IMPACT OF OBESITY ON FEMALE REPRODUCTIVE FUNCTION

Full Text

Ожирение может быть определено как избыточный уровень массы тела, которая наносит вред здоровью, проявляющийся увеличенным риском различных хронических заболеваний, включая артериальную гипертензию, инсульт, диабет 2 типа, сердечно-сосудистые осложнения и некоторые формы рака [1]. Несмотря на то, что механизмы и сила эффекта этой взаимосвязи остаются не полностью изученными, существует ряд данных, свидетельствующих о том, что степень ожирения усугубляет течение указанных заболеваний. Например, в некоторых исследованиях демонстрируется взаимосвязь центрального ожирения и риска сердечно-сосудистых осложнений [2]. Ожирение считают главным бременем здравоохранения как в промышленно-развитых, так и в развивающихся странах, для профилактики которого Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) разработана скоординированная стратегия. Сегодня ожирение имеет около 30% жителей планеты, что охарактеризовано ВОЗ как неинфекционная эпидемия [3]. У женщин частота ожирения колеблется в пределах от 30 до 40%, затрагивая в большей степени лиц репродуктивного возраста [4]. Частота ожирения среди беременных в ряде стран различна. По данным литературы, процент распространения ожирения у беременных в США колеблется от 18,5 до 38,3%, в Великобритании он достигает 44,5%, самый низкий процент ожирения у беременных женщин зарегистрирован в Китае (1,8 %) [5]. Несмотря на убедительные данные о том, что ожирение плохо влияет на здоровье человека, усилия системы здравоохранения по уменьшению его распространенности, а также клинический эффект существующей терапии ожирения весьма незначительны [6]. Этому отчасти может способствовать недостаточное понимание природы ожирения. Оно не подходит под стандартную медицинскую модель болезни, которая развивалась исторически, в ответ на действие биологических инфекционных агентов. Ожирение - понятие, для определения которого в большей степени используются статистические критерии, нежели конкретная патофизиологическая модель [7]. Выявление отдельных компонентов ожирения, связанных с негативным влиянием на здоровье, весьма затруднительно. Индекс массы тела (ИМТ) или полный вес тела, в пересчете на квадрат роста, очевидно, - самая простая мера, поскольку инструменты для ее измерения доступны. В общем, риск связанной с ожирением репродуктивной заболеваемости связан с увеличением ИМТ. Категории ИМТ следующие: избыточный вес -25-29.9 кг/м2: увеличенный риск заболевания; ожирение 1 степени - 30-34,9 кг/м2: высокий риск заболевания; ожирение 2 степени - 30-34.9 кг/м2: очень высокий риск заболевания; морбидное ожирение ≥ 40 кг/м2: чрезвычайно высокий риск заболеваемости [8]. Стандартные категории ИМТ составлены на основании параллелей, проведенных между ожирением и рисками развития хронических заболеваний, таких как диабет и сердечно-сосудистые заболевания. В то время как описанные заболевания развиваются при довольно длительном влиянии ожирения на здоровье, у молодых женщин, возможно, проблемы с репродуктивной функцией, такие как олиго/ановуляция и сниженная способность к зачатию, могут быть в первую очередь связаны с ожирением. Стандартные категории ИМТ не позволяют провести прямую корреляцию между степенью ожирения у молодых женщин и риском нарушения репродуктивной функции. Несмотря на это, ИМТ - мера, используемая чаще всего в рекомендациях страдающим ожирением женщинам относительно возможных проблем с зачатием и для прогнозирования возможных рисков для текущей беременности. Фактически, некоторые практикующие клиники и общества репродуктологов выступают за внесение противопоказаний и ограничений для методов лечения с помощью ВРТ у женщин, основываясь на ИМТ [9]. На сегодняшний день известны более специфические параметры, характеризующие репродуктивные риски у женщин с избытком веса, нежели только ИМТ, т.к. последний представляет меру общего энергетического баланса тела. В одной из работ зарубежных авторов продемонстрировано, что есть более информативные показатели метаболического риска, такие как количество висцеральной жировой ткани и внутрипеченочное содержание триглицеридов [10]. Кроме того, эпидемиологическая работа коллектива авторов показала прочную взаимосвязь между факторами образа жизни, такими как диета и физическая активность, и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, при этом оба фактора влияют на энергетический баланс и ИМТ независимо друг от друга [11]. Наиболее специфичный и практичный критерий оценки степени риска влияния ожирения на репродуктивную систему, чем ИМТ, еще не определен [12]. Необходимы дальнейшие исследования, касающиеся взаимосвязи адипокинов, различных степеней ожирения, факторов образа жизни, таких как диета и физическая активность, и репродуктивных результатов, которые могут привести к выработке подобного критерия. Исследования, касающиеся репродуктивного риска и ожирения, основанные на степени ИМТ, на данный момент являются наиболее разработанными, и их результаты могут использоваться в клинических рекомендациях страдающим ожирением женщинам. Рассмотрим некоторые факторы риска и их влияние на репродуктивное здоровье женщины. Влияние образа жизни: диетические факторы Выбор рациона, который способствует ожирению, может также играть роль в неблагоприятных репродуктивных исходах, связанных с ожирением. Потенциальная роль диеты в репродуктивной функции была продемонстрирована в работе зарубежных авторов под названием «Исследование Здоровья Медсестер II» (ИЗМ II). Это проспективное эпидемиологическое исследование, в котором описывается влияние особенностей образа жизни медсестер, в частности, характера питания, на их состояние здоровья. В данной публикации представлены следующие особенности рациона, такие как: предпочтение овощных источников белка белку животного происхождения, ограничение потребления трансжиров и рафинированных углеводов, потребление которых, как доказали авторы, связано со сниженными рисками ановуляторного бесплодия, независимого от ИМТ и общего количества потребляемых калорий [13]. Хотя результаты данного проспективного исследования и дают основание клиническим врачам модифицировать образ жизни пациентов в целях снижения веса для улучшения овуляторной функции у женщин, страдающих ожирением, очевидной все же становится необходимость проведения новых исследовательских работ, подтверждающих, что изменения в диете улучшают овуляторную функцию у страдающих ожирением женщин с хронической ановуляцией [14]. Липотоксичность - предположительный механизм, приводящий к тому, что избыточное потребление жиров может влиять на ткани репродуктивных органов [15]. Процесс характеризуется избытком длинно-цепочечных насыщенных жирных кислот, производимых непосредственно адипоцитами и циркулирующих в крови, а также поступающих в организм с пищей. Когда адипоциты перенасыщены этими кислотами, другие нежировые клетки начинают запасать жир. Это приводит к увеличенной продукции свободных радикалов с последующей митохондриальной дисфункцией, стрессом эндоплазматического ретикулума и, в конечном счете, гибелью клетки [16]. Из тканей репродуктивной системы подобным влияниям подвергаются клетки гранулозы и ооциты, что в итоге приводит к снижению способности ооцита к созреванию и худшему качеству ооцитов [17, 18]. На мышиной модели рядом авторов было недавно показано, что даже кратковременное действие избытка пальмовой насыщенной длинно-цепочечной кислоты, получаемой с пищей и производимой адипоцитами, может привести к ограничению эмбрионального роста с последующей задержкой роста плода и постнатальным ограничением роста, а также метаболически-подобному синдрому во взрослом состоянии [19]. Насколько эти данные можно эктсраполировать на человеческую популяцию, до конца не ясно, однако, следует задуматься о влиянии диеты до и во время беременности, а также ожирения на здоровье потомства. Образ жизни: физическая активность. Нехватка физической активности уменьшает энергетические расходы и способствует развитию ожирения. Способствует ли нехватка активности осуществлению непосредственно патофизиологических механизмов, связывающих ожирение с болезнью, неясно [20]. В мета-анализе, использующем данные ИЗМ II, женщины, которые регулировали свой ИМТ с помощью высоких уровней физической активности, менее подвержены развитию ановуляторного бесплодия, чем женщины, у которых были низкие уровни физической активности [21]. В другом недавнем исследовании физической активности и сроков наступления беременности установлено, что увеличенные уровни физической активности были связаны с более быстрым наступлением планируемой беременности [22]. В целом, плохой диетический выбор и сниженные уровни физической активности способствуют развитию ожирения, и поэтому физическая активность может быть важным компонентом для улучшения репродуктивной функции [23]. Сочетанное действие рассмотренных факторов риска: неблагоприятные репродуктивные исходы при ожирении. Ановуляция Увеличение ИМТ и ожирения связано с увеличенными репродуктивными рисками, включая менструальные расстройства, как правило, приводящие к ановуляции [24]. Метаболические расстройства, вызванные ожирением, такие как инсулинорезистентность, могут вызвать развитие синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) - состояние, характеризующиеся наличием олигоменореи и гиперандрогении, однако, не все женщины c ановуляцией, страдающие ожирением, соответствуют принятым диагностическим критериям СПКЯ. Адипокины, вырабатываемые избытком жировой ткани, могут влиять на гипоталамическо-гипофизарную передачу сигналов и по механизму обратной связи приводить к ингибированию овуляции, таким образом обусловливая другой механизм, с помощью которого ожирение может приводить к ановуляции [25]. У различных женщин может отличаться порог для прекращения овуляции при разных массах тела и уровнях избыточного веса, так как гипоталамо-гипофизарная система зависит и от других экологических воздействий и генетических факторов [26]. Субфертильность В то время как прекращение овуляции, конечно, способствует нарушению репродуктивной функции среди страдающих ожирением женщин, но даже у женщин с избыточной массой тела и регулярными циклами время до наступления беременности может увеличиваться, по сравнению с женщинами, имеющими нормальный вес [27]. Предположительно, это происходит из-за сниженной частоты половых контактов среди страдающих ожирением женщин, однако, в работе ряда авторов [28] было показано, что ожирение не связано со сниженной частотой полового акта в парах, стремящихся к зачатию. Является ли субфертильность у овулирующих женщин с ожирением результатом низкого качества ооцитов или эмбрионов, нарушений в имплантации эмбриона, или комбинацией всех этих факторов, до конца не изучено [29]. Неблагоприятные исходы беременности Во время беременности ожирение приводит к значительному увеличению риска материнской и эмбриональной заболеваемости, включая увеличенный риск преэклампсии, развития гестационного диабета, нарушения эмбрионального роста, мертворождения, врожденных расстройств и необходимости в родоразрешении оперативным путем. Это касается и страдающих ожирением женщин, которые планируют беременность с помощью экстракорпорального оплодотворения [30]. Репродуктивный фенотип женщин, страдающих ожирением, весьма разнообразен: некоторые женщины беременеют самостоятельно без труда и вынашивают беременность без осложнений, в то время как другие могут страдать от бесплодия, или ожирение может существенно повлиять на исход беременности и стать причиной осложнений [30]. В настоящее время помимо измерений ИМТ и существующего ранее диабета в анамнезе, практически нет других верных предикторов неблагоприятных исходов беременности у страдающих ожирением женщин. Механизмы, приводящие к увеличенному риску ожирения в потомстве, являются неизвестными, но по некоторым лабораторным данным, полученным на моделях животных, выдвинуто предположение, что материнское ожирение способствует эпигенетическим изменениям, которые приводят к ожирению [31]. Исследование биоценоза влагалища В связи с тем, что сочетанное или изолированное действие перечисленных факторов риска может привести к изменениям в биоценозе влагалища женщин [32], исследование которого является обязательным и рутинным методом обследования женщин во время и вне беременности уже значительный период времени, нами была поставлена задача отследить: существует ли взаимосвязь между ожирением и изменением показателей биоценоза влагалища? И если такая связь существует, - возможно ли использовать микроскопию мазка как дополнительный критерий совместно с ИМТ при прогнозировании влияния степени ожирения на репродуктивное здоровье женщин? С этой целью нами был изучен биоценоз влагалища у 68 женщин в возрасте 23-35 лет с ожирением в сочетании с метаболическим синдромом и состоянием инсулинорезистентности. Микроскопия мазка, окрашенного по Граму, проводилась с оценкой количества лейкоцитов и эпителиоцитов. Методом светооптической микроскопии идентифицировалось наличие или отсутствие следующих морфотипов микроорганизмов: Lactobacillus spp., Candida spp., Gardnerella vaginalis, Trichomonas vaginalis, Neisseria gonorrhoeae. C целью изучить сочетанное влияние ожирения на репродуктивное здоровье женщин нами были изучены особенности биоценоза влагалища у 32 женщин с глютеофеморальным ожирением до наступления беременности. Критериями исключения из исследования послужили следующие: наличие эндокринной патологии, повышение уровня глюкозы в крови более 4,5 ммоль/л, ожирение у женщин с индексом массы тела более 40 [33]. Были получены следующие данные: дисбиоз, согласно общепринятым критериям R. Amsel, выявлен только у 2 пациенток (6,25 % от общего числа), нормоценоз - у 26 (87,5 %), «промежуточный» тип биоценоза - у 4 (12,5 %). Впоследствии были изучены особенности биоценоза у 36 беременных с ожирением со сроком гестации 18,35±1,47 недель и получены следующие данные: нормоценоз - у 28 (77,8 %), «промежуточный» тип биоценоза - у 6 (16,6 %), дисбиоз - у 2 (5,6 %). Дополнительно проводилось исследование клинического анализа крови у всех пациенток, вошедших в исследование, и 96 пациенток с нормальными показателями ИМТ вне беременности, без эндокринной патологии в качестве контрольной группы, сопоставимые по возрасту, паритету, условиям проживания и труда с пациентками основной группы. У женщин с ожирением до наступления беременности нами выявлено более высокое количество лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, ретикулоцитов, более низкое количество палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов в сравнении с показателями у женщин с нормальной массой тела (таблица 1). Также нами были проанализированы биохимические параметры крови пациенток. Сравнительный анализ показателей метаболизма, которые учитывались в исследовании, представлен в таблице 2. При анализе результатов нами выявлено следующее: у пациенток с глютеофеморальным ожирением отмечено повышение общего и С-реактивного белка, фибриногена, более высокий уровень глюкозы, дислипидемия, снижение активности печеночных трансаминаз и других ферментов крови. У всех пациенток вне беременности оценивался гормональный фон: пролактин, ЛГ, ФСГ, тестостерон, кортизол, ДГЭА, ТТГ, свободный Т4 определяли до беременности на 3-й-5-й, а прогестерон в 15-й-20-й дни менструального цикла. Нами обнаружено, что у женщин с глютеофеморальным ожирением вне беременности показатели гормонального фона находились в пределах референсного диапазона, однако наблюдались повышение уровней ФСГ, ЛГ, ТТГ, низкий показатель пролактина, прогестерона, свободного тироксина относительно пациенток с нормальной массой тела (таблица 3). Таким образом, нами были сделаны следующие выводы. У женщин с глютеофеморальным ожирением вне беременности обнаружены: патологические изменения в липидном спектре крови; метаболические предпосылки к возникновению воспалительного ответа (повышение количества лейкоцитов, содержания фибриногена, С-реактивного белка); снижение активности печеночных трансаминаз и других ферментов крови, что является метаболической основой энергетической недостаточности и нарушений пластических процессов; относительная активация выработки гонадотропинов ФСГ, ЛГ, ТТГ со снижением уровня пролактина, прогестерона, свободного тироксина - относительно пациенток с нормальной массой тела, прямой корреляционной связью уровня ФСГ (р=0,014) и ЛГ (р=0,045) с ИМТ. Наличие глютеофеморального ожирения у женщины во время и вне беременности не увеличивает степень дисбиотических процессов во влагалище. Необходим дополнительный поиск критериев - предикторов состояния репродуктивного здоровья у женщин, страдающих ожирением.

About the authors

O B KALINKINA

Samara State Medical University

Email: maiorof@mail.ru

Y V TEZIKOV

Samara State Medical University

Email: yra.75@inbox.ru

I S LIPATOV

Samara State Medical University

Email: i.lipatoff2012@yandex.ru

O R ARAVINA

Samara State Medical University; Samara State Hospital №6 Women Outpatient Clinic № 2

Email: dr.omaslova@gmail.com

References

Supplementary files