THE DISEASE VON HIPPEL-LINDAU TYPE 2C (VHL SYNDROME)IN TWO GENERATIONS OF ONE FAMILY

Full Text

Еще около 10-20 лет назад считалось, что встречаемость наследственных форм феохромоцитом составляет не более 10% [1], а в рамках VHL-синдрома - 1-2% [6]. В настоящее время генетическая предрасположенность при хромаффинных опухолях оценивается в разных исследованиях до 40%, где треть приходится на VHL [5]. Наибольший интерес представляет тип 2С, который фенотипически проявляется лишь возникновением хромаффином. При этом остается много нерешенных вопросов диагностики, лечения и динамического наблюдения за семьями с болезнью фон Гиппеля-Линдау. Приводим собственное наблюдение. Больная К., (43 года). В 1987 г. (в возрасте 16 лет) в центре эндокринной хирургии выполнена адреналэктомия слева по поводу феохромоцитомы, через 8 лет в 1995 году - субтотальная адреналэктомия справа, остаток ткани надпочечника 1,0 г (также по поводу феохромоцитомы). В 2012 году появились жалобы на периодические кратковременные подъемы АД до 160/100 мм рт. ст., неприятные ощущения в области сердца. Подъемы АД сопровождались сердцебиением, чувством страха. Проведено МСКТ брюшной полости, выявлены КТ-признаки рецидива феохромоцитомы левого надпочечника (23х19х25 мм) и образование головки поджелудочной железы (30х17х33 мм). Уровни метанефрина и норметанефрина в пределах нормальных значений. Незначительно повышен норадреналин мочи - 153 мкг/сутки (норма до 90 мкг/сутки). Данных за гормональную активность опухоли поджелудочной железы не получено. 31.07.2014 в ФГБУ «РНЦХ им. акад. Петровского» пациентке выполнена операция - удаление опухоли забрюшинного пространства справа и энуклеация опухоли головки поджелудочной железы. Гистологическое заключение (опухоль поджелудочной железы) - злокачественное образование с железистыми, солидными, трабекулярными и светлоклеточными структурами, (опухоль забрюшинного пространства) - не исключена злокачественная феохромоцитома. Для уточнения диагноза проведено иммуногистохимическое исследование. 1. Опухоль поджелудочной железы - выявлена экспрессия следующих маркеров - хромогранин А (+++), синаптофизин (+++), Ki67 (индекс пролиферации) 1,0%, р53 (экспрессия более 90% клеток опухоли). Отрицательная реакция со следующими маркерами: CD10, RCC. 2. Опухоль надпочечника - выявлена экспрессия следующих маркеров - хромогранин А (+++), синаптофизин (+++), CD45, CD20, CD10, Ki67 (индекс пролиферации) менее 1,0%. Отрицательная реакция со следующими маркерами: RCC, p53, CD138, CK AE1/AE3. С учетом морфологической картины и иммунофенотипа следует больше данных за доброкачественную феохромоцитому левого надпочечника в сочетании с миелолипомой. Опухоль поджелудочной железы с аналогичным гистологическим строением и иммунофенотипом. У больной заподозрено генетическое заболевание. В центре молекулярной генетики (г. Москва) проведено исследование ДНК. Обнаружена мутация Val84Leu в экзоне I в гетерозиготном состоянии. Пациентке установлен диагноз - болезнь Гиппель-Линдау, тип 2С. Проведен ретроспективный анализ семейного анамнеза. Выяснилось, что у пациентки К. есть племянник Д., который дважды оперирован по поводу феохромоцитомы. В 1998 году (в возрасте 12 лет) у Д. появилась клиника пароксизмальной артериальной гипертензии с подъемами АД до 220/100 мм рт ст, лабораторно выявлен повышенный уровень катехоламинов мочи (адреналин 925 мкг/сутки, норадреналин 485 мкг/сутки). 29.12.1998 в Челябинском областном «центре эндокринной хирургии» выполнена правосторонняя адреналэктомия (опухоль 6Х7 см, гистологическое заключение - зрелая феохромоцитома). Пациент выписан из стационара на 28 сутки в удовлетворительном состоянии. Через 5 лет у больного Д. вновь появилась клиника феохромоцитомы с пароксизмальной формой АГ. При обследовании вновь выявлен повышенный уровень катехоламинов мочи (адреналин 698 мкг/сутки, норадреналин 889 мкг/сутки), при проведении КТ обнаружена опухоль левого надпочечника. 21.08.2002 пациент повторно оперирован, резекция левого надпочечника с опухолью 3х4 см (гистологическое заключение - зрелая феохромоцитома). Пациент в настоящее время от обследования в рамках VHL-синдрома отказывается, со слов родственников никаких жалоб не предъявляет. Пациентка К. имеет двоих детей: сын 14 лет и дочь 25 лет. Дочь жалоб на АГ не предъявляет. У сына в возрасте 12 лет появились периодические кратковременные подъемы АД до 160/100 мм рт. ст., неприятные ощущения в области сердца, подъемы АД сопровождались сердцебиением, чувством страха. Был приступ АГ с потерей сознания. Учитывая семейный анамнез и присутствие артериальной гипертензии, у сына был заподозрен VHL-синдром. 27.02.2015 г. пациент был госпитализирован в Челябинский областной «центр эндокринной хирургии». Проведено МСКТ брюшной полости - обнаружена опухоль левого надпочечника до 1,5 см. Других новообразований в рамках VHL-синдрома не выявлено. Суточный мониторинг АД - средние значения и временные гипертонические индексы АД не увеличены. Вариабельность и среднее пульсовое АД в пределах нормы. Ночное снижение достаточное. ЭхоКГ без патологии. При гормональном обследовании обнаружен повышенный уровень норметанефрина мочи - 427 пг/мл (метанефрин 75 пг/мл). После предоперационной подготовки в течение 7 дней (доксазозин 2 мг на ночь) 04.03.2015 г. выполнена трансректальная минилапаротомия слева, адреналэктомия слева (гистологическое заключение - зрелая феохромоцитома). Послеоперационный период протекал гладко, на 10-е сутки выписан в удовлетворительном состоянии. Структура типов опухолей, которые развивается в семьях с VHL-синдромом, крайне разнообразна. Как правило, трудно точно предсказать клинический фенотип индивидуума на основании лишь их VHL мутации. Тем не менее в отдельных сообщениях улавливается явная связь между клиническим 2С типом заболевания и мутацией в линии Val84Leu [4]. Также считается, что феохромоцитома как часть синдрома VHL имеет исключительно норадреналиновый фенотип [2, 3]. Артериальная гипертензия или отсутствует, или носит постоянный характер без ярко выраженных пароксизмов [2]. В описанной нами семье имела место именно Val84Leu мутация, что предполагает развитие изолированного VHL синдрома с возникновением только феохромоцитом (тип 2С). При гормональном обследовании у больной К. уровни метанефринов были в норме, а у ее племянника отмечалось повышение уровня как адреналина, так и норадреналина. И лишь у сына был норадреналиновый тип гормональной секреции. При этом АГ у всех больных в нашем наблюдении носит исключительно пароксизмальный тип. У двух из трех членов семьи феохромоцитома была двухсторонней. Манифестировало заболевание в возрасте 12-16 лет. По иммуногистохимическому и гистологическому заключению больше данных, что удаленные опухоли носили доброкачественный характер. Данное наблюдение еще раз подтверждает необходимость тщательного динамического наблюдения за пациентами с феохромоцитомами. Однако малодоступность генетического скрининга значительно ограничивает возможности по выявлению наследственных форм хромаффинном. В нашем клиническом случае подтверждается корреляция между мутацией Val84Leu и 2C фенотипом болезни фон Гиппеля-Линдау, что улучшает возможности по прогнозированию заболевания как у заболевших лиц в семье, так и у их родственников.

About the authors

S A LUKYANOV

Email: 111lll@mail.ru

S V SERGYIKO

Email: ssv_1964@mail.ru

References

Supplementary files