AETIOPATHOGENESIS OF BLADDER CANCER AND FORECASTING THE PROBABILITY OF DISEASE

Full Text

Рак мочевого пузыря занимает 7-е место по распространенности среди злокачественных опухолей у мужчин и 17-е у женщин. Частота встречаемости данной формы рака значительно варьирует, причем она выше в западных странах и ниже в Азии. По данным ВОЗ, рак мочевого пузыря (РМП) в структуре онкологических заболеваний составляет около 4%, занимая лидирующее место (70%) среди опухолей мочевого тракта и второе место среди опухолей мочеполовой системы. На конец 2005 года в онкологических учреждениях Российской Федерации под наблюдением находились 65339 больных РМП, и лишь 29502 (45,2%) из них в течение 5-ти лет [20]. Рак мочевого пузыря в 3 раза чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Смертность от данной формы рака, по данным 2008 года, оказалась близкой по значению у мужчин и женщин: грубый показатель - 3,3 и 1,1, соответственно. По данным Bhatt et al. [21], общемировая мужская смертность от РМП превышает женскую в 2.5 раза. Наиболее распространенным морфологическим типом РМП является переходно-клеточный рак (90%), менее часто встречаются плоскоклеточный рак (<8%) и аденокарцинома (<2%). Редко встречаемый в возрасте до 50 лет, РМП в основном развивается в возрасте 60-80 лет. Цель исследования: изучение этиопатогенеза рака мочевого пузыря, прогнозирования возникновения заболевания, возможности его профилактики. Материалы и методы Выполнен обзор отечественных и иностранных источников литературы, рассматривающих вопросы развития рака мочевого пузыря и прогнозирования заболеваемости им. Результаты и обсуждение Этиология рака мочевого пузыря во многом известна. Наиболее изучены в этом плане эпидемиологические факторы. Рак мочевого пузыря - одна из первых форм злокачественных опухолей, возникновение которой связывалось с воздействием профессиональных факторов в анилинокрасочной промышленности, и термин «профессиональный» рак мочевого пузыря имеет отношение именно к этому производству. В случае отсутствия такой связи принято говорить о «спонтанной» опухоли. Бесспорными канцерогенами для мочевого пузыря оказались 2-нафтиламин, бензидин, 4-аминодифенил; вероятной канцерогенностью для человека обладают апрелин и фенацетин, для 26 ароматических аминов канцерогенность установлена в эксперименте [1, 17]. В последнее время расширился список профессий, способствующих развитию рака мочевого пузыря - это лакокрасочная, газоперерабатывающая, электродная, коксохимическая, алюминиевая, литейная, вторичная плавильная, сталелитейная, нефтехимическая, резиновая, обувная, текстильная, меховая, кожевенная отрасли промышленности, а также работники скотобоен и мясники [12]. Роль нефтепродуктов (бензин, керосин, минеральные масла) в возникновении рака мочевого пузыря освещена во многих отечественных и зарубежных изданиях [9]. Самая многочисленная профессиональная группа (33,2% в группе больных) - автоводители, водители сельхозмашин, рабочие гаражей и АЗС, что связано не только с канцерогенными веществами, но и с неблагоприятным влиянием вибрации рабочего места и привычкой передерживать мочу [12]. Среди промышленных канцерогенных веществ, имеющих значение для формирования РМП, также описаны ароматические углеводороды, такие как анилин. Однако к заболеванию приводят не только профессиональные факторы. Курильщики в 2-3 раза чаще болеют раком мочевого пузыря, и 50% опухолей мочевого пузыря напрямую связаны с курением [5, 8, 22, 25]. Риск заболевания увеличивается с частотой и продолжительностью курения [23]. Курение - не только экзогенный фактор, но оно, нарушая обмен триптофана, запускает эндогенный механизм возникновения заболевания [12]. В табачном дыме содержатся канцерогенные ароматические амины (@ аминостильбен, @-аминофлуорен, 2-нитронафтален, нитрозамин, 2-нафтиламин, 4-аминобифенил и многие другие) и канцерогенные метаболиты триптофана. По литературным данным, среди заболевших раком мочевого пузыря курильщиков в 7 раз больше, чем в контроле [14]. Среди мужчин, страдающих раком мочевого пузыря, курильщики составляют 90 - 93,3%, в контроле - 76,8 - 80%, а среди женщин - 36% и 16% соответственно. В 50% случаев у мужчин и в 29% случаях у женщин рак мочевого пузыря связан с привычкой курения табака. Относительный риск развития рака мочевого пузыря у курящих по сравнению с некурившими составляет 12,0 (3,3-44,1) [28]. Относительный риск рака мочевого пузыря значительно повышается с интенсивностью и продолжительностью курения, с повышением индекса Бринкмана, с началом курения в молодом возрасте. Относительный риск составляет 3,6 при выкуривании 1-14 сигарет в день, 6,0 - при выкуривании 15-20 сигарет и 7,5 при количестве сигарет более 30 [12]. Отказ от курения приводит к резкому снижению величины относительного риска - спустя 1-4 года после прекращения курения относительный риск снижается более чем на 30%, через 25 лет - риск снижается на 60%, но снижение риска не достигает величин относительного риска для некурящих [23]. Довольно значительно повышается онкологическая заболеваемость и при употреблении алкоголя, особенно крепких напитков. Так, человек, систематически потребляющий 120 г и более чистого алкоголя в день, имеет риск заболеть раком пищевода в 101 раз выше, чем сопоставимый с ним, но не употребляющий алкоголя.. Стандартизованное исследование доказало, что при регулярном употреблении алкоголя относительный риск у мужчин -2,1, у женщин - 3,4, и увеличивается с увеличением доз алкоголя [28]. Пища также может содержать различные канцерогенные соединения - ПАУ, нитрозамины, пестициды, микотоксины, которые образуются в продуктах питания при хранении и переработке. С пищей поступают предшественники нитрозаминов - нитраты и вторичные амины. При жарении мяса получаются продукты пиролиза триптофана и фенилаланина. Пищевая соль потенцирует образование канцерогенов. При употреблении в пищу копченых продуктов относительный риск развития рака мочевого пузыря у женщин 2,8, у мужчин - 2,1; при употреблении солений и специй относительный риск у женщин - 1,8 [12]. Некоторые продукты питания (чай и соки, содержащие витамин С; молочные продукты; морковь, овощи семейства зонтичных) тормозят образование канцерогенов и снижают относительный риск возникновения рака мочевого пузыря. При недостаточном употреблении молока и молочных продуктов (не чаще 1-2 раз в неделю в количестве не более 300 грамм за раз) относительный риск у мужчин 1,9, у женщин - 4,7. При недостаточном употреблении в пищу овощей и фруктов (летом - не каждый день; зимой реже 3 раз в неделю) у мужчин относительный риск 10,7, у женщин - 17,6 [12]. Потребление жидкости в количестве не более 1 литра в сутки повышает относительный риск у мужчин повышается до 6,2, у женщин - до 7,2 [12]. Предполагают, что при раке мочевого пузыря следует потреблять много жидкости, так как это повышает диурез, уменьшает продолжительность контакта канцерогенов с уротелием и снижает относительную концентрацию канцерогенов. У мужчин с наибольшим потреблением жидкости (более 2,531 мл/день) риск рака мочевого пузыря был приблизительно в 2 раза ниже, чем в группе с наименьшим потреблением (1,290 мл/день). У мужчин, которые выпивают 6 стаканов воды в день, риск рака мочевого пузыря снижается на 51% по сравнению с выпивающими одну чашку воды в день. Несмотря на эти данные, связь потребления жидкости и риска рака мочевого пузыря остается спорной. В других исследованиях корреляции между потреблением жидкости и риском рака мочевого пузыря не обнаружено. Ионизирующая радиация, как канцерогенный фактор, известна уже давно. Рак мочевого пузыря, связанный с лучевым воздействием, возникает после облучения таза в малых или больших дозах. В основном это больные раком матки, вульвы, прямой кишки, костей и мягкотканными саркомами. Кроме того, современные источники рассматривают и ятрогенные факторы развития РМП. К ним относят применение фенацетина, циклофосфамида, а также лучевую терапию органов малого таза. Отмечено различие в заболеваемости раком мочевого пузыря в зависимости от половой принадлежности: у мужчин он встречается в 4 раза чаще, чем у женщин, а по некоторым данным - в 8 раз чаще [29]. Среди причин смертности данная патология у мужчин занимает 5-7 место, у женщин - 13-16-е [7]. Для объяснения этого факта выдвинуто 3 гипотезы [4]. Первая гипотеза основана на воздействии экзогенных факторов, потому что мужчины имеют в плане своей деятельности большую экспозицию воздействия канцерогена на уротелий, и поэтому заболеваемость у них выше. По эндогенной гипотезе мужчины больше предрасположены к развитию рака из-за нарушения обмена триптофана. В 1947 году было доказано, что в результате нарушения обмена триптофана в организме появляются слабые канцерогены - ароматические амины (3-оксиантраниловая кислота, 3-оксикинуренин, ксантуреновая и 8-оксихинальдегиновая кислоты). Эти вещества сходны по структуре с экзогенными канцерогенами. При изучении метаболизма триптофана у 60% больных выявлена экскреция канцерогенных метаболитов. Нарушение обмена триптофана может быть врожденным или возникнуть вследствие гормональных воздействий, поражений печени, вызванных холино-белковой недостаточностью [19]. У женщин под воздействием женских половых гормонов только лишь в предовуляторной фазе и в периоде менопаузы появляются в моче канцерогенные метаболиты. Из-за цикличности их появления, а не из-за постоянного присутствия, как у мужчин, объясняется низкая заболеваемость раком мочевого пузыря у женщин. И, наконец, третья гипотеза связана с высокой частотой сопутствующих заболеваний мочеполовой системы, приводящих к синдрому инфравезикальной обструкции и способствующих застою мочи, вследствие чего увеличивается экспозиция действия и экзогенных и эндогенных канцерогенов, что и способствует возникновению опухолей мочевого пузыря [14, 26, 27]. Отношение к возрасту пациента в литературе остается противоречивым. По одним данным [18] лечение у пожилых больных более эффективно, т.к. у пожилых рак мочевого пузыря в большинстве случаев высоко- или умереннодифференцированный. Другие исследователи [6, 10] отмечают, что у лиц пожилого и старческого возраста проведение радикального лечения сопряжено с трудностями, обусловленными сопутствующей соматической патологией. Большинство же авторов полагают, что у пациентов моложе 30 лет прогноз благоприятен, а у лиц старше 65 лет повышается риск развития опухолевой прогрессии, возникновения рецидива и смерти [24]. По мнению многих исследователей рак мочевого пузыря является генетически детерминированным заболеванием. Так, семейный рак возникает в последовательных поколениях кровных родственников и соответствует принципу аутосомно-доминантного наследования [8]. У женщин относительный риск составляет 3,5, у мужчин - 1,7. Фактор генетической предрасположенности относится также и к первично-множественным опухолям. Среди всех больных раком мочевого пузыря первично-множественная опухоль встречается у мужчин в 2% случаев и у женщин в 7,8% случаев [12]. При исследовании первично-множественных опухолей с участием рака мочевого пузыря наиболее часто второй опухолью у мужчин и женщин был рак желудка - 27,4 и 16,2% соответственно. Второй по локализации у мужчин - рак простаты в 15,3%; у женщин - рак шейки матки - в 27,9%. После иммуносупрессивной терапии рак мочевого пузыря может встречается в 100 раз чаще. При врожденных и приобретенных иммунодефицитах частота возникновения злокачественных новообразований в некоторых случаях достигает 10-15%. При наличии доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), стриктур уретры, склероза предстательной железы, хронического простатита, контрактур шейки мочевого пузыря, возникает застой мочи и увеличивается экспозиция действия экзогенных и эндогенных канцерогенов на уротелий, способствуя развитию рака мочевого пузыря [12, 14, 26, 27]. Наличие ДГПЖ ускоряет рост опухоли, и результаты лечения при сочетании рака мочевого пузыря и ДГПЖ во многом зависят от выбора правильной тактики [15]. По-мнению многих авторов при сочетании рака мочевого пузыря и ДГПЖ проведение больным симультантной операции (одномоментной аденомэктомии и резекции мочевого пузыря) дает лучшие результаты, чем операция в 2 этапа. После симультантной операции по данным различных источников рецидивирование опухоли колеблется от 10 до 35 % [11, 16]. Хронические воспалительные заболевания почек и мочевого пузыря, по-видимому, также приводят к развитию рака мочевого пузыря, т.к. способствуют появлению в моче повышенной концентрации бластомогенных метаболитов триптофана [3, 19]. Мочекаменная болезнь является риском развития рака мочевого пузыря. Так, у людей, страдающих камнями различных локализаций, появляются клетки 3-4-ой степени злокачественности, исчезающие после удаления камней [12]. В целом существует гипотеза, согласно которой большинство вышеописанных факторов участвуют в патогенезе РМП путем инициации мутаций генов опухолевой прогрессии (например, гена р21-ras-киназы) и генов-супрессоров опухолевого роста (р53 и гена, ассоциированного с ретинобластомой pRb) [21]. Известно, что первичная профилактика рака включает ряд направлений: онкогигиеническую, биохимическую, генетическую, иммунобиологическую и эндокринно-возрастную профилактику [13]. Приоритетными направлениями онкогигиенической профилактики рака мочевого пузыря являются: -борьба с курением: прекращение курения значительно снижает риск возникновения рака мочевого пузыря; -проведение профилактических мероприятий на канцерогеноопасных предприятиях, в частности, необходимо максимальное устранение или сведение к минимуму профессиональных контактов с нефтепродуктами; -информирование работающих о потенциальной опасности и мерах ее снижения; -коррекция питьевого режима, т.е. прием достаточного (не менее 1,5-2,0 л) количества жидкости в сутки; -устранение привычки передерживать мочу (количество мочеиспусканий не должно быть менее четырех раз в сутки), а также своевременное устранение причин, нарушающих отток мочи из мочевого пузыря; -коррекция питания, заключающаяся в обеспечении в рационе достаточного количества овощей и фруктов, молока и молочных продуктов; -недопустимость бесконтрольного, без назначения врача, употребления целого ряда аналгетических и гипотензивных препаратов; -прекращение употребления в значительных количествах алкоголя, особенно крепких, более 40 градусов, напитков [13]. Биохимическая профилактика рака мочевого пузыря включает снижение активности ферментных систем мочи, участвующих в метаболизме канцерогенов (прием ингибитора 1,4-сахарлактона). Связывание электрофильных продуктов или «конечных» канцерогенов в мочевом пузыре может быть достигнуто применением токоферолов. Нарушение обмена триптофана можно коррегировать, восполняя недостаточность витаминов группы В. Достаточное поступление с пищей или в составе поливитаминов витаминов группы В - один из путей химиопрофилактики рака мочевого пузыря [2]. Исследования подтверждают протективную роль аскорбиновой кислоты. Считается, что с профилактической целью достаточно получать терапевтическую дозу препарата - по 50 мг 2-3 раза в день. Аскорбиновую кислоту целесообразно назначать при лечении воспалительных процессов мочевых путей, т.к. она блокирует реакцию нитрозирования, в результате которой в инфицированном мочевом пузыре могут образовываться канцерогенные N-нитрозосоединения [13]. Противоопухолевый эффект ретиноевой кислоты был продемонстрирован при папилломатозе мочевого пузыря, когда ежедневный пероральный прием препарата привел к полной регрессии у 4 из 16 пациентов, частичной - у 11 [13]. Витамин Е (альфа-токоферол), растворимый в жирах, также рекомендуется для химиопрофилактики рака мочевого пузыря, наряду с такими препаратами, как селен, фенольные антиоксиданты [13]. Обнаружение нарушения обмена триптофана требует проведения мероприятий по биохимической коррекции заболевания. Имеется в виду назначение препаратов, нормализующих обмен этой аминокислоты: витамина РР или никотинамида, пиридоксина и метионина [13]. Генетическая профилактика опухолей мочевого пузыря должна исходить из того, что риск заболевания может быть связан с наследственной предрасположенностью, при этом у женщин риск выше, чем у мужчин. Иммунобиологическая профилактика заболевания уже давно проводится на бензидиновом производстве в случаях, когда обнаруживались лица со сниженной иммунологической резистентностью или регистрировалось нарушение обмена триптофана [2]. Эндокринно-возрастная профилактика заболевания, в основном, касается женщин, т.к. известно, что метаболизм триптофана у них зависит от взаимодействия витамина В6 с женскими половыми гормонами. Профилактика заболевания у женщин заключается в выявлении и коррекции ановулярного цикла, рациональной организации труда и отдыха, общеукрепляющих и оздоровительных мероприятиях [13]. В заключение следует подчеркнуть, что в настоящее время мы обладаем уже достаточной информацией, чтобы проводить эффективную первичную профилактику рака мочевого пузыря [13]. Заключение Прогнозирование развития злокачественных новообразований является в настоящее время приоритетным с позиций современной онкологии. Профилактика развития злокачественных новообразований заключается в выявлении и устранении возможности действия на человека канцерогенных факторов окружающей среды, а также выявлении и использовании возможностей уменьшения опасностей такого воздействия. И поскольку, по литературным данным, влияние экзогенных и эндогенных факторов на дальнейший прогноз течения рака мочевого пузыря во многом противоречиво, мы предполагаем в ходе нашего исследования более подробно разобраться в данной проблеме.

About the authors

R S NIZAMOVA

Email: nizamovars@yandex.ru

A A ZIMICHEV

Email: zimichew@mail.ru

M S KLYMENTYEVA

Email: m.s.klim@mail.ru

A S KORABELNIKOV

Email: nihilius2009@rambler.ru

References

Supplementary files