EFFEOTivENEss of modern antiviral therapy iN lipid DisTREss syndrome iN patients with chronic hepatitis c

Full Text

Введение Основной причиной развития хронических заболеваний печени является инфекция, вызванная вирусом гепатита С. Актуальность изучения HCV-инфекции обусловлена ее бессимптомным течением, высоким риском хронизации инфекционного процесса и развитием в исходе заболевания цирроза печени и гепатоцелюлярной карциномы [5, 8, 9, 10]. С увеличением срока течения инфекционного процесса возрастает также риск развития внепеченочных поражений [6]. Вирус гепатита С, влияя на липидный обмен, приводит к развитию дислипидемии, которая является основой для формирования липидного дистресс-синдрома у данной категории больных и связанных с ним поражений органов-мишеней. В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что эффективная противовирусная терапия, вызывающая элиминацию HCV-инфекции, снижает риск прогрессирования печеночных и внепеченочных проявлений HCV-инфекции [7, 11]. Сегодня в качестве оптимального метода противовирусной терапии хронического гепатита рассматривается безынтерфероновое лечение препаратами прямого противовирусного действия. Современный этап развития противовирусной терапии хронического гепатита С характеризуется доминированием безынтерфероновых схем лечения, которые состоят из двух десятков зарегистрированных и продолжающих изучаться препаратов. На современном этапе два варианта противовирусной терапии при высокой эффективности и хорошей безопасности обладают пангенотипической активностью - это софосбувир/вел-патасвир ± рибавирин и дакластвир + софос-бувир ± рибавирин. Первая схема в Российской Федерации не зарегистрирована, в то время как софосбувир и даклатосвир официально доступны. Цель исследования - изучить эффективность современной противовирусной терапии, представленной софосбувиром и дакла-тасвиром, у больных хроническим гепатитом С с липидным дистресс-синдромом. Материалы и методы Под наблюдением находились 32 больных хроническим гепатитом С с липидным дистресс-синдром в возрасте от 22 до 54 лет (средний возраст - 34,2 ± 1,4 года), которые составили 1-ю группу. Мужчин - 18 (56 %), женщин - 14 (44 %). Критериями липидного дистресс-синдрома были наличие дислипиде-мии и типичных поражений органов-мишеней: печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, артерий, выявленных с помощью ультразвукового сканирования по авторским методикам [1-4]. Для реализации поставленной цели в качестве контрольной группы (2-я группа) в исследование были включены больные хроническим гепатитом С (п = 34). Сформированные группы были сопоставимы по полу, возрасту и другим клинико-лабораторным параметрам (таблица 1). Всем больным проведено биохимическое определение печеночного профиля по общепринятым методикам. Концентрацию общего холестерина (ОХ), холестерин-липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), холестерин-липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), триглицеридов (ТГ), липопротеида (Лп(а)) определяли ферментативными методами с помощью наборов Labsystems (Finland) на биохимическом анализаторе Solar Характеристика наблюдаемых пациентов (M ± т) Characteristic of the observed patients (M ± m) Таблица 1 / Table 1 показатели 1-я группа 2-я группа Р Количество пациентов, чел 32 34 >0,05 Мужчины, чел 18 19 >0,05 Женщины, чел 14 15 >0,05 Средний возраст, лет 34,2 ± 1,4 34,4 ± 1,6 >0,05 Индекс массы тела 23,02 ± 0,56 23,05 ± 0,48 >0,05 Длительность заболевания, лет 7,2 ± 1,9 7,1 ± 1,8 >0,05 Генотип вируса, чел 3а - 15 3а - 16 >0,05 1b - 17 1b - 18 >0,05 Количество РНК HCV, Ме/мл 3,9 • 106 3,8 • 106 >0,05 Исходная активность АЛТ, Е/л 118,32 ± 8,44 114,89 ± 8,87 >0,05 Исходная активность щелочной фосфатазы, Е/л 254,22 ± 12,7 248,34 ± 13,2 >0,05 Общий билирубин, мкмоль/л 22,98 ± 1,44 22,04 ± 1,58 >0,05 Альбумины, % 51,23 ± 0,41 52,01 ± 0,39 >0,05 Гамма-глобулины, % 24,18 ± 0,41 24,22 ± 0,39 >0,05 Коэффициент атерогенности 6,92 ± 1,11 3,09 ± 0,98 <0,001 PF 1251 Olympus AU 400 (реактивы Beckman counter USA) и рассчитывали коэффициент атерогенности (КА). Забор венозной крови проводили после 12-часового голодания. Липидный спектр оценивали до начала и после завершения противовирусной терапии. Пациентам проведено УЗИ брюшной полости, выполнена эластометрия и сделана пункционная биопсия печени с оценкой степени выраженности фиброза согласно стандартизованной классификационной системе METAVIR. Диагноз хронического гепатита С был верифицирован на основании клинико-эпидемиологических, биохимических, серологических и молекулярно-биологических данных. Определение вируса гепатита С (качественно и количественно) проводилось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с помощью набора реагентов «Реал Бест РНК ВГС», чувствительностью 15 МЕ/мл (ЗАО «Вектор-бест», г. Новосибирск). Эффективность лечения определялась по клиническому ответу: «биохимическому» - состояние функциональных проб печени и «вирусологическому» - отсутствие РНК вируса гепатита С в сыворотке крови. Основные клинические синдромы, биохимические параметры и вирусная нагрузка у больных оценивались перед стартом терапии и на 24-й неделе наблюдения после завершения противовирусной терапии (устойчивый вирусологический ответ - УВО 24). Статистическая обработка и графическая визуализация данных производилась в соответствии с технологией современного компьютерного анализа на IBM-совместимом персональном компьютере с использованием приложений Microsoft Excel пакета Office 2017 и Statistica (StatSoft) версии 6.0, функционировавших в операционной среде Microsoft Windows 7 Professional. Результаты и обсуждение У всех пациентов с хроническим гепатитом С с липидным дистресс-синдромом зарегистрированы следующие основные синдромы: астеновегетативный синдром (повышенная утомляемость, расстройство сна, снижение работоспособности и раздражительность, общая слабость, недомогание, неустойчивость настроения, головная боль) выявлен у 76,4 %; диспепсический синдром (снижение аппетита, тошнота, метеоризм, отрыжка, неприятные ощущения в животе, а у отдельных больных рвота) - у 59,7 %. Гепатомегалия регистрировалась у 89,2 % пациентов данной группы, увеличение печени сопровождалось уплотнением ее консистенции и умеренной болезненностью при пальпации. Синдром «правого подреберья» (дискомфорт, тяжесть в правом боку) установлен в 93,8 % случаев. Частота встречаемости основных клинических синдромов в разных группах больных представлена в таблице 2. До начала терапии достоверных различий между пациентами 1-й и 2-й групп зарегистрировано не было. По результатам биопсии печени в зависимости от стадии фиброза больные хроническим гепатитом С с липидным дистресс-син- Таблица 2 / Table 2 встречаемость основных клинических синдромов у наблюдаемых пациентов до начала терапии, % the occurrence of major clinical syndromes in the observed patients prior to initiation of therapy, % группа ^^^2-я группа -Р- Астеновегетативный 76,4 75,6 0,852 Диспепсический 59,7 58,1 0,720 Гепатомегалия 89,2 88,4 0,226 Синдром «правого подреберья» 93,8 92,7 0,651 Спленомегалия 35,9 34,8 0,525 Эффективность противовирусной терапии препаратами прямого противовирусного действия у пациентов разных групп, % the effectiveness of antiviral therapy with direct antiviral drugs in patients of different groups, % Таблица 3 / Table 3 -Вариант ответа -1-я группа -2-я группа -Р- Непосредственный вирусологический ответ 84,4 97 0,019 Устойчивый вирусологический ответ через 24 недели после завершения курса 84,4 97 0,019 дромом распределись следующим образом: фиброз (F) 1 - 7 чел., F2 -15 чел., F3 - 10 чел. Проведенный анализ данных по эффективности противовирусной терапии у пациентов 2 групп показал достоверно худшие результаты лечения у пациентов 1-й группы по сравнению со 2-й (р < 0,05), данные представлены в таблице 3. Так как эффективность противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом С с липидным дистресс-синдромом была ниже, чем в группе больных хроническим гепатитом С, мы установили влияние противовирусной терапии на липидный обмен у больных 1-й группы в зависимости от степени выраженности фиброза печени. На старте противовирусной терапии у пациентов с F1 уровень ОХ - 5,84 ± 0,14 ммоль/л; ХС-ЛПВП - 1,26 ± 0,05 ммоль/л; ХС-ЛПНП - 2,59 ± 0,07 ммоль/л; ТГ - 1,64 ± 0,13 ммоль/л; КА - 4,3 ± 0,03; ЛП(а) - 18,12 ± 4,74 мг/дл. У пациентов с F2: ОХ - 5,93 ± 0,11 ммоль/л; ХС-ЛПВП - 0,94 ± 0,03 ммоль/л; ХС-ЛПНП - 2,87 ± 0,09 ммоль/л; ТГ - 1,81 ± 0,12 ммоль/л; КА - 4,31 ± 0,04; ЛП(а) - 19,72 ± 4,02 мг/дл, что достоверно отличалось от показателей у больных ХГС с ЛДС с F1 (р1-2 < 0,01). У больных с F3: ОХ - 6,34 ± 0,07 ммоль/л; ХС-ЛПВП - 0,74 ± 0,12 ммоль/л; ХС-ЛПНП - 3,21 ± 0,05 ммоль/л; ТГ - 2,29 ± 0,12 ммоль/л; КА - 5,04 ± 0,01; ЛП(а) - 21,19 ± 4,17 мг/дл (р2-3 < 0,05, р1-3 < 0,01). После проведенной противовирусной терапии препаратами прямого противовирусного действия были получены следующие данные по ОХ: F1 - 5,49 ± 0,13 ммоль/л; F2 - 5.98 ± 0,12 ммоль/л; F3 - 6,59 ± 0,07 ммоль/л. ХС-ЛПВП: F1 - 1,39 ± 0,05 ммоль/л; F2 - 0,88 ± 0,09 ммоль/л; F3 - 0,64 ± 0,04 ммоль/л. ХС-ЛПНП: F1 - 2,07 ± 0,03 ммоль/л; F2 - 2.98 ± 0,10 ммоль/л; F3 - 3,28 ± 0,11 ммоль/л. ТГ: F1 - 1,36 ± 0,11 ммоль/л; F2 - 1,93 ± 0,12 ммоль/л; F3 - 2,48 ± 0,09 ммоль/л. КА: F1 - 3,71 ± 0,03; F2 - 5,03 ± 0,02; F3 - 5,69 ± 0,02. ЛП(а): F1 - 16,68 ± 2,17 мг/дл; F2 - 21,27 ± 3,78 мг/дл; F3 - 24,4 ± 4,21 мг/дл (р1-2 < 0,05, р1-3 < 0,05, р2-3 < 0,05). Заключение Эффективность современной противовирусной терапии препаратами прямого противовирусного действия (софосбувир + дакла-тасвир) у больных хроническим гепатитом С с липидным дистресс-синдромом составляет 84,4 %. Снижение эффективности противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С на 12,6 % связано с развитием дислипи-демии, выраженность которой увеличивается по мере прогрессирования фиброза печени. Препараты прямого противовирусного действия (софосбувир + даклатасвир) у больных с первой стадией фиброза (F1) приводят к уменьшению дислипидемии, а у пациентов со второй и третьей (F2 и F3) - вызывают повышение коэффициента атерогенности, что может ухудшать состояние органов-мишеней при липидном дистресс-синдроме у больных хроническим гепатитом С по мере прогрессирования фиброза печени. Конфликт интересов отсутствует.

About the authors

D Yu Konstantinov

Samara State Medical University

Email: dk.samgmu@mail.ru
Candidate of Medicine, Associate Professor, Department of Infectious Diseases with the Course of Epidemiology

References

Supplementary files