ETIOTROPIC TREATMENT OPTIONS IN PATIENTS WITH HCV-INFECTION AND CYTOPENIA


Cite item

Abstract

Aim. The article aims to observe the efficiency of alternative (etiopathogenic) treatment schemes in HCV-patients with limited access to the usual doses of interferon-α caused by cytopenia and without possibility to use modern antiviral drugs of direct action. Materials and methods. Reduced doses of interferon-α with dosed by weight ribavirin and interleukin-2 were administered daily within 48 weeks. Results. Clinical manifestations improved, asthenovegetative and dyspepsial syndromes disappeared or highly reduced, liver size decreased and its function improved (biochemical response). Conclusion. The suggested treatment regimen provides a sustained viral response in 16.6% cases, improves clinical manifestations, biochemical liver function, provides a substitution immunocorrective effect by reducing immune cell-factor imbalance.

Full Text

Несмотря на значительные успехи последних лет, достигнутые в лечении больных хроническим гепатитом С (ХГС), которые связаны с появлением препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) [5], в РФ проблема вирусного гепатита С пока далека от решения. Стоимость этих препаратов настолько высока, что совершенно не соответствует материальным возможностям подавляющего большинства больных россиян [4]. В России более 5 миллионов человек страдают ХГС и общеизвестными являются данные о том, что в 20% случаев у них сформируется цирроз печени, а каждый четвертый имеет риск развития первичного рака печени, что и приведет этих больных к смерти [2]. Ежегодно от связанных с гепатитом С болезней печени в мире умирают 350-500 тысяч человек [6, 7]. Стандартные (интерферон содержащие) схемы лечения не могут быть использованы в многочисленной группе пациентов с продвинутым фиброзом печени из-за наличия цитопении. Нами были рассмотрены данные о распространенности и структуре гематологических нарушений у пациентов с ХГС, наблюдаемых в клинике инфекционных болезней ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России. Цитопенический синдром выявлен в 39% случаев, около 20% этих пациентов имеют противопоказания к проведению «стандартной» терапии, содержащей интерферон [1]. В связи с этим, существует необходимость изучения эффективности и безопасности альтернативных схем лечения, доступной жителям Российской Федерации. Цель исследования: изучить эффективность этиопатогенетической терапии редуцированными дозами интерферона альфа с рибавирином и ронколейкином у больных ХГС с цитопенией. Материалы и методы В клинике инфекционных болезней ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России за период 2009 -2016 гг. проводилось изучение эффективности этиопатогенетической схемы лечения больных ХГС с цитопенией. Критерии включения: больные ХГС с генотипом 1, высокой вирусной нагрузкой (более 800 000 МЕ/мл), выраженным фиброзом печени F3 - F4 по МЕТАВИР, вторичной лейко- и/или тромбоцитопенией (количество нейтрофилов менее 1500/мм3, количество тромбоцитов менее 90000/ мм3) т.е. с противопоказаниями к лечению «стандартными» дозами интерферона альфа. Диагноз хронического вирусного гепатита С был верифицирован на основании клинико-эпидемиологических, биохимических, серологических и молекулярно-биологических данных. Определение вируса гепатита С (качественно и количественно) проводилось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с помощью набора реагентов «Реал Бест РНК ВГС», чувствительностью 15 МЕ\мл (ЗАО «Вектор-бест», г. Новосибирск). Состояние клеточного звена иммунитета производилось путем определения относительного (процентного) и абсолютного числа зрелых Т- и В-лимфоцитов, а также естественных (натуральных) киллеров - NK. Для постановки реакции использовали стандартную панель моноклональных антител производства BectonDickinson, включающую антитела к CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+ - дифференцировочным антигенам лейкоцитов - и соответствующие изотипические контроли. Иммунофенотипирование (CD3+4+; CD3+8+; CD3-CD20+; CD3-CD16+56+) проводили на лазерном проточном цитофлюориметре Becton Dickinson FACS Calibur с помощью компьютерной программы Cell Quest Pro. К проблеме лечения ХГС с цитопенией мы подошли с этиопатогенетических позиций, используя при этом препараты, доступные к применению в реальной клинической практике (рекомбинантный интерферон альфа (rIFN-α), рибавирин (R) и рекомбинантный интерлейкин-2 (rIL-2), российского производства - ронколейкин®). Принимая во внимание тот факт, что rIFN-α усугубляет уже существующие лейкопению (нейтропению) и тромбоцитопению, мы использовали на старте терапию редуцированными дозами rIFN-α. Основанием для снижения дозы rIFN-α явилось наличие противопоказаний к применению «стандартной» схемы лечения. Кроме того, с целью коррекции иммунной дисфункции и профилактики усугубления цитопенического синдрома на фоне лечения rIFN-α, в схему включен rIL-2. Адьювантная терапия rIL-2 изучалось нами ранее в качестве терапии сопровождения у пациентов без исходной цитопении, леченых rIFN-α с рибавирином по «стандарту» [3]. Эффективность лечения определялась по клиническому ответу, «биохимическому» - состояние функциональных проб печени и «вирусологическому» - отсутствию РНК ВГС в сыворотке крови. Основные клинические синдромы, биохимические параметры и вирусная нагрузка у больных оценивались перед стартом терапии, через 4, 12, 24 и 48 недель от начала лечения. Применяемая нами схема лечения пациентов ХГС с цитопенией состояла из 48 недельного курса комбинированной терапии rIFN-α (1 млн ед ежедневно под кожу) в сочетании с R, дозированным по массе тела (таблетки по 200 мг, суточная доза 15 мг на кг) и rIL-2 в дозе 0,5 мг под кожу. Способ применения rIL-2 заключался в следующем: введение проводилось в 1-й, 2-й и 3-й месяцы лечения по 1 инъекции через день (всего 3 каждый месяц), и далее, до окончания лечения (48 недель) - повторные курсы по 1 инъекции 2 раза в месяц. Патогенетическая терапия (ПТ) включала средства метаболической терапии, ферментные и желчегонные препараты. Согласно принципам доказательной медицины, больные были рандомизированы на две группы. В основную группу исследования (1-я группа; n=50) вошли пациенты, получающие этиопатогенетическую терапию rIFN-α + R+ rIL-2 + ПТ, в группу сравнения (2-я группа; n=50) -- больные, получающие только ПТ. В 1-й группе средний возраст пациентов составил 52,5 ± 2,11 лет, во 2-й группе - 51,8 ± 3,12 лет. По представленным в таблице 1 критериям среди групп сравнения до начала терапии статистически значимых различий не было. В обеих группах было незначительное преобладание мужчин (в 1-й группе - 60 %, во 2-й - 66 %). У всех пациентов срок инфицирования НСV был более 10 лет, вирусная нагрузка >800000 МЕ/мл, снижение абсолютного числа нейтрофилов менее 1,5×109 /л, тромбоцитопения менее 95×109 /л. До старта лечения повышение уровня активности АЛТ зарегистрировано у всех больных, ее среднестатистический уровень в 1-й группе составил 92,58±17,88 Е/л, во 2-й группе - 80,82±15,20 Е/л (p=0.617). Для статистической обработки использовались методы статистического анализа с применением пакета прикладных программ Statistica 8.0 для Windows 7. Результаты и обсуждение. При анализе результатов опроса и объективного осмотра больных НСV-инфекцией с цитопенией на фоне 48 недельного курса этиопатогенетической терапии rIFN-α + R + rIL2 +ПТ за период наблюдения (48 недель) у пациентов 1-й гр. отмечено уменьшение степени выраженности или исчезновение основных клинических проявлений. Динамика основных синдромов при клиническом обследовании пациентов в анализируемых группах отражена на рисунке 1. Некоторое улучшение клинической картины у части пациентов 2 группы, вероятно, связано как с курсами патогенетической терапии, так и с соблюдением режима и диеты. При статистическом анализе по наличию и выраженности клинических синдромов в различные периоды лечения у больных 1-й и 2-й гр. получены достоверные различия для всех периодов наблюдения (c2 от 4,1 до 10,6; р от 0,005 до 0,001 по отдельным синдромам). Увеличение печени, характерное для больных на старте лечения, при завершении терапии сохранилось во 2-й группе у всех пациентов и у большинства (71%) больных 1-й группы, но при этом у пациентов в 1-й группы ее плотность и размеры сократились (в среднем на 1,0 - 2,0 см), что наблюдалось лишь в единичных случаях (5%) у больных 2-й группы. Положительная динамика отмечена не только в состоянии больных, но и в лабораторных показателях. Сравнительная характеристика биохимических параметров крови на фоне проводимого лечения представлена в таблице 2. Уже на 4 неделе терапии rIFN-α + R + rIL2 + ПТ у пациентов 1-й гр. отмечалось уменьшение цитолиза: значения АЛТ снизилась с 92,58±17,88 Е/л до 55,11±4,18 Е/л. Положительная динамика сохранялась и к 48 неделе лечения. Значения АЛТ в большинстве случаев были в переделах физиологической нормы и статистически значимо (p<0,001) отличались от значений у больных 2-й гр. На фоне этиопатогентической терапии у пациентов 1-й гр. отмечалась тенденция к нормализации синтетической функции печени, что подтверждается статистически значимыми различиями (p<0,05) уровня альбумина и холестерина до лечения и через 48 недель терапии. Медиана гамма-глобулина в 1-й гр. была достоверно ниже, как при динамическом внутригрупповом сравнении показателей между стартом терапии и ее завершением, так и при межгрупповом - на 12, 24 и 48 неделях терапии (p<0,001). До старта лечения у пациентов в 2-х группах число лейкоцитов было3,2х109 клеток/л и нейтропения менее 1,5х109 клеток/л. На фоне комбинированного лечения пациентов 1-й гр. мы не наблюдали значимого снижения лейкоцитов и тромбоцитов. Ни в одном случае не возникла необходимость в коррекции дозы и отмене противовирусных препаратов из-за выраженного снижения этих показателей и/или развития клинических проявлений геморрагического, инфекционного или аутоиммунного синдромов. Динамика параметров общеклинического анализа крови и клеточного иммунитета у больных ХГС на фоне лечения представлены в таблице 3. Несмотря на относительный лимфоцитоз, который до начала лечения значимо не различался у пациентов в 2-х группах, у 82% пациентов 1-й гр. на фоне ПВТ было зарегистрировано снижение абсолютного числа лимфоцитов, особенно CD4+-,CD8+-и CD16+-субпопуляций (сочетанно или отдельно). Через 12 недель лечения у пациентов 1-й группы появилась тенденция к повышению CD3+, CD4+, CD8+-лимфоцитов, к 24-й неделе она сохранялась для всех основных субпопуляций лимфоцитов (СD3+, CD4+, СD8+, CD16+) и к периоду завершения лечения стала статистически значимой для абсолютных значений СD3+, CD16+-лимфоцитов (табл. 3). У пациентов 2-й группы значимого улучшения этих показателей, несмотря на патогенетическую терапию, не произошло. Таким образом, результаты изучения параметров клеточного иммунитета у больных ХГС перед началом и в процессе проведения терапии, показали уменьшение выявленного дисбаланса основных субпопуляций лимфоцитов в 1-й группе пациентов, получавших этиопатогенетическую терапию. На фоне комбинированного лечения быстрый вирусологический ответ (БВО) был достигнут у 8 пациентов (16%) 1-й группы. Через 12 недель терапии (ранний вирусологический ответ - РВО) достигнут у 12 больных (24 %). У 5-ти пациентов (10%) зарегистрирован вирусологический прорыв, у одного больного на 24-й и у 4-х на 36 недели терапии. Непосредственный вирусологический ответ (НВО) был достигнут у 15 пациентов (30%). Уровень РНК ВГС снизился более чем на 2log10 МЕ/мл от исходного уровня после 12-й недели терапии, но определялся на 24-й неделе лечения (частичный вирусологический ответ - ЧВО) у 20 больных (40%), а менее чем 2log10 - у 7 (14%). Вирусная нагрузка после проведенного лечения сохранялась на прежнем уровне у 2 пациентов (4%), а повышение концентрации РНК HCV в сыворотке крови наблюдалась только у одного пациента (2%). Неопределяемый уровень РНК ВГС в крови через 24 недели после окончания терапии (устойчивый вирусологический ответ - УВО) был отмечен у 8 пациентов (16%). Рецидив заболевания (появление РНК ВГС в крови после непосредственного вирусологического ответа) выявлен у 7-х больных (14%) (рис. 2). Величина вирусной нагрузки во 2-й гр. при проведении только патогенетической терапии была без изменения у 24 пациентов (48%), а её нарастание зарегистрировано у 26 человек (52%). Заключение При анализе результатов динамического клинического и лабораторного обследования за период наблюдения (48 недель) у пациентов, получающих этиопатогенетическую терапию комбинацией препаратов, доступных к применению в реальной клинической практике (rIFN-α+R+rIL-2+ПТ), отмечена положительная динамика клинических проявлений: исчезновение или значительное уменьшение степени выраженности астено-вегетативного и диспепсического синдромов, сокращение размеров печени, улучшение функциональных показателей печени (биохимический ответ) и параметров клеточного звена иммунитета. Так к 12 неделе лечения появилась тенденция к повышению значений CD3+, CD4+, CD8+-лимфоцитов, снижение абсолютных значений которых было выявлено на старте терапии. Эта тенденция к периоду завершения лечения сохранилась для всех основных субпопуляций лимфоцитов (СD3+, CD4+, СD8+, CD16+) и стала статистически значимой для абсолютных значений СD3+, CD16+- лимфоцитов. В подгруппе сравнения, получавшей только патогенетическую терапию, значимого улучшения этих показателей не произошло. Предложенная нами схема лечения комбинацией препаратов rIFN-α+R+rIL-2+ПТ, проводимая пациентам ХГС с выраженным фиброзом печени и цитопенией хорошо переносится, улучшает клиническое состояние пациентов, функциональное состояние печени, уменьшает дисбаланс клеточных факторов иммунитета: СD3+, CD4+, СD8+, CD16+ и в 16,6% случаев позволяет достичь устойчивого вирусологического ответа. Конфликт интересов отсутствует.
×

About the authors

S Yu VASILEV

Samara State Medical University

Email: inf-samgmu@yandex.ru

L L POPOVA

Samara State Medical University

Email: ll_ророva@mail.ru

D Yu KONSTANTINOV

Samara State Medical University

Email: dk.samgmu@mail.ru

References

  1. Васильев С.Ю. Цитопенический синдром у больных HCV-инфекцией с выраженным фиброзом. Аспирантский вестник Поволжья. -2014. - № 1-2. - С. 23-26.
  2. Никитин, И.Г. Экономическое бремя хронического гепатита С в России. Эпидемиология и инфекционные болезни. -2015. -№ 6. -С.1-5.
  3. Попова Л.Л., Суздальцев А.А., Константинов Д.Ю., Констанинова Е.А., Голик О.О., Васильев С.Ю. Опыт применения комбинации альфаферона и ронколейкина в комплексном лечении хронического гепатита С. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2011. - № 6. - С. 102-107.
  4. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Дудина К.Р., Белый П.А., Жданов И.В. Медицинская технология определения фармакоэкономически оправданной тактики лечения больных хгс, инфицированных генотипом 1 ВГС, с учетом «портрета пациента» (фармакоэкономический калькулятор). М:, ГЕОТАР-медиа, 2017. - 64 с.
  5. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. http://arvt.ru/sites/default/files/easl-hcv-2016.pdf. Просмотрено 10.04.2017.
  6. Shiffman M. L., “Universal screening for chronic hepatitis C virus,” Liver International, vol. 36, no. S1, pp. 62-66, 2016.
  7. World Health Organization, “Hepatitis C,” Fact Sheet 164, World Health Organization, Geneva, Switzerland, 2016. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/. Просмотрено 10.04.2017.

Copyright (c) 2017 VASILEV S.Y., POPOVA L.L., KONSTANTINOV D.Y.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies