парадокс: наиболее опасная ситуация для новорождённого - это первичное инфицирование матери в конце беременности, но такие случаи встречаются очень редко. Напротив, в 2/3 случаев инфицирование новорождённого происходит от матери с бессимптомным течением генитального герпеса. Учитывая отсутствие точных данных, невозможно сказать, являются ли случаи неонатального герпеса следствием бессимптомной первичной генитальной инфекции или бессимптомных рецидивов, возникающих незадолго до родов, однако известно, что около 2/3 случаев первичной генитальной инфекции протекает без клинических проявлений. Таким женщинам в конце беременности рекомендуются обычные меры предосторожности, предупреждающие ИППП. Это отнюдь не означает, что необходимо только избегать сексуальных контактов с другими партнёрами (как для мужчины, так и для женщины); рекомендуется также использование презервативов по крайней мере в течение последних 2 мес беременности. Как показали недавние эпидемиологические исследования, в некоторых сексуальных парах даже после 7 лет совместной жизни только один партнер (по данным серологического исследования) был инфицирован ВПГ [6, 9]. Отдельно следует отметить, что в настоящее время ни одна вакцина не доказала свою эффективность для предотвращения инфицирования ВПГ-1 или ВПГ-2 [9, 33]. Таким образом, если кратко суммировать вышеизложенное, то на практике и у нас в стране, и за рубежом грамотное ведение беременных с генитальным герпесом базируется на трёх основных принципах: тщательный сбор анамнеза у пациентки и ее партнёра; тщательное клиническое обследование родовых путей перед родоразрешением, при необходимости применение лабораторных методов исследования для выявления вируса герпеса; своевременное и рациональное назначение противовирусной терапии. В большинстве случаев этого оказывается вполне достаточно для грамотного выбора тактики ведения беременности и родов.

About the authors

Anastasiya V. Belova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: belowa.dr@yandex.ru
MD, PhD, assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, 119991, Russian Federation Moscow, 119991, Russian Federation

O. R Astsaturova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

N. S Naumenko

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

A. P Nikonov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

References

Supplementary files