REPARATIVE LIVER REGENERATION AFTER SEGMENTAL RESECTION (literature review)

Abstract

Post-resection liver regeneration with restoration of its functions is one of the criteria for the effectiveness of surgical treatment in traumatic, toxic, infectious and metastatic lesions of the organ. The article is devoted to the study of modern concepts of reparative regeneration of the liver after extensive resection with removal of three or more segments. Much attention is paid to the mechanisms of organ restoration at different volume of resection and phases of proliferative process. Inductors of hepatocyte regeneration and their influence on the phases of the cell cycle are described. But it’s important to emphasize that the problem of post-resection reparative regeneration of the liver remains topical as the frequency of postoperative complications in resections averages 38%.

Full Text

Печень обладает уникальными способностями к самообновлению, самовосстановлению после перенесенной травмы благодаря ускоренной пролиферации оставшихся клеток [34, 51, 52]. Изучение механизмов ее восстановления остается перспективным направлением хирургии, позволяющим улучшить результаты лечения травматических, токсических и инфекционных поражений органа [12]. Хирургическое лечение объемных образований печени остается актуальной проблемой оперативной гепатологии [5], так как резекция печени, в большинстве случаев, и сегодня остается единственным способом, позволяющим добиться увеличения продолжительности жизни и излечения пациентов [48]. Цель работы - изучение механизмов репаративной регенерации печени. Основные задачи: рассмотреть варианты резекции печени, скорость восстановления органа после операции и факторы, способствующие повышению пролиферативной активности. Первая успешная резекция печени в мире выполнена немецким хирургом Брунсом в 1872 г. [1]; в 1889 г., спустя 17 лет, ее впервые в России повторил Н.В. Склифосовский [43]. В 1931 г. Higgins и Anderson разработали классическую модель частичной гепатэктомии, реализованную на крысах [23]. Хирургия печени получила бурное развитие в 70-80-х гг. XX в. после появления новых исследований печеночной анатомии [50]. В настоящее время существуют две основных методики резекции печени: типичная (анатомическая) и атипичная [8]. Типичная анатомическая резекция предполагает удаление автономных по кровоснабжению и желчевыделению сегментов, когда линии рассечения паренхимы совпадают с межсегментарными и межсекторальными границами, благодаря чему становится возможным изолированное удаление отдельных сегментов печени [40, 15]. Атипичная резекция может быть периопухолевой, краевой, также возможны частичное удаление сегмента печени и энуклеация, при которых принципы сегментарности и автономности не учитываются [15, 39]. На сегодняшний день в хирургической гепатологии наиболее широко используются типичные резекции [24, 46]. По мнению В.А. Вишневского и соавт. (2010), анатомические резекции по сравнению с атипичными при первичных опухолях, метастатическом поражении печени увеличивают частоту достижения адекватного отступа от края опухоли, повышая процент выживаемости больных [9]. Как правило, при опухолевых и паразитарных заболеваниях печени применяются операции с удалением трех и более сегментов [16, 29]. В связи с необходимостью проведения обширных вмешательств пострезекционная регенерация печени остается одной из актуальных проблем современной гепатологии [40, 49]. Регенерация печени как органа в целом, с восстановлением ее функций, является одним из критериев эффективности лечения в хирургической гепатологии [25]. В настоящее время выявлены колоссальные регенераторные способности печени, которая может восстанавливаться после 8 операций, в результате которых масса удаленной ткани в 4 раза превышает исходный объем [11, 27]. Через 10-12 дней после резекции объем оставшейся паренхимы увеличивается вдвое [28]. Скорость, с которой печень человека регенерирует после обширной резекции, составляет около 50 г в сутки [21], а полное восстановление ее функциональной активности в среднем происходит за 150 дней [44]. Восстановление печени осуществляется за счет физиологической и репаративной регенерации. Физиологическая регенерация печени происходит относительно медленно, в то время как со скоростью репаративной не может сравниться ни один другой орган [4]. Наблюдается прямая зависимость между объемом резекции и уровнем пролиферативной активности гепатоцитов [10, 30]. При удалении до 40 % массы ткани печени значимый функциональный дефицит не развивается - восстановительные процессы идут медленно [41]. При одномоментной резекции 70-75 % от массы органа наблюдается быстрое восстановление исходной массы и функции печени; при резекции более 80 % наблюдается снижение синтеза ростковых факторов, десинхронизация вступления клеток в митоз, нарушение репликации ДНК и, как следствие, отсутствие регенерации [13, 50]. Пострезекционная регенерация печени имеет последовательный, сложно регулируемый механизм [20]. После резекции репаративный процесс складывается из двух основных фаз - фазы усиленного размножения клеток (пролиферации) и следующей за ней фазы клеточной гипертрофии [4]. Индукторами митотической активности гепатоцитов при этом становятся: возросшая нагрузка на сохранившиеся клетки, гипоксия ткани печени, возникновение оксидативного стресса и развитие воспалительного ответа [36]. Экспериментальные исследования показали, что митотическая активность гепатоцитов снижена на первые сутки после операции [30]. Ткань печени в этот период испытывает значительный энергетический недостаток, так как при повреждении печени гистологические изменения, прежде всего, обнаруживаются в гепатоцитах, которые теряют запасы гликогена и накапливают липидные капли, что приводит к нарушению обменных процессов [3, 30]. Наряду с активацией пролиферации отмечается усиление апоптоза гепатоцитов, что связано с повреждением ДНК или веретена деления свободными радикалами кислорода, увеличение концентрации которых происходит в первые часы после резекции [19]. Наблюдаются также изменения микроокружения - увеличивается число тучных и купферовских клеток, повышается активность коллагеназы и угнетается синтез коллагена [7]. Однако уже на вторые сутки после операции отмечается повышение митотической активности гепатоцитов и усиление синтеза ДНК [30]. Максимальная митотическая и функциональная активность гепатоцитов наблюдается между вторыми и пятыми сутками после резекции печени [31, 45]. Это связано с тем, что в результате токсического повреждения запускаются последовательные регенераторные механизмы, которые включают пролиферацию, дифференцировку и миграцию клеток, а также реструктуризацию стромы и ангиогенез [47]. В ответ на действие патогенного фактора перисинусоидальные клетки печени вырабатывают первичные митогены (TGF, HGF, FGF, EGF), а также про- и противовоспалительные цитокины в необходимом, способном к активации митоза, количестве [7]. Наиболее важными индукторами регенерации являются: фактор некроза опухоли, обеспечивающий активацию и связывание ДНК с факторами транскрипции; интерлейкин-6, который тормозит апоптоз, способствует разрушению межклеточного матрикса и ослаблению контактов между гепатоцитами [22, 26, 30]. Под действием данных индукторов гепатоциты становятся более восприимчивыми к митогенам, которые оказывают стимулирующее влияние на пролиферацию клеток [22]. Вступление гепатоцитов в митотический цикл индуцирует активность фактора роста гепатоцитов (HGF), неактивная форма которого содержится в матриксе соединительной ткани печени, особенно в перипортальной области печеночной дольки [18]. После повреждения печени в плазме повышается уровень урокиназы, вследствие чего запускается каскад протеолитических реакций, приводящих к деградации межклеточного матрикса печени и высвобождению HGF [18, 26]. HGF активизирует белково-синтетическую функцию печени, обладает противовоспалительным эффектом, стимулирует пролиферацию некоторых типов эпителиоцитов, а также клеток сосудистого эндотелия и меланоцитов, приводит к снижению скорости синтеза TGF-β1, который является основным ингибитором пролиферации гепатоцитов [32, 33, 37]. В регуляции пролиферативной активности паренхиматозных клеток также участвуют: эпидермальный фактор роста (EGF), обеспечивающий новообразование сосудов системы микроциркуляции, диффузию между синусоидами и печеночными клетками; трансформирующий фактор роста (TGF-α), способствующий повышению митотической активности гепатоцитов [4, 37]. Под влиянием HGF печеночные клетки синхронно вступают в клеточный цикл [55]. Выделяют три основных этапа - инициация, пролиферация и терминация [35]. В фазу инициации TGF-α дает гепатоцитам компетенцию перейти из состояния покоя (G0) в митотический цикл (G1), но следует отметить, что если гепатоциты не подвержены воздействию необходимых метаболитов и факторов роста, то данный процесс является обратимым [54]. В фазу пролиферации происходит синтез ДНК и завершение клеточного деления, затем часть гепатоцитов переходит в состояние покоя, а другая часть снова вступает в митотический цикл. Фаза терминации является частью восстановительного периода, в это время происходит уменьшение проростковых сигналов, повышение ингибиторной сигнализации и восстановление гомеостаза [35]. После активной пролиферации следует фаза гипертрофии, морфологически характеризующаяся увеличением размеров ядер и ядрышек, появлением в цитоплазме полирибосом и высокой степенью полиплоидии [3, 53]. Полиплоидизация наблюдается в результате того, что в первом цикле после репликации ДНК цитотомии не происходит, возникают двуядерные гепатоциты, в следующем митотическом цикле после удвоения ДНК деление ядер идет синхронно и возникают одноядерные тетраплоидные клетки, далее наблюдается чередование этих двух циклов с постепенно возрастающей плоидностью гепатоцитов [14]. В интегральном процессе регенерации печени участвуют все клетки органа, выполняя свои клеточно-специфические функции и деление, а также вырабатывая межклеточные сигнальные молекулы для взаимной координации функций на каждом этапе процесса, что обеспечивает его строгую временную и пространственную организацию [42]. Однако отмечается неравномерность распределения по печеночной дольке показателей пролиферации [52, 54]. Портальная область дольки содержит больше митозов и синтезирующих ДНК клеток, чем остальные области, таким образом в перипортальной области пролиферация гепатоцитов наиболее интенсивна [54]. При достижении печенью ее критической массы после резекции, снижается чувствительность клеток к регенерационным стимулам [38]. Регенерация завершается, как только печень достигает исходной массы [54]. Выводы Изучение пострезекционной репаративной регенерации печени остается одной из фундаментальных проблем биологии и медицины [37]. Несмотря на высокую скорость регенераторных процессов печени, по литературным данным частота послеоперационных осложнений при резекциях составляет в среднем 38 % [2, 4]. Наиболее часто встречается пострезекционная печеночная недостаточность (ППН), являющаяся причиной летальных исходов в 18-75 % случаев [6, 23]. Именно поэтому на сегодняшний день важной задачей хирургической гепатологии является разработка и внедрение новых методов стимуляции регенераторных процессов в печени, а также обоснование наиболее оптимальных путей доставки к регенерирующим гепатоцитам веществ, усиливающих их пролиферативную активность [17, 37]. Конфликт интересов отсутствует.
×

About the authors

A A Andreev

Voronezh State Medical University n.a. N.N. Burdenko

Email: sugery@mail.ru
Doctor of Medicine, Professor, General Surgery Department, Deputy Director of the Institute of Surgical Infections for Research, Voronezh State Medical University n.a. N.N. Burdenko. Voronezh

A P Ostroushko

Voronezh State Medical University n.a. N.N. Burdenko

Email: antonostroushko@yandex.ru
Candidate of Medicine, Associate Professor, General Surgery Department, Voronezh State Medical University n.a. N.N. Burdenko. Voronezh

A Yu Laptiyova

Voronezh State Medical University n.a. N.N. Burdenko

Email: laptievaa@mail.ru
5th year student of Medical Faculty, Voronezh State Medical University n.a. N.N. Burdenko. Voronezh

A A Glukhov

Voronezh State Medical University n.a. N.N. Burdenko

Email: glukhov-vrn@yandex.ru
Doctor of Medicine, Professor, Head of the General Surgery Department, Voronezh State Medical University n.a. N.N. Burdenko. Voronezh

References

  1. Хирургия печени и желчных путей / Под ред. Б.И. Альперовича. - Томск, 1997
  2. Антухевич Е.И., Жуковский Е.Р. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на регенерацию ткани печени при резекции // Аллея науки. - 2017. - № 7. - С. 42-45
  3. Арешидзе Д.А., Тимченко Л.Д., Снисаренко Т.А., Козлова М.А. Особенности пролиферативной, апоптической и некротической активности в печени крыс разного возраста при регенерации // Вестник Московского государственного областного университета. Серия: Естественные науки. - 2012. - № 2. - С. 5-10
  4. Асташов В.Л., Солонцова Е.Н. Оценка интраоперационной кровопотери и послеоперационной печеночной недостаточности после резекции печени с применением высоких технологий // Высокотехнологическая медицина. - 2014. - Т. 1. - № 1. - С. 29-34
  5. Ахмедов С.М., Сафаров Б.Д., Расулов Н.А., Табаров З.В. Обширные резекции печени при осложнениях местнораспространенного рака печени // Анналы хирургической гепатологии. - 2014. - Т. 19. - № 4. - С. 26-31
  6. Барская Л.О., Храмых Т.П., Полуэктов В.Л., Заводиленко К.П. Ранние морфофункциональные изменения печени после обширной резекции // Анналы хирургической гепатологии. - 2013. - Т. 18. - № 1. - С. 70-77
  7. Василенко С.А., Мустафаева Э.Ш. Синусоидальные клетки печени как компоненты регенераторного потенциала печени // Синергия Наук. - 2017. - Т. 1. - № 18. - С. 1118-1125
  8. Веронский Г.И. О методах резекции печени // Анналы хирургической гепатологии. - 2006. - Т. 11. - № 1. - С. 85-88
  9. Вишневский В.А., Ефанов М.Г., Паклина О.В., и др. Анатомические сегментарные резекции при метастазах колоректального рака в печень // Анналы хирургической гепатологии. - 2010. - Т. 15. - № 3. - С. 48-57
  10. Вишневский В.А., Коваленко Ю.А., Андрейцева О.И., и др. Пострезекционная печеночная недостаточность: современные проблемы определения, эпидемиологии, патогенеза, факторов риска, профилактики и лечения // Украинский журнал хирургии. - 2013. - № 3. - С. 172-182
  11. Газизов И.М., Калигин М.С., Андреева Д.И., и др. Изменения микроструктуры печени после частичной гепатэктомии у крыс // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2013. - Т. 8. - № 3. - С. 101-105
  12. Гайворонская В.В., Оковитый С.В., Колышев И.Ю., и др. Влияние бемитила, этомерзола и яктона на процессы регенерации печени после частичной гепатэктомии // Биомедицина. - 2013. - № 1. - С. 16-21
  13. Гальперин Э.И. Раннее восстановление функции и усиление регенерации печени и некоторых других органов (экспериментальное исследование // Анналы хирургической гепатологии. - 2006. - Т. 11. - № 1. - С. 11-23
  14. Гарбузенко Д.В. Механизмы компенсации структуры и функции печени при ее повреждении и их практическое значение // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - Т. 18. - № 6. - С. 14-22
  15. Даминова Н.М., Курбонов К.М. Экономные и атипичные резекции печени при очаговых заболеваниях // Известия Академии наук Республики Таджикистан. Отделение биологических и медицинских наук. - 2007. - № 2. - С. 82-86
  16. Дзидзава И.И., Слободяник А.В., Ионцев В.И. Осложнения после обширных резекций печени // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2015. - № 3. - С. 261-266
  17. Дударев В.А., Фокин Д.В. Экспериментально-морфологическое обоснование стимуляции регенерации печени // Международный журнал экспериментального образования. - 2014. - № 8-3. - С. 112-113
  18. Ельчанинов А.В., Фатхудинов Т.Х., Макаров А.В., и др. Регенерация печени млекопитающих. Клиническая и экспериментальная морфология. - 2012. - № 4. - С. 57-61
  19. Ельчанинов А.В., Большакова Г.Б. Пролиферация и клеточная гибель гепатоцитов регенерирующей печени плодов крыс // Цитология. - 2012. - Т. 54. - № 4. - С. 313-317
  20. Ельчанинов А.В., Фатхудинов Т.Х., Арутюнян И.В., и др. Роль макрофагов в регенерации печени после субтотальной резекции у крыс // Прикладные информационные аспекты медицины. - 2017. - Т. 20. - № 4. - С. 176-181
  21. уравлев В.А., Русинов В.М. Показания к радикальным операциям у больных с очаговыми поражениями печени // Анналы хирургической гепатологии. - 2010. - Т. 15. - № 4. - С. 82-89
  22. Искра А.И., Лепехова С.А. Перспектива использования биотехнологий для коррекции печеночной недостаточности // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2014. - № 1. - С. 112-119
  23. Киселева Е.А., Цветикова Л.Н., Андреев А.А. Пострезекционная регенерация печени // Вестник Воронежского института высоких технологий. - 2016. - № 2. - С. 8-12
  24. Кокудо Н., Кавагучи Й. Резекция печени при метастатических опухолях (лекция) // Анналы хирургической гепатологии. - 2012. - Т. 17. - № 3. - С. 40-44
  25. Колесник И.М., Лазаренко В.А., Покровский М.В. Оценка влияния фармакологического прекондиционирования рекомбинантным эритропоэтином на состояние резецированной печени в эксперименте // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2015. - № 2. - С. 74-78
  26. Косых А.А., Цапок П.И., Кудрявцев В.А., и др. Регенерационная терапия: экспериментальное обоснование // Вятский медицинский вестник. - 2003. - № 4. - С. 60-65
  27. Косых А.А. Роль клеточных и межклеточных взаимодействий в механизмах регенерации печени // Вятский медицинский вестник. - 2006. - № 1. - С. 79-86
  28. орнилов Н.Г., Чикотеев С.П., Прокопьев М.В., Лепехова С.А. Обширные резекции печени (экспериментальное обоснование и клинический опыт) // Анналы хирургической гепатологии. - 2008. - Т. 13. - № 1. - С. 47-50
  29. Котельникова Л.П., Китаева И.Е., Будянская И.М. Резекции печени у больных с очаговыми заболеваниями на фоне диффузных поражений // Медицинский альманах. - 2011. - № 2. - С. 75-78
  30. Кротова О.А., Гранов Д.А., Руткин И.О. Синдром «Недостаточного размера печени» после резекции и трансплантации фрагмента печени // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2012. - Т. 171. - № 3. - С. 113-116
  31. Леонов С.Д., Панченков Д.Н., Алиханов Р.Б., и др. Биоимпендансный анализ паренхимы печени при ее обширной резекции в эксперименте // Анналы хирургической гепатологии. - 2014. - Т. 19. - № 1. - С. 55-59
  32. Лепехова С.А., Апарцин К.А., Искра А.И. Роль фактора роста гепатоцитов в регенерации печени // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 7-1. - С. 187-192
  33. Лепехова С.А., Зарицкая Л.В., Батунова Е.В., и др. Влияние однократного введения экзогенного фактора роста гепатоцитов на показатель неспецифической резистентности в условиях пострезекционного повреждения печени // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2016. - Т. 1. - № 1. - С. 49-55
  34. Лызиков А.Н., Скуратов А.Г., Осипов Б.Б. Механизмы регенерации печени в норме и при патологии // Проблемы здоровья и экологии. - 2015. - № 1. - С. 4-9
  35. Лызиков А.Н., Скуратов А.Г., Осипов Б.Б. Механизмы регенерации печени в норме и при патологии // Проблемы здоровья и экологии. - 2015. - № 1. - С. 4-5
  36. Люндуп А.В., Онищенко Н.А., Шагидулин М.Ю., Крашенинников М.Е. Стволовые/прогениторные клетки печени и костного мозга как регуляторы восстановительной регенерации поврежденной печени // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2010. - Т. 12. - № 2. - С. 100-107
  37. Мадаминов А.А., Мирзакулов А.Г., Уразметова М.Д. Изучение регенеративного процесса печени на модели гепатектомии у крыс на фоне иммуномодулирующего воздействия эрбисолом // Журнал теоретической и клинической медицины. - 2015. - № 2. - С. 9-16
  38. Могилевец Э.В., Гарелик П.В., Батвинков Н.И. Методы стимуляции регенерации при циррозе печени // Новости хирургии. - 2013. - Т. 21. - № 3. - С. 103-109
  39. Мустафин А.Х., Нартайлаков М.А., Галимов И.И., и др. Морфологические изменения печени после ее резекции и введение биоматериала Aллоплант // Морфологические ведомости. - 2008. - Т. 1. - № 3-4. - С. 58-61
  40. Мустафин А.Х., Грицаенко А.И., Погадаев В.В., Иштуков Р.Р. К вопросу о резекции печени // Креативная хирургия и онкология. - 2013. - № 1-2. - С. 21-26
  41. Назыров Ф.Г., Акбаров М.М., Девятов А.В., и др. Результаты резекционных вмешательств на печени на фоне хронической диффузной гепатологии // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - 2015. - Т. 8. - № 2. - С. 142-150
  42. Новрузбеков М.С., Донова Л.В., Ходарева Е.Н., и др. Прогностические критерии печеночной недостаточности после резекции печени при ее очаговом поражении // Анналы хирургической гепатологии. - 2009. - Т. 14. - № 1. - С. 41-48
  43. Оболенская М.Ю. Сигнальные молекулы в регенерирующей печени // Биополимеры и клетка. - 1998. - Т. 14. - № 3. - С. 210-222
  44. Перескоков С.В., Дмитриев А.В., Грошилин В.С., и др. Хирургия печени: от истоков развития до современных возможностей // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - № 5. URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=27009 (дата обращения: 22.05.2018)
  45. Петросян Т.Р. Клетки участвующие в регенерации печени: стволовые клетки, овальные клетки, клетки Ито, гибридные гепатоциты. Стволовые клетки в генезе ГЦКилечении цирроза // Синергия Наук. - 2017. - Т. 1. - № 17. - С. 927-933
  46. Плеханов А.Н., Товаршинов А.И. Апоптоз, некроз и регенерация печени // Вестник Бурятского государственного университета. - 2008. - № 12. - С. 90-94
  47. Пчелинцева Е.В. Динамика маркеров повреждения печени в крови после криорезекции по поводу очаговых поражений органа // Apriori. Cерия: Естественные и технические науки. - 2015. - № 3. - С. 25
  48. Рыкало Н.А., Андрощук О.В. Влияние инсулиноподобного фактора-1 на репаративную регенерацию печени при хроническом медикаментозном гепатите у неполовозрелых крыс // Современная медицина: актуальные вопросы. - 2013. - № 26. - С. 150-160
  49. Тупикин К.А. Пострезекционная печеночная недостаточность (факторы риска, профилактика, прогноз): Дис. … канд. мед. наук. - М., 2017
  50. Хубутия М.Ш., Журавель С.В., Кузнецова Н.К., Верещагин А.С. Печеночная недостаточность после операций на печени // Анналы хирургической гепатологии. - 2014. - Т. 19. - № 3. - С. 27-32
  51. Щерба А.Е., Кирковский Л.В., Дзядзько А.М., и др. Резекция печени в условиях гипотермической консервации // Новости хирургии. - 2012. - Т. 20. - № 6. - С. 45-52
  52. Chang CF, Yang J, Li XF, и др. Spink3: Новый фактор роста, стимулирующий регенерацию печени крыс // Молекулярная биология. - 2016. - Т. 50. - № 3. - С. 457-465
  53. Daoust R, Cantero A. The numerical proportions of cell types in rat liver during carcinogenesis by 4-dimethylaminoazobenzene (DAB). Cancer Res. 1959;19:757-762
  54. Kirillova I, Chaisson M, Fausto N. Tumor necrosis factor induces DNA replication in hepatic cells through nuclear factor kappaB activation. Cell Growth Differ. 1999;10(12):819-828
  55. Michalopoulos GK. Principles of liver regeneration and growth homeostasis. Compr Physiol. 2013;3(1):485-513. doi: 10.1002/cphy.c120014
  56. Taub R. Liver regeneration: from myth to mechanism. Nat Rev Mol Cell Biol. 2004;5(10):836-847. doi: 10.1038/nrm1489

Statistics

Views

Abstract: 782

PDF (Russian): 41

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2018 Andreev A.A., Ostroushko A.P., Laptiyova A.Y., Glukhov A.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies