COMPARATIVE CHARACTERISTICS OF PATIENTS WITH CHRONIC VIRAL HEPATITIS - OF DIFFERENT ETIOLOGY IN THE SAMARA REGION

Full Text

Введение Вирусные гепатиты - серьезная медико-социальная и экономическая проблема мирового здравоохранения [5]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире насчитывается более 500 млн человек, инфицированных вирусами гепатита В, С и дельта, а признаки текущей или перенесенной инфекции имеются примерно у 2 млрд человек [2, 5, 6]. Среди 350 млн больных хроническим вирусным гепатитом В у 10 % обнаруживаются маркеры НСУ и у 5 % - HDV-инфекции одновременно [1, 5, 6, 8]. В настоящее время возникла реальная возможность с помощью этиотропного лечения предотвратить неблагоприятные исходы вирусных гепатитов (цирроз печени, гепатоцеллюлярную карциному). Формируемый в Самарской области регистр пациентов, по которому будет осуществляться лечение больных, нуждается в детальном изучении [2, 9]. До настоящего времени в Самарской области анализировались эпидемиологические и клинико-лабораторные данные больных моноинфекциями (хронический гепатит В и С), но сравнительная характеристика этих пациентов и больных микст-гепатитом (В + С) не проводилась [3, 4, 6]. Цель исследования - дать сравнительную клинико-эпидемиологическую, лабораторную и инструментальную характеристику больным хроническими гепатитами В, С и микст (В + С), находящимся в регистре Самарской области. Материалы и методы На базе Самарского областного гепатоло-гического центра и клиники инфекционных болезней ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России был проведен анализ результатов комплексного обследования больных хроническим гепатитом В (ХГВ), хроническим гепатитом С (ХГС) и хроническим гепатитом микст (В + С) (ХГ (В + С)). Характер исследования - поперечное (cross-sectional studie), обсервационное. Период формирования выборки - с 1 января 2015 г. по 28 февраля 2017 г. Критерии исключения - пациенты с циррозом печени (фиброз F4). Диагноз был поставлен в соответствии с рекомендациями, принятыми Всемирным конгрессом гастроэнтерологов (WCOG, Лос-Анджелес, 1994), Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени (EASL, 2016). Анализировались клинико-эпидемиологические, лабораторные, инструментальные данные. Исследование биохимических параметров функции печени в сыворотке крови проводили на автоматическом биохимическом анализаторе «Hitachi-902» фирмы «Roch-Diagnostics». Специфическое обследование включало в себя метод ИФА с определением HBsAg, HBeAg, anti-HBc, anti-HBe, anti-HBs, анти-НСУсумм в сыворотке крови на анализаторе «Architecti 2000». Качественное и количественное вирусологическое исследование проводилось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени с помощью набора реагентов «РеалБест ДНК ВГВ» с чувствительностью 15 МЕ/мл; «РеалБест РНК ВГС» с чувствительностью 15 МЕ/мл (ЗАО «Вектор Бест», г. Новосибирск). Уровень АЛТ измерялся на анализаторе «Cobas INTEGRA 400 plus» фирмы «Hoffmann La Roche», Германия. Состояние ткани печени оценивалось по данным УЗИ на аппарате «Ecube 9» c применением технологии DynamicMRTM; эластографии - на аппарате «FibroScan FS-502». Стадия фиброза печени определялась с помощью пункционной биопсии с анализом биоптатов по шкале METAVIR. Статистический анализ данных выполняли с помощью программы SPSS-21. Применяли критерии х2 Пирсона, Манна - Уитни-Вилкок-сона, Краскела - Уоллиса. В работе при описании количественных признаков рассчитывались среднее арифметическое и его ошибка. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05. Результаты исследования Под наблюдением находилось 388 пациентов с хроническими вирусными гепатитами различной этиологии. Маркеры MV-инфекции были выявлены у 58 из них (14,9 %); HGV - у 296 (76,3 %) и микст-гепатита (В + С) - у 34 (8,8 %) пациентов. Данные о распределении больных по полу, возрасту и индексу массы тела (ИМТ) представлены в таблице 1. Выявлен ряд статистически значимых отличий в половозрастном составе групп: мужчин оказалось больше среди инфицированных микст-инфекцией и ХГВ, по сравнению с группой пациентов ХГС (х2 = 5,0; р2-3 = 0,027; р1-2 = 0,021); более старшие пациенты были выявлены в группе ХГ (В + С) по сравнению с пациентами группы ХГВ (р1-2 = 0,026). Профессиональная деятельность всех обследованных (п = 388) была связана как с умственным трудом - студенты, служащие, частные предприниматели (41 %), так и с физическим трудом - рабочие специальности (36 %). Остальные пациенты (23 %) характер работы не указали. Факторы профессиональной вредности, влияющие на течение хрони- Распределение больных хроническим вирусным гепатитом различной этиологии по полу, возрасту и ИМТ (М ± m) Sex, age BMI (М ± m) distribution of patients with chronic viral hepatisis of various etiology Таблица 1 / Table 1 хгв хгс ХГ (В + с) критерий _n = 58 n = 296 _n = 34 Pi-2 Pi-3 р2-3 (1) (2) (3) Мужской пол, абс, % 21 (78 %) 199(61 %) 28 (82 %) 0,021 0,848 0,027 Возраст, лет 32,4 ± 2,9 36,2 ± 2,8 41,3 ± 1,3 0,557 0,026 0,539 ИМТ, (кг/м2) 25,3 ± 4,1 26,1 ± 1,3 25,6 ± 4,5 0,817 0,963 0,904 Примечание: статистически значимо при p < 0,05. % □ Медицинские манипуляции Medical manipulations □ Наркомания Addiction □ Семья Family □ Немедицинские манипуляции Non-medical manipulations □ Гемотрансфузии Transfusion Рис. 1. Основные факторы риска инфицирования у больных хроническими вирусными гепатитами (п = 186), %; * статистически значимо при p < 0,05 Fig. 1. The main risk factors for infection in patients with chronic viral hepatitis (n = 186), %; * statistically significant at p < 0.05 ческого процесса в печени у наблюдаемых пациентов, установлены не были. На перенесенный острый гепатит В в анамнезе указывали 30 (7,7 %) и на острый гепатит С - 12 (3,1 %) обследуемых. У 166 (42,8 %) пациентов ХГВ на стадии хронического процесса был выявлен ХГС, сопровождающийся печеночными и внепеченочными признаками. У 132 (34 %) человек хронический вирусный процесс в печени зарегистрирован при профилактическом обследовании. Со слов пациентов, предположительный путь инфицирования удалось установить у 186 человек, что составило 47,9 % от общего числа инфицированных. Так, в анамнезе отмечались гемотрансфузии, медицинские манипуляции, внутривенное введение наркотиков, донорство, профессиональный контакт с кровью (рис. 1). Изучение факторов риска инфицирования показало, что значительная часть пациентов в группах с моноинфекцией связывает свое заболевание с медицинскими манипуляциями. В группе больных с микстгепатитом преобладали наркомания и немедицинские манипуляции. Статистически значимо различаются доли пациентов, заразившихся при гемотрансфузиях в группах: ХГВ-ХГС (р = 0,021) и ХГВ-ХГ (В + С) (р = 0,027), а также доли заразившихся немедицинским путем ХГВ-ХГС (р = 0,031). Предполагаемый срок инфицирования у пациентов с установленными путями передачи инфекции (п = 186) оказался менее 3 лет Распределение больных хроническим вирусным гепатитом по уровню вирусной нагрузки, абс. (%) Distribution of patients with chronic viral hepatitis according to the level of viral load, abs. % ■■ Таблица 2 / Table 2 ХГ (в + С) Pi-2 Pi-3 P2-4 уровень нагрузки хгв (1) хгс (2) хгв (3) ХГС (4) Низкая 20 (28 %) 23 (22 %) 9 (26 %) 6 (18 %) 0,411 0,972 0,751 Умеренная 40(56 %) 47 (47 %) 11 (32 %) 16 (47 %) 0,267 0,044 0,856 Высокая 12(16 %) 32 (31 %) 14 (42 %) 12 (35 %) 0,031 0,012 0,779 Примечание: статистически значимо при p < 0,05. При ХГВ уровень вирусной нагрузки считался низким при ПЦР ДНК ИВУ менее 2000 МЕ/мл, умеренным - от 2000 до 20 000 МЕ/мл, высоким - более 20 000 МЕ/мл; при ХГС уровень вирусной нагрузки считался низким при ПЦР РНК ИСУ менее 400 000 МЕ/мл, умеренным - 400 000-800 000 МЕ/мл, высоким - более 800 000 МЕ/мл. 120 Гепатомегалия Hepatomegaly Синдром правого подреберья Syndrome of the right hypochondrium Диспепсический Dyspeptic Астеновегетативный Asthenovegetative □ ХГ (В + С) / CH (В + С) ХГС / CHC □ ХГВ / CHB 0 20 40 60 80 100 Рис. 2. Частота встречаемости ведущих клинических синдромов у больных ХВГ (%); *p < 0,05 по сравнению с другими синдромами Fig. 2. Occurrence of the main clinical syndromes in patients with CVH (%); *p < 0.05 in comparison with other syndromes у 8 % обследуемых; от 3 до 7 лет установлен у 18 %; от 7 до 10 лет - у 23 %; 10 и более лет - у 51 % обследуемых. Проанализировав возможные сроки инфицирования в разных группах, были получены следующие данные: у 68 % больных ХГВ срок инфицирования составил от 7 до 10 лет, в группе пациентов с ХГС у 84 % - более 10 лет, при микст-гепатите (В + С) у 56 % - от 5 до 7 лет. При исследовании ИФА HBsAg позитивных больных были получены следующие данные: HBeAg-негативных пациентов было 51 (87,9 %), НBeAg-позитивные составили 7 (12,1 %) случаев. При исследовании генотипа ДНК mV в 49 (84,5 %) случаях выявлены больные с генотипом D, больных с генотипом А было 6 человек (10,3 %), комбинированный генотип А + D встретился в двух случаях (3,4 %), у одного больного генотип не типиро-вался. При исследовании генотипа РНК HGV у 187 (63,2 %) пациентов был выявлен генотип 3а, у 91 (30,7 %) - генотип 1b, а у остальных 18 (6,1 %) - генотип микст (1b + 3a, 1b + 2). В группе пациентов с микст-гепатитом (В + С) вирус гепатита В был представлен в 100 % случаев HBeAg-негативным, D генотипом; вирус гепатита С у 18 (52,9 %) человек представлен 3а генотипом; у 16 (47,1 %) - генотипом 1b. Проведя анализ уровня вирусной нагрузки, мы получили следующие данные, представленные в таблице 2. Среди наблюдаемых больных во всех группах преобладали пациенты с умеренным или высоким уровнем вирусной нагрузки по одному или двум вирусам (В, С). При сравнении между собой групп пациентов с моноинфекциями, мы видим значимые различия только при высокой вирусной нагрузке, где доля таких пациентов в группе ХГС выше (р1-2 = 0,031). При сравнении вирусной нагрузки у больных ХГВ при моно- и микст-инфекциях чаще регистрировались пациенты с высокой вирусной нагрузкой при микст-инфекции (р1-3 = 0,012). Между группами пациентов с ХГС и микстинфекцией значимых различий не выявлено. Учитывая присутствие клинических признаков заболевания у 93,8 % обследуемых, анализ был проведен в группе из 364 человек, у которых были обнаружены следующие синдромы: астеновегетативный - у 98 %, диспепсический - у 90,9 %, синдром правого подреберья - у 81 %. Статистически значимых различий между группами по этим синдромам не получено. Из объективных признаков: гепатомега-лия регистрировалась у больных при микстинфекции в 99 %, что статистически значимо отличалось от данных группы ХГВ. Удельный вес этих синдромов в структуре клинических проявлений у больных в группах сравнения представлен на рисунке 2. При исследовании биохимических показателей более высокая степень цитолитической активности наблюдалась в группе больных с микст-гепатитом ХГ (В + С) (таблица 3). В зависимости от выраженности фиброза исследуемые больные распределились следующим образом: у 28,5 % человек был диагностирован слабый фиброз (F1), у 37,7 % - умеренный (F2) и у 33,8 % обследуемых - выраженный фиброз печени (F3). При проведении межгруппового сравнительного анализа были получены данные, представленные на рисунке 3. В группе больных микст-гепатитом пациенты с минимальным фиброзом (F1) составили 14,7 %, т. е. статистически значимое меньшее число таких пациентов, чем в группах сравнения: ХГВ (28,5 %) и ХГС (32,7 %), и, напротив, в группе Сравнительная характеристика биохимических показателей у больных ХВГ (М ± т) Comparative characteristics of biochemical parameters in patients with cvH (М ± m) % 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 41,7 43,6 38,2 28,5 33,3 ХГВ / CHB 35,2 32,7 32,1 14,7 ХГС / CHC ХГ (В + С) / CH (В + С) □ F1 □ F2 □ F3 Биохимические показатели референс-значения хгв (п = 58) хгс (п = 296) хгв + с ^Н(п = 34) Общий билирубин, мкмоль/л 8,5-20,5 мкмоль/л 14,1 ± 0,9 11,3 ± 2,1 29,3 ± 6,4*лл Прямой билирубин, мкмоль/л 0-3,4 мкмоль/л 4,1 ± 1,5 3,2 ± 0,7 8,4 ± 2,6*л АЛАТ, Ед/л до 35 Ед/л 74,2 ± 9,3 83,4 ± 3,1 160,6 ± 4,3** ГГТП, Ед/л до 40 Ед/л 35,7 ± 11,6 44,1 ± 2,3 35,6 ± 2,4 ХС, ммоль/л до 6,2 ммоль/л 4,7 ± 0,8 4,9 ± 1,5 4,0 ± 1,2 ЩФ, Ед/л 30-110 Ед/л 154,6 ± 9,5 152,5 ± 6,1 194,6 ± 11,3*л Примечание: статистически значимые различия: * p < 0,05 и **p < 0,01 по сравнению с группой больных ХГВ; лp < 0,05 и ллp < 0,01 по сравнению с группой больных ХГС. рис. 3. Распределение больных ХВГ по стадиям фиброза печени, %; * статистически значимо при р < 0,05 Fig. 3. Distribution of patients with CHV depending on the hepatic fibrosis stages, %; * statistically significant at p < 0.05 ■ •ш с микст-гепатитами (В + С) преобладали больные с более продвинутой стадией фиброза (F2 и F3 по METAVIR), составившие 85,3 % от числа обследованных, что превышало показатели пациентов с моноинфекцией ХГС (67,3 %) и ХГВ (71,5 %). заключение Среди пациентов с ХГВ, ХГС и ХГ (В + С), находящихся в регистре Самарской области, преобладали лица молодого трудоспособного возраста, с уровнем АЛАТ более 2-3N, с умеренной и высокой вирусной нагрузкой. Больные ХГ (В + С) отличались более высокой вирусной нагрузкой по одному или двум вирусам (преимущественно по вирусу гепатита С) и характеризовались наличием продвинутой стадии фиброза печени (F3) при меньшей длительностью заболевания, чем при моноинфекциях на момент первичного обращения. Это свидетельствует о более быстром прогрессировании процесса у пациентов ХГ (В + С), что необходимо учитывать при планировании этиотропной терапии пациентам регистра. Конфликт интересов отсутствует.

About the authors

E A Zayceva

Samara State Medical University

Email: ekasokova@mail.ru
Postgraduate student, Department of Infectious Diseases with the Course of Epidemiology.

L L Popova

Samara State Medical University

Email: ll_ророva@mail.ru
Doctor of Medicine, Professor, Department of Infectious Diseases with the Course of Epidemiology.

E A Konstantinova

Samara State Medical University

Email: a.konstanta@mail.ru
Candidate of Medicine, Associate Professor, Department of Infectious Diseases with the Course of Epidemiology.

References

Supplementary files