СHROMOGRANIN A AS A POTENTIAL MARKER OF A CARDIOVASCULAR RISK IN PATIENTS WITH ESSENTIAL HYPERTENSION (LITERATURE REVIEW)

Full Text

Артериальная гипертензия (АГ) является важнейшим фактором риска основных сердечно-сосудистых заболеваний и остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем в мире. Распространенность гипертонической болезни (ГБ) в России превышает 40 % [1], что соответствует первому месту в структуре сердечно-сосудистой заболеваемости. Многочисленные работы, посвященные изучению этиологии, патогенеза и стратификации сердечно-сосудистого риска ГБ, не позволяют получить ответы на все вопросы. Постоянно ведется поиск новых биологических маркеров, рутинное определение которых способствовало бы улучшению диагностики АГ и стратификации риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ. Роль нейрогормонов в патогенезе АГ представляют в виде весов, чаши которых в норме уравновешены и отражают баланс систем, вызывающих «негативные» (симпатоадреналовая, ренин-ангиотензин-альдостероновая система, эндотелин и вазопрессин и др.) и «позитивные» (оксид азота, натрийуретические пептиды, брадикинин, простациклин и др.) эффекты [3, 31, 32]. Хромогранин А (ХгА) - кислый растворимый гликопротеин, принадлежащий к семейству гранинов и присутствующий в хромаффинных гранулах нейроэндокринных клеток. Использование ХгА рекомендуется Европейским обществом по нейроэндокринным опухолям в качестве основного маркера нейроэндокринных опухолей (НЭО) [26], включая феохромоцитому (специфичность - 89 %, чувствительность - 87 %), а также Европейским обществом эндокринологов и Российской ассоциацией эндокринологов для дифференциальной диагностики вторичных форм АГ [3, 24]. Тем не менее клинические исследования демонстрируют возможность использования ХгА не только для диагностики НЭО и вторичной АГ, но и в качестве маркера сердечно-сосудистого риска ГБ и ассоциированных с ней заболеваний. Цель - проанализировать имеющиеся в литературе данные по проблеме для возможного использования ХгА в качестве маркера диагностики сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у больных ГБ. В литературе сообщается, что нормальные плазменные уровни ХгА у здоровых людей составляют 0,5-5,0 нмоль [38]. Такой высокий диагностический диапазон может быть обусловлен различиями применяемых методик диагностики, включая специфику антител. Время забора крови также приводит к значительным различиям полученных результатов: G. Wen et al. обнаружили увеличение концентрации ХгА на 40 % ночью по сравнению с утром среди здоровых людей, что отражает циркадные ритмы плазменного ХгА [31, 39]. Данная особенность была подтверждена как у здоровых лиц, так и у пациентов с ГБ [23, 39]. Полученные данные, вероятно, отражают участие ХгА в формировании суточного профиля артериального давления (АД). Известно, что на естественный суточный ритм АД влияют экзогенные и эндогенные факторы. Курение, употребление алкоголя, высокое содержание натрия в пище относят к экзогенным факторам, психическую и физическую активность, периоды сон / бодрствование, возраст - к эндогенным. Например, у лиц старше 70 лет ночное снижение АД исчезает или становится менее выраженным [32]. У больных в процессе прогрессирования АГ уменьшается перепад давления день / ночь, появляются характерные только для АГ вечерне-ночной и вечерний варианты суточного ритма. Патогенез недостаточного снижения АД в ночное время окончательно не установлен. Предполагается ведущая роль двух групп факторов: гиперактивация симпатической нервной системы и увеличение объема циркулирующей крови вследствие перераспределения в сосудистом русле. Установлена линейная взаимосвязь между смертностью от ССЗ и степенью снижения АД в ночные часы. Увеличение соотношения ночь/день на 5 % сохраняется даже в тех случаях, когда средние значения АД за 24 часа не превышают норму, и ассоциируется с увеличением риска смерти на 20 %. Отсутствие адекватного снижения АД в ночные часы у пациентов с АГ взаимосвязано с увеличением индекса массы миокарда левого желудочка и развитием гипертрофии миокарда, выраженностью микроальбуминурии и большей частотой развития цереброваскулярных событий [4]. Поэтому дальнейшие исследования взаимосвязи ХгА и суточного профиля АД у больных ГБ перспективны и актуальны. Пол и возраст - важные немодифицируемые факторы риска ГБ. Разница концентрации ХгА у мужчин и женщин кажется вероятной, но таких исследований мало, и они довольно противоречивы: T. Capellino et al. обнаружили более выраженное повышение концентраций ХгА у женщин и по мере старения [21], а R.J. Hsiao et al. таких отличий не выявили [16]. Несомненно, необходимы более крупные популяционные исследования для оценки гендерных и возрастных особенностей ХгА у больных ГБ. В качестве ключевых механизмов формирования и становления как пограничной, так и стабильной АГ рассматриваются увеличение симпатического и снижение парасимпатического тонуса [3]. Являясь основным эфферентным путем регуляции АД, симпатикотония способствует гемодинамическим, метаболическим и реологическим изменениям, сложному каскаду развития АГ и структурно-функциональному ремоделированию органов-мишеней, что стимулировало разработку новых методов ее оценки [6, 31, 38]. Результаты современных исследований показали взаимосвязь гиперсимпатикотонии с базальным плазматическим уровнем ХгА [12, 27, 37], позволяя предположить участие этого гликопротеина в патогенезе ГБ, что подтверждается генетическими исследованиями. Ресеквенирование последовательности кодирующей части гена ХгА обнаружило встречающийся в естественных условиях вариант одиночного нуклеотидного полиморфизма Gly364Ser с частотой выявления аллеля ~3-4 %, взаимосвязанный с патогенезом ГБ [8, 9, 13, 14, 28]. Повышение симпатического тонуса и снижение барорецепторной чувствительности отмечается не только у пациентов с ГБ, но и у здоровых носителей Gly364Ser аллеля [9]. В южно-американской популяции у носителей Gly364Ser аллеля, наоборот, отмечалось снижение симпатического тонуса и повышение барорецепторной чувствительности [12], что позволяет рассматривать его носительство в качестве «фактора защиты» развития ГБ в будущем. В японской и индийской популяциях носительство Gly364Ser аллеля взаимосвязано с повышением систолического АД и является «фактором риска» развития ГБ в будущем [8, 13, 28]. В индийской популяции у носителей аллеля Gly364Ser M. Kiranmayi et al. отметили снижение эндотелиальной продукции оксида азота [13], а B.S. Sahu et al. продемонстрировали снижение плазменных концентраций эпинефрина и норэпинефрина и десенсибилизацию блокирования Н-холинорецепторов в сравнении с основным аллелем [28]. В японской популяции носительство Gly364Ser аллеля взаимосвязано c увеличением индекса артериальной жесткости сосудистой стенки, что предполагает инициацию и/или прогрессирование атерогенеза и АГ [8]. Из-за огромной разницы генетической структуры разных этнических групп во всем мире иррационально обобщать эффект аллеля в популяции, однако очевидна взаимосвязь носительства Gly364Ser с основными патогенетическими звеньями ГБ, что подтверждается результатами секвенирования некодирующей части гена ХгА. У пациентов с ГБ обнаружена его чрезмерная экспрессия [14, 37] и вариации, влияющие на активность вегетативной нервной системы и АД [7, 9, 27, 29, 37]. R.S. Friese et al. предположили, что мутации 3ʹ-НТО и промотора гена ХгА взаимосвязаны с уменьшением концентрации ХгА в ядрах сердечно-сосудистого центра и способствуют развитию ГБ [27]. По мнению L. Subramanian et al. носительство гаплотипа 2 протомотора гена ХгА взаимосвязано с повышением экспрессии гена ХгА и развитием ССЗ, включая ГБ [9]. Вариант 3ʹ-НТО C+87T гена ХгА ассоциирован с повышением АД в ответ на стрессорное действие окружающей среды и у мужчин взаимосвязан с повышенным риском развития ГБ [14, 29]. Работы N.R. Mahapatra et al. и G.K. Bandyopadhyay et al. - классический аргумент в пользу участия ХгА в патогенезе ГБ. У мышей с дефицитом экспрессии ХгА (нокаутированных) был обнаружен фенотип ГБ, проявлявшийся повышением АД и гипертрофией левого желудочка с последующим прогрессированием в дилатацию в условиях значительного увеличения постнагрузки, и только инъекция ХгА352-372 могла вернуть им нормальное АД [10, 25]. S.M. Vaingankar et al., создав несколько линий в диплоидном организме (полностью нокаутированные (0 копий ХгА), 1, 2, 3 и 4 копии ХгА), обнаружили U-образную взаимосвязь с АД и экспрессией катехоламинов [20]. Полученные взаимосвязи можно объяснить тем, что на стадии пре-ГБ или очень ранней стадии ГБ низкая экспрессия катехоламинов способствует повышению АД и экспрессии ХгА, на поздней стадии ГБ экспрессия ХгА повышается компенсаторно в ответ на избыточный выброс катехоламинов. Несколькими исследовательскими работами последнего десятилетия доказан потенциал ХгА в качестве биологического маркера при ассоциированных с ГБ клинических состояниях: атеросклерозе [34], хронической почечной недостаточности [18], остром коронарном синдроме [35], инфаркте миокарда (ИМ) [36, 22, 19, 30], хронической сердечной недостаточности (ХСН) [17, 15, 34]. T. Bachetti et al. была обнаружена взаимосвязь плазменных концентраций ХгА и максимального стеноза сонных артерий (r = 0,256; p = 0,021). Высокий уровень ХгА предсказывал наличие гипоэхогенных бляшек (ОШ = 1,47; 95 % ДИ: 1,19-1,81; p = 0,0003), являющихся начальной стадией атеросклероза [33]. Однако на момент написания авторами статьи это единственное пилотное исследование, поэтому очевидно, что необходимы более крупные исследования для оценки взаимосвязи ХгА и атеросклероза у больных ГБ. R.M. Salem et al. выявили взаимосвязь гаплотипов ATC и ТС в области промотора 5ʹ-НТО (ОШ = 2,65; p = 0,037) и 3ʹ-НТО (ОШ = 2,73; p = 0,0196) с ассоциированной терминальной стадией ХПН у пациентов с ГБ [18]. A.M. Jansson et al. определяли, обеспечивают ли циркулирующие уровни ХгА прогностическую информацию при ОКС независимо от известных маркеров риска. У 1268 пациентов (средний возраст 67 лет, 70 % - мужчины), поступивших с ОКС, в первый день измеряли ХгА. Исходные уровни ХгА имели взаимосвязь со смертностью в отдаленном периоде [ОШ = 1,57 (1,44-1,70); p < 0,001], госпитализацией по поводу сердечной недостаточности [ОШ = 1,54 (1,35-1,76); p < 0,001], риском повторного ИМ [ОШ = 1,27 (1,10-1,47); p < 0,001]. При сопоставлении со стандартными маркерами ОКС взаимосвязи остались значимыми для смертности [ОШ = 1,28 (1,15-1,42); p < 0,001] и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности [ОШ = 1,24 (1,04-1,47); p = 0,02] [35]. В 2003 г. T. Omland et al. выполнили первое исследование, рассматривающее ХгА в качестве прогностического маркера у пациентов, перенесших ИМ: у 119 человек (74 % мужчины, средний возраст 70 лет) спустя трое суток с начала появления симптомов измеряли плазменные уровни ХгА. Период последующего наблюдения составил 10,8 лет. У пациентов, сопоставимых по возрасту, признакам сердечной недостаточности при первичной госпитализации, которым выполнялась тромболитическая терапия, плазменные уровни ХгА были взаимосвязаны со смертностью в отдаленном периоде (ОШ = 1,17 на 10 нг/мл повышения, 95 % ДИ: 1,06 до 1,28). В качестве дихотомической переменной (cut off, 24 нг/мл) в однофакторном анализе повышение уровня ХгА было взаимосвязано со смертностью (ОШ = 2,6; 95 % ДИ: 1,4 до 4,8), но эта взаимосвязь не была значимой при сопоставлении по возрасту (ОШ = 1,4; 95 % ДИ: 0,8 до 2,7). Авторы связали полученные результаты с участием нейроэндокринной системы в патогенезе ИМ [30]. M.E. Estensen et al. оценили взаимосвязь плазменного уровня ХгА во время госпитализации и в случае госпитализации по поводу ХСН у 217 пациентов с осложненным ИМ, включенных в исследование OPTIMAAL. При однофакторном анализе с помощью модели пропорциональных рисков (регрессии Кокса) ХгА (p < 0,001) и NT-pro BNP (p = 0,001), возраст пациента (p < 0,001), расчетный клиренс креатинина (p < 0,001), ИМ или стенокардия в анамнезе (p = 0,001), сахарный диабет (p = 0,011) были значимо взаимосвязаны с исходами. При многофакторном анализе ХгА (p = 0,002), возраст пациента (p < 0,0001), сахарный диабет в анамнезе (p = 0,004), мужской пол (p = 0,021) были независимыми предикторами исходов [36]. S. Ferraro et al., C. Manhenke et al. методом кластерного анализа полученных данных доказали повышение плазменного уровня ХгА у пациентов с ИМ [19, 22]. Использование ХгА в качестве маркера СН может быть оправдано, так как симпатикотония играет ключевую роль и в патогенезе сердечной недостаточности (СН). A. Corti et al. методом многофакторного анализа полученных данных доказали прямую взаимосвязь ХгА с клиническими симптомами и функциональным классом ХСН (NYHA) [15]: ХгА и функциональный класс NYHA были предикторами смертности, что позднее также подтвердили в своем исследовании C. Ceconi et al. [17]. J.P. Goetze et al. исследовали плазменную концентрацию ХгА у 470 пациентов (средний возраст 73 года) с последующим периодом наблюдения 10 лет. По оценкам ученых, измерение плазменного ХгА у пожилых пациентов с симптомами СН позволяет выявить пациентов с повышенным риском смертности в ближайшем и отдаленном периоде времени: ОШ 5,4 (95 % ДИ: 1,7-16,4), спустя 3 года наблюдения, ОШ: 6,1; 95 % ДИ: 1,8-20,7 при добавлении в модель NT-proBNP [34]. Выводы Таким образом, обзор современных ключевых исследований демонстрирует участие ХгА в патогенезе ГБ. Однако требуется более широкая доказательная и менее противоречивая база взаимосвязи ХгА с основными факторами риска ГБ: полом, возрастом, курением, атеросклерозом и дислипидемией, сахарным диабетом и ожирением, функциональным состоянием почек. В литературе отсутствуют данные о том, как изменяются концентрации ХгА у пациентов в зависимости от стадии и степени ГБ, циркадного профиля АД, нагрузки давлением и вариабельности ритма сердца. Исследования, изучающие взаимосвязь ХгА у больных ГБ, должны быть продолжены для уточнения возможности использования этого пептида с целью стратификации сердечно-сосудистого риска у больных ГБ. Конфликт интересов отсутствует.

About the authors

E Yu Gubareva

Samara State Medical University

Email: ekaterina.ju.gubareva@gmail.com
Postgraduate student of the Internal Diseases Department, Samara State Medical University.

N N Kryukov

Samara State Medical University

Email: kaferdravb@yandex.ru
Honoured Science Worker of Russia, Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Internal Diseases Department, Samara State Medical University.

I V Gubareva

Samara State Medical University

Email: irigub@rambler.ru
Doctor of Medicine, Associate Professor, Internal Diseases Department, Samara State Medical University

O V Zheltyakova

Non-State Healthcare Institution “Road Сlinical Hospital at the station of Samara ОJSC “Russian Railways”

Email: akola71@mail.ru
Candidate of Biological Sciences, Head of Clinical-diagnostic Laboratory at the «Road Сlinical Hospital at the station of Samara ОJSC “Russian Railways”

I D Martynenko

St. Petersburg Electrotechnical University ETU (LETI)

Email: program4u@ya.ru
Master’s student of ETU “LETI”, Field of training No. 12.04.04 Biotechnical systems and technologies, Profile 12.04.04-57 Biotechnical systems and technologies of environmental protection.

References

Supplementary files