INFORMATIVE PREDICTORS OF MAJOR OBSTETRICAL SYNDROMES IN PREGNANT WOMEN WITH EMBRYPLACENTAL DYSFUNCTION
- Authors: TEZIKOV Y.V1, LIPATOV IS1, FROLOVA NA1, KUTUZOVA OA1, PRIKHODKO AV1, RYABOVA SA1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 15, No 5-6 (2015)
- Pages: 48-55
- Section: Articles
- URL: https://aspvestnik.ru/2410-3764/article/view/24402
- DOI: https://doi.org/10.17816/2072-2354.2015.0.5-6.48-55
- ID: 24402
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
По данным ВОЗ, преэклампсия (ПЭ), плацентарная недостаточность (ПН) с задержкой роста (ЗРП) и хронической гипоксией плода (ХГП), преждевременные роды (ПР), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП), акушерские кровотечения являются ведущими причинами материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [4, 5, 9]. Согласно данным Росстата, в последние годы отмечается отчетливая тенденция к увеличению числа случаев тяжелых форм гестационных осложнений, связанная со снижением общего уровня здоровья беременных в России, активным внедрением вспомогательных репродуктивных технологий для достижения беременности, социальными факторами (планирование беременности женщинами старшей возрастной группы), отсутствием или несвоевременной профилактики, поздней диагностикой, отсутствием эффективных методов терапии [7, 16, 23]. Данные продолжительных многоцентровых исследований свидетельствуют о том, что многие патофизиологические изменения развиваются с ранних сроков беременности [2, 3, 26]. При этом в настоящее время нет ни одного идеального маркера синдрома патологической беременности (высокочувствительного и специфического, который играл бы центральную роль в патогенезе; появлялся рано, задолго до клинической манифестации; коррелировал со степенью тяжести; не обнаруживался при физиологической беременности) [6, 11, 12]. В последние годы в развитии гестации важная роль отводится оптимальному влиянию факторов роста и запрограммированной клеточной гибели, сбалансированному функциональному состоянию сосудистого эндотелия, стромальных клеток децидуальной оболочки, системы гемостаза и энергообмену в плаценте [8, 10]. Благодаря расширению диагностических возможностей для выявления синдрома патологической беременности, а также в связи с получением новых данных о механизмах регуляции функций плаценты появилась возможность внести существенные дополнения в вопросы патогенетического обоснования прогнозирования и тактики ведения беременных высокого риска [13, 14, 15]. Учитывая общность большинства патогенетических механизмов формирования основных «классических» осложнений беременности, объединенных вследствие этого в большие акушерские синдромы (ПЭ, ПОНРП, ПН, ЗРП, ХГП, ПР), различная клиническая реализация которых связана с индивидуальным иммуногенетическим и метаболическим статусом, а также влиянием различных экзогенных повреждающих факторов (инфекция, физические и химические агенты, профессиональные, экстрагенитальные заболевания и др.), в настоящее время поиск предикторов (ПИ) идет не по пути выделения отдельных маркеров того или иного патогенетического звена (PAAPP-A, PP-13, HbF, ПАМГ, эндоглин, ФРП, СЭФР, растворимый тирозинкиназный рецептор СЭФР, УЗДГ маточных артерий в 12-14 нед), а разработки предикторных индексов, объединяющих интегральные характеристики основных биологических систем [10, 17, 18]. При этом следует отметить, что исследователи часто ограничиваются выделением прогностических критериев без должной оценки их прогностической значимости с применением стандартов доказательной медицины. Цель исследования: оценить прогностическую значимость предикторных индексов, отражающих состояние основных биологических систем, участвующих в формировании структурно-функциональных нарушений эмбрио(фето)плацентарного комплекса и больших акушерских синдромов, для разработки оптимальных практических рекомендаций. Материал и методы С применением прогностической шкалы факторов риска структурно-функциональных нарушений эмбрио(фето)плацентарной системы [25] была сформирована группа для проспективного наблюдения, состоящая из 140 беременных женщин, которым в 6-12, 18-24, 28-34 нед. гестации проведено определение в крови содержания маркера клеточной пролиферации - фактора роста плаценты (ФРП - разновидность сосудисто-эндотелиального фактора роста); децидуализации стромальных клеток - плацентарного альфа-1-микроглобулина (ПАМГ - плацентарный белок, характеризующий состояние материнской части плаценты, регулятор биоактивности инсулиноподобных факторов роста); маркеров апоптоза - лимфоцитов (Л) с фенотипом CD95+ (FasR (CD95) - мембранный рецептор инициации апоптоза системы FasR- FasL) и фактора некроза опухоли альфа (ФНОα - «лиганд смерти» и провоспалительный цитокин семейства фактора некроза опухолей); маркера клеточного энергообеспечения - плацентарной щелочной фосфатазы (ПЩФ - фермент регуляции энергетического обмена по принципу «фосфорилирование-дефосфорилирование») [19, 20, 21]. Контрольную группу составили 30 здоровых беременных женщин с физиологическим течением гестации. Идентификацию Л CD95+ осуществляли стандартным методом иммунофлюоресцентного анализа с использованием моноклональных антител к поверхностным антигенам лимфоцитов человека, меченных FITS Fab-фрагментами антимышиных иммуноглобулинов. Уровни ПАМГ, ФНОα и ФРП в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с применением наборов реагентов ООО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург); ПЩФ - на биохимическом анализаторе «Ultra» с использованием реагентов фирмы «Kohe» (Финляндия) [22]. Для оценки ФПК применялись ультразвуковая система GE Voluson S6 (GE Healthcare, США), фетальный монитор «Corometrics-259» (Индия). Степень тяжести ПН оценивали по классификации А.Н. Стрижакова (2000), при этом выделяли компенсированную ПН (КПН), субкомпенсированную ПН (СПН), декомпенсированную ПН (ДПН). Морфологическое исследование плацент проводилось с учетом критериев А.П. Милованова (2005). Ретроспективно уровни исследованных в крови маркеров и основанные на них ПИ сопоставлялись со сроками манифестации и степенью тяжести больших акушерских синдромов. Математическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере AMD Athlon II в среде Windows XP с использованием программы Microsoft Office Excel 2003, статистического пакета Statistica 7.0 фирмы STATSOFT. Весь полученный числовой материал подвергался статистической обработке с заданной надежностью 95% или уровнем значимости (p) 0,05. Оценка значимости различий средних арифметических значений (M±δ, где δ - среднеквадратичное отклонение) проводилась с помощью критерия Стьюдента, возможность использования которого определялась критерием Фишера-Снедекора. С применением тестов клинической эпидемиологии проведена оценка прогностической значимости предлагаемых ПИ1, ПИ2, ПИ3. Были рассчитаны чувствительность, специфичность, предсказательная ценность положительного и отрицательного результатов, диагностическая точность. Чувствительность (Sn) - вероятность позитивного теста у лиц с наличием заболевания: Sn= TP/Д+ × 100, где TP - число истинноположительных ответов, Д+ - число истинноположительных и ложноотрицательных ответов. Специфичность (Pp) - вероятность отрицательного результата у лиц с отсутствием заболевания: Pp=TN/Д- × 100, где TN - число истинноотрицательных ответов, Д- - число ложноположительных и истинноотрицательных ответов. Точность (Ex) - пропорция правильных результатов среди всех обследованных лиц: Ex= (TP+TN)/N×100, где N - число всех обследованных лиц. Прогностичность результатов оценивалась исходя из преваленса частоты признака в исследуемой группе пациентов: PV + =TP/T+ ×100; PV- =TN/T- × 100. Критерий PV+ напрямую показывает, насколько велика вероятность болезни при положительных результатах обследования, а критерий PV- показывает, насколько велика вероятность отсутствия болезни при отрицательных результатах [1]. Результаты и обсуждение Исходное состояние 140 женщин группы высокого риска по структурно-функциональным нарушениям эмбрио(фето)плацентарной системы на периконцепционном этапе характеризовалось высоким уровнем отягощенного акушерского анамнеза, перенесенных гинекологических, экстрагенитальных и инфекционных заболеваний, осложненного течения прошлой беременности, неблагоприятных социальных факторов и условий труда. Данное заключение подтверждается тем, что на 1 беременную женщину, в отношении которой есть угроза по декомпенсации ПН, приходится 4,95 действующих факторов риска. Оценка клинического течения и исходов беременности у женщин группы высокого риска (таблица 1) показала, что ПН реализовалась в 100%, в том числе тяжелые формы (с развитием ЗРП и ХГП) составили 85,7% (120 наблюдений); ПЭ различной степени тяжести развилась у 51,4% (72) беременных, тяжелая (ранняя - до 34 нед. гестации) ПЭ - у 20% (28); в данной группе частота ПОНРП составила 5,7% (8), преждевременных родов - 14,3% (20), включая ранние преждевременные роды - 8,6% (12). Частота гипоксически-ишемического поражения ЦНС у новорожденных от матерей группы высокого риска составила 10% (14); нарушение адаптации у новорожденных имело место в 88,6% (124); перевод на второй этап лечения потребовался в 22,9% (32 ребенка). В целом реализация больших акушерских синдромов (ПЭ, ПН с ЗРП и/или ХГП, ПОНРП, преждевременные роды) составила 85,7% (120 наблюдений). Динамика состояния беременных женщин и основных биологических систем, участвующих в формировании осложнений гестации, объективизирована путем мониторинга с применением лабораторных тестов в указанные выше сроки беременности (таблица 2). Проанализировав полученные результаты обследования, нужно отметить, что маркеры запрограммированной клеточной гибели, ангиогенеза, эндотелиальной дисфункции, децидуализации и плацентарного энергообмена показали единый тренд в течении гестации как у женщин с ПН, так и у женщин при сочетании ПН с другими осложнениями беременности (ПЭ, ПР, ПОНРП). Системная оценка состояния гомеостаза при патологическом течении беременности с учетом выделенных маркеров позволила разработать три ПИ: ПИ1, ПИ2, ПИ3. Для оценки ангио- и васкулогенеза и связанного с ними воспалительного ответа предложен коэффициент соотношения ФРП/ФНОα x 100 (ПИ1). Интегральный индекс, характеризующий состояние материнской и плодовой частей плаценты, представлен коэффициентом соотношения ПАМГ/ФРП x 100 (ПИ2). Маркером степени повреждения трофобластического эпителия, индуцирующего готовность иммунокомпетентных клеток к запрограммированной клеточной гибели, и степени компенсаторных процессов в трофобласте может служить численное значение соотношения ЛCD95+/ПЩФ x 100 (ПИ3). Согласно полученным результатам проведенного исследования, для физиологического течения беременности во втором триместре гестации характерно среднее значение ПИ1 (ФРП/ФНОα x 100) равное 1060±41,5, в третьем триместре гестации - 380±16,4 (табл. 3). При этом разброс ПИ1 при физиологической беременности составил 1750-930 и 660-290 - соответственно второму и третьему триместрам беременности. Учитывая специфичность параметров (ФРП, ФНОα), определяющих значение ПИ1, для диагностики ПЭ (синдрома системного воспалительного ответа, эндотелиальной дисфункции и нарушения ангиогенеза), ПН (особенно ее тяжелых форм), ПОНРП значение ПИ1 для второго триместра беременности ниже 930 и для третьего триместра беременности ниже 290 расценивается как характерное начало формирования данных осложнений. В зависимости от степени тяжести значения ПИ1 во втором триместре беременности распределились следующим образом: для КПН прогностическое значение имеет 930>ПИ1≥310; для умеренной ПЭ, СПН - 310>ПИ1≥203; для тяжелой ПЭ, ПОНРП, ДПН - ПИ1≤202. В третьем триместре беременности прогностическое значение ПИ1 имеют: для КПН - 290>ПИ1≥90; для умеренной ПЭ, СПН - 90>ПИ1≥21; для тяжелой ПЭ, ПОНРП, ДПН - ПИ1≤20. Снижение ПИ1, характеризующего состояние сосудисто-эндотелиального звена патогенеза больших акушерских синдромов, по сравнению с физиологической беременностью происходит во втором и третьем триместрах гестации в 2,9 раза и 3,5 раза при КПН, в 4,95 раз и 16,5 раз при умеренной ПЭ и СПН, в 8,8 раз и 38,4 раза при тяжелой ПЭ, ДПН, ПОНРП соответственно. Расчет произведен исходя из средних значений ПИ1 для каждого срока беременности (табл. 3). Среднее значение ПИ2 (ПАМГ/ФРП x100) во втором триместре физиологической беременности составило 3,8±0,3, а в третьем триместре гестации - 6,7±0,6. Разброс ПИ2 соответственно второму и третьему триместрам неосложненной гестации составил 2,3-4,3 и 5,8-7,0. Значение ПИ2 для второго триместра беременности выше 4,3 и для третьего триместра беременности выше 7,0 расценивается как характерное начало формирования больших акушерских синдромов, независимо от степени выраженности изменений в плодовой и/или материнской частях плаценты. В зависимости от степени тяжести гестационных осложнений прогностические значения ПИ2 во втором и третьем триместрах беременности соответственно распределились следующим образом: для КПН - 4,3<ПИ2≤14,1 и 7,0<ПИ2≤27,0; для умеренной ПЭ, СПН - 14,1<ПИ2≤22,5 и 27,0<ПИ2≤70,0; для тяжелой ПЭ, ДПН, ПОНРП - ПИ2>22,5 и ПИ2>70,0. Что касается ПР, то динамика изменений ПИ2 была следующей: за 4-6 недель до манифестации клиники угрожающих ПР количественное значение показателя составляло 14,1<ПИ2≤22,5, при реализации начавшихся ПР - 27,0<ПИ2≤70,0. Повышение при больших акушерских синдромах ПИ2, характеризующего состояние как плодовой, так и материнской частей плаценты по сравнению с физиологической беременностью происходит во втором и третьем триместрах беременности в 3,6 раз и 3,8 раза при КПН, в 5,8 раз и 9,4 раз при умеренной ПЭ, СПН, ПР, в 8,3 раз и 18,2 раз при тяжелой ПЭ, ПОНРП, ДПН - соответственно срокам гестации (табл. 3). ПИ3 как отношение уровня Л CD95+ к содержанию ПЩФ в крови беременных рассчитан только для третьего триместра беременности, учитывая диагностически значимые изменения ПЩФ как индикатора степени выраженности компенсаторных процессов в плаценте: фаза гиперферментемии→фаза снижения уровня фермента клеточного энергообеспечения→фаза истощения [24]. Поэтому показатель ПИ3 рассчитан как прогностический маркер акушерской патологии, реализующийся в третьем триместре беременности (тяжелых форм ПН (СПН и ДПН), ПЭ, ПОНРП, поздних преждевременных родов). Согласно полученным результатам, при физиологическом течении беременности среднее значение ПИ3 составило 15,6±0,6 (14,2<ПИ3≤16,3). Для КПН среднее значение ПИ3 составило 17,5±1,7 (13,3<ПИ3≤19,6). Незначимое отличие средних значений ПИ3 при КПН от значений, характерных для физиологической гестации (p=0,09), можно объяснить компенсаторной гиперферментемией при умеренном повышении уровня Л CD95+. Для умеренной ПЭ, СПН, угрожающих преждевременных родов среднее значение ПИ3 составило 55,3±3,1 (19,6<ПИ3≤58,8), что превышает средние значения, характерные для КПН и физиологической гестации, в 3,2 раза и в 3,5 раза соответственно (таблица 3). Для тяжелой ПЭ, ПОНРП, ДПН, начавшихся ПР среднее значение ПИ3 составило 95,7±8,2, что в 5,5 раз превышает среднее значение при КПН (табл. 3). Значение ПИ3 более 58,8 расценивается как прогностически значимый маркер тяжелой ПЭ, ДПН и ассоциированных с ними осложнений. Повышение при ПЭ, ПОНРП, ПН, ПР показателя ПИ3 характеризует повреждение синцитиотрофобласта, которое ведет к изменению (перестройке) антигенной структуры трофобластического эпителия (HLA и других АГ-систем) и соответственно способствует активации одного из защитных механизмов плаценты к повреждению - индукции готовности иммунокомпетентных клеток к запрограммированной клеточной гибели, что в свою очередь ведет к элиминации иммунопатологических клонов лимфоцитов и тем самым способствует снижению иммунопатологических процессов в фетоплацентарном комплексе [15]. Следовательно, при применении ПИ для прогнозирования тяжелых осложнений гестации (ПЭ, ПН, ПОНРП, ПР) со второго триместра беременности необходимо учитывать следующие их значения: 310>ПИ1≥203 (ПЭ, ПН, ПОНРП) и 14,1<ПИ2≤22,5 (включая ПР) - у беременных группы высокого риска по структурно-функциональным нарушениям в эмбрио(фето)плацентарной системе. При прогнозировании данных осложнений в третьем триместре беременности следует учитывать следующие значения ПИ: 90>ПИ1≥21 (исключая ПР); 27<ПИ2 ≤70 (включая ПР); 19,6<ПИ3≤58,8 (включая ПР). Клиническая реализация осложнений имела место в среднем через 4-6 недель после фиксации параметра ПИ, соответствующего критерию «прогностический». Ретроспективный анализ количественных характеристик ПИ1, ПИ2, ПИ3 в зависимости от сроков клинической манифестации больших акушерских синдромов и степени их тяжести позволил с применением диагностических стандартов доказательной медицины рассчитать прогностическую значимость ПИ и выделить наиболее информативные для отдельных гестационных осложнений. Средние значения показателей чувствительности, специфичности, предсказательной ценности положительного и отрицательного результатов, диагностической точности метода прогнозирования серьезных осложнений гестации (ПЭ, СПН и ДПН, ПОНРП, ПР) с помощью разработанных ПИ составили соответственно для ПИ1: 91,6%, 89,9%, 88,7%, 86,9%, 87,6%; для ПИ2: 92,7%, 90,8%, 91,3%, 96,4%, 94,3%; для ПИ3: 89,4%, 87,9%, 86,5%, 87,3%, 88,1%, что свидетельствует о высокой прогностической значимости разработанных критериев. Таким образом, проведенное исследование позволило систематизировать результаты динамической оценки ведущих патогенетических механизмов развития больших акушерских синдромов [13]. Научное обоснование применения ПИ, отражающих состояние основных биологических систем, участвующих в формировании синдрома патологической беременности, позволяет дифференцированно прогнозировать со второго триместра беременности клинически гетерогенные осложнения гестации, что дает возможность своевременно начать превентивное лечение. Рассчитанные с помощью диагностических тестов клинической эпидемиологии чувствительность, специфичность, предсказательная ценность положительного и отрицательного результатов, диагностическая точность изученных критериев прогнозирования показывают их высокую прогностическую значимость, что, несомненно, позволяет рекомендовать ПИ1, ПИ2, ПИ3 для включения в диагностический комплекс обследования беременных группы высокого риска по декомпенсации ФПК и ассоциированных с ней осложнений гестации. Выводы 1. Анализ данных по содержанию маркеров эндотелиально-геостазиологической дисфункции, апоптоза, воспалительного ответа, энергообмена в плаценте, децидуализации, клеточной пролиферации в крови у женщин группы высокого риска по структурно-функциональным нарушениям эмбрио(фето)плацентарной системы показал однонаправленность изменений как при развитии ПН, так и при реализациии ПЭ, ПОНРП, преждевременных родов. Это свидетельствует в пользу патогенетической связи нарушения формирования эмбрио(фето)плацентарного комплекса с указанными осложнениями. 2. Сроки реализации и степень тяжести больших акушерских синдромов обусловлены началом и степенью дезадаптации эндотелиально-гемостазиологической системы, активацией иммунопатологических реакций в плаценте, индуцированной трофобластом запрограммированной клеточной гибели лимфоцитов, изменениями регуляции клеточной трансформации, децидуализации и энергообмена в плаценте, появлением и выраженностью системного воспалительного ответа. При характерных изменениях в ранней плаценте в виде эмбриоплацентарной дисфункции в последующем реализуется ранняя ПЭ, ранние ПР, ПОНРП. При изменениях на более поздних этапах функционирования ФПК формируется поздняя ПЭ, менее тяжелые формы ЗРП и/или ХГП, поздние ПР. 3. В группе высокого риска по декомпенсации эмбрио(фето)плацентарной системы большие акушерские синдромы реализуются: ПЭ в 51,4%, в том числе тяжелые формы (ранняя ПЭ) в 20%, ПН с ЗРП и/или ХГП в 85,7%, ПОНРП в 5,7%, ПР в 14,3%, в целом синдром патологической беременности реализуется в 85,7% наблюдений. В 100% наблюдений реализация тяжелой акушерской патологии имеет место на фоне ПН различной степени тяжести, что с клинических позиций свидетельствует в пользу патогенетической связи нарушения формирования ФПК и развития других осложнений беременности. 4. Предлагаемые для прогнозирования больших акушерских синдромов ПИ, интегрирующие в себе иммунологические, проангиогенные и метаболические маркеры, позволяют своевременно (за 4-6 недель) и дифференцированно выделять беременных, которым угрожают материнская и перинатальная заболеваемость и смертность, реализовывать предиктивный, персонифицированный, превентивный подход по ведению данного контингента беременных женщин. 5. Высокая прогностическая значимость ПИ, характеризующих состояние основных биологических систем, участвующих в формировании тяжелых осложнений гестации, обусловлена возможностью объективизации ведущих патогенетических механизмов формирования синдрома патологической беременности, открывает перспективы своевременной усиленной превентивной терапии с обоснованием контроля ее эффективности.About the authors
YU V TEZIKOV
Email: yra.75@inbox.ru
I S LIPATOV
Email: i.lipatoff2012@yandex.ru
N A FROLOVA
Email: natka_kos@mail.ru
O A KUTUZOVA
Email: koamed@gmail.com
A V PRIKHODKO
Email: taura1991@mail.ru
S A RYABOVA
Email: svetliachok1988@rambler.ru
References
- Котельников Г.П., Шпигель А.С. Доказательная медицина. Научно-обоснованная медицинская практика. М: ГЭОТАР-Медиа 2012; 210-222.
- Кравченко Ю.Л., Липатов И.С., Данилова Н.Н., Топорова И.Б., Тезиков Ю.В., Крылова О.Л. Аспекты профилактики социальных и экологических факторов риска перинатальной смертности в условиях городской клинической больницы крупного промышленного города. Человек и Вселенная. 2006; 56: 3: 119-132.
- Липатов И.С. Клиническая оценка иммунных проявлений повреждения сосудистой стенки при физиологической и осложненной гестозом беременности: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Самара. 1993; 24.
- Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Быков А.В., Насихуллина Р.Н., Ергунова Г.А. Апоптоз и его роль в формировании фетоплацентарной недостаточности. Вестник Самарского государственного университета. 2006; 44: 4:220-226.
- Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Есартия М.А. Прогнозирование и коррекция нарушений лактационной функции с использованием видимого инфракрасного поляризованного света на этапе лактогенеза. Российский вестник акушера-гинеколога 2008; 7: 2: 30-37.
- Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Санталова Г.В. Прогнозирование внутриутробного инфицирования плода у беременных женщин с хроническим течением герпетической инфекции. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия Медицина 2009; 4:38-42.
- Липатов И.С., Тезиков Ю.В. Прогнозирование плацентарной недостаточности на основе маркеров эндотелиальной дисфункции, децидуализации, апоптоза и клеточной пролиферации. Саратовский научный медицинский журнал. 2011; 7: 1: 52-59.
- Липатов И.С., Санталова Г.В., Тезиков Ю.В., Шарыпова М.А. Применение антигомотоксической терапии в акушерстве, гинекологии и неонатологии. Вестник новых медицинских технологий. 2014; 8: 1: VNMT: www/medtsu.tula.ru/ Bulletin/E2014 - 1/00.html.
- Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Санталова Г.В., Овчинникова М.А. Профилактика рецидивов герпетической инфекции у беременных и внутриутробного инфицирования плода вирусом простого герпеса. Российский вестник акушера-гинеколога. 2014; 14: 4: 63-68.
- Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Никаноров В.Н., Протасов А.Д., Анпилогова И.В., Муталенко И.Г. Инфекция гриппа и беременность: проблема специфической профилактики гриппа у беременных. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2015; 14: 1: 57-64.
- Мельников В.А., Купаев И.А., Липатов И.С. Противососудистые антитела у женщин с физиологической и осложненной гестозом беременностью. Акушерство и гинекология. 1992; 3-7: 19-21.
- Санталова Г.В., Валеева Г.Р., Липатов И.С., Тезиков Ю.В. Анализ соматической патологии детей, рожденных от герпесинфицированных матерей. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия Медицина 2009; 4: 210-2142.
- Стрижаков А.Н., Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Агаркова И.А., Иванова И.В. Клиническое значение индуцированного трофобластом апоптоза иммунокомпетентных клеток при осложненном течении беременности. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2011; 10: 6: 26-31.
- Стрижаков А.Н., Липатов И.С., Тезиков Ю.В. Комплексная оценка степени тяжести хронической плацентарной недостаточности. Акушерство и гинекология. 2012; 3: 20-25.
- Стрижаков А.Н., Липатов И.С., Тезиков Ю.В. Плацентарная недостаточность: Патогенез. Прогнозирование. Диагностика. Профилактика. Акушерская тактика. Самара: ОФОРТ 2014; 239.
- Стрижаков А.Н., Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Шарыпова М.А. Стандартизация диагностики и клиническая классификация хронической плацентарной недостаточности. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2014; 13: 3: 5-12.
- Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Завалко А.Ф. Особенности современного клинического течения гестоза у беременных. Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. 2001; 1: 35.
- Тезиков Ю.В., Липатов И.С. Предикторные индексы тяжелых форм хронической плацентарной недостаточности. Медицинский альманах. 2011; 6: 60-63.
- Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Есартия М.А., Салов В.В. Становление лактации у женщин с плацентарной недостаточностью и новые подходы к лечению гипогалактии. Уральский медицинский журнал. 2010; 68:3: 42-48.
- Тезиков Ю.В., Липатов И.С. Результаты применения карбогенотерапии для профилактики плацентарной недостаточности. Российский вестник акушера-гинеколога. 2011: 11: 5: 71-78.
- Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Санталова Г.В., Валеева Г.Р., Дремлюга Н.М., Козлова И.В. Прикладные аспекты иммунологической толерантности в системе «мать-плод». Уральский медицинский журнал. 2009; 64: 10: 121-128.
- Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Мельников В.А., Салов В.В., Минеева Е.Л., Анпилогова И.В., Меликбекян А.С., Валеева Г.Р. Прогностическая значимость методов диагностики плацентарной недостаточности и состояния плода. Уральский медицинский журнал. Акушерство. Гинекология. 2009; 3:57: 33-41.
- Тезиков Ю.В., Мельников В.А., Липатов И.С. Новые подходы к ведению беременных женщин с плацентарной недостаточностью Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2010; 2: 64-67.
- Тезиков Ю.В., Липатов И.С. Прогнозирование и диагностика плацентарной недостаточности. Акушерство и гинекология. 2012; 1: 35-43.
- Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Агаркова И.А. Факторы риска декомпенсации плацентарной недостаточности. Казанский медицинский журнал. 2011; XCII: 3: 372-376.
- Potapova I.A., Purygin P.P, Belousova Z.P., Selezneva E.S., Lipatov I.S., Tezikov Y.V. Syntesis and biological activity of aliphatic and aromatic sulfonical acid azolides. Pharmaceutical Chemistry Yournal. 2001; 35: 11: 588-590.