MASKS OF AUTOIMMUNE LIVER DISEASE: A CLINICAL CASE OF LATE DIAGNOSIS OF AUTOIMMUNE HEPATITIS IN THE ABSENCE OF SPECIFIC MARKERS

Full Text

Актуальность Аутоиммунный гепатит (АИГ) - это хроническое воспалительное заболевание печени, преимущественно поражает лиц женского пола, с характерной гипергаммаглобулинеми-ей, циркуляцией аутоантител, клинико-морфологическими признаками хронического гепатита, нередко - внепеченочными проявлениями нарушений иммунной регуляции (аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет, неспецифический язвенный колит) и благоприятным ответом на иммуносупрессивную терапию [1, 2, 7]. В области аутоиммунных заболеваний печени до настоящего времени остается большое количество нерешенных вопросов. Активно изучается этиология аутоиммунных заболеваний. Ряд авторов высказали предположение, clinical medicine КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ■■ ■■ что у лиц с генетической предрасположенностью может развиваться аутоиммунный гепатит, индуцированный вирусной инфекцией (вирусы гепатитов А, В, С, герпесвирусы - HHV-1, HffV-6, HHV-4, HHV-6) [5, 8]. В пользу этого свидетельствует так называемая теория молекулярной мимикрии - взаимодействие между эпитопами вируса и аутоантигенов. По данным некоторых исследователей, у 16 % больных АИГ выявляются антитела к антигенам ВГВ, у 10 % - анти-HCV и РНК HCV, что указывает на возможную роль этих вирусов в развитии аутоиммунного процесса [6]. Кроме того, описаны случаи субклинического течения аутоиммунного гепатита с клинической манифестацией после инфицирования острым вирусным гепатитом [8]. Имеются данные о развитии аутоиммунного гепатита у больных после противовирусной терапии хронических гепатитов, проводимой интерфе-роном-альфа [4]. Нередко мы наблюдали сочетание АИГ с другим заболеванием печени: вирусным гепатитом (ВГ), алкогольным и неалкогольным стеатогепатитом, лекарственным поражением печени, что усложняет диагностику и лечение АИГ. Вероятность развития цирроза печени через 3 года с момента дебюта АИГ составляет 40-80 % [6]. При этом своевременно начатая иммуносупрессивная терапия позволяет достичь устойчивой ремиссии у 90 % больных [3]. В каждом конкретном случае возникают определенные сложности в подтверждении аутоиммунного заболевания, что влияет на тактику ведения больных. В статье представлены результаты анализа клинического случая аутоиммунного гепатита в инфекционной клинике СамГМУ Цель - повысить настороженность врачей терапевтического профиля в отношении диагностики аутоиммунного гепатита на клиническом примере развития данного заболевания на фоне жировой болезни печени, при отсутствии специфических аутоантител. Клинический случай Пациент Н., 52 лет, считает себя больным с марта 2012 г., когда стал отмечать быструю утомляемость, чувство дискомфорта и тяжести в правом подреберье, тошноту после приема пищи. Обратился в поликлинику по месту жительства, где при объективном осмотре выявлены избыточная масса тела (+10-15 % к рекомендуемому), индекс массы тела (ИМТ) - 33 кг/м2, гепатомегалия (+1,5 см из-под края реберной дуги) и отклонения лабораторных показателей от нормы: ускорение СОЭ до 35 мм/ч, повышение печеночных ферментов (АСТ, АЛТ) в 2 раза (2N). По результатам УЗИ органов брюшной полости: умеренная гепатомегалия, признаки жировой инфильтрации печени, диффузные изменения эхоструктуры печени, хронический бескаменный холецистит. С учетом полученных объективных, лабораторных и инструментальных данных участковый врач поставил диагноз «жировая болезнь печени стадии стеатогепа-тита». Назначены курсовые приемы препаратов из группы эссенциальных фосфолипидов. В течение года значимых изменений в состоянии пациента не произошло: сохранялся астеновегетативный синдром, гепатомегалия, в биохимическом анализе крови - гипер-ферментемия (АЛТ и АСТ 2N), в гемограмме - ускорение СОЭ до 30-35 мм/ч. В мае 2013 г. пациент отметил ухудшение самочувствия: нарастала общая слабость, появилась желтушность склер, кровянистые выделения из носа, боль в крупных суставах рук и ног, в связи с чем был госпитализирован в гастроэнтерологическое отделение областной клинической больницы. При поступлении: СОЭ - 25 мм/ч, общий белок - 86,3 г/л, альбумин - 41,2 %, гамма-глобулин - 40,8 %, билирубин - 30 мкмоль/л, ГГТП - 298,8 Ед/л, АЛТ - 1047,3 Ед/л, АСТ - 952 Ед/л, ПТИ - 69 %, АФП - 24,8 МЕ/л. Наряду с рутинным обследованием впервые были исследованы иммунологические показатели (АТ к ДНК - 70 (N до 25), ANA - отр., AMA - отр., АБМА - менее 1 : 40; анти-SLA - менее 1 : 40; IG G - 25,7 г/л (N 7-16); IG A - 4,33 г/л (N 0,7-4,0). Проведено исследование крови методом ИФА на маркеры ВГ: ИФА (Hbs-Ag - отр., анти HbsAg - пол., анти Hbcor - пол., анти HbeAg - пол., aHCV - отр.) и ПЦР (ДНК HBV - отр.; РНК HCV - отр.). Ультразвуковое исследование органов брюшной полости выявило гепатоспленомегалию, умеренные диффузные изменения эхоструктуры печени, поджелудочной железы, бескаменный хронический холецистит. Результаты компьютерной томографии органов брюшной полости: ге-патоспленомегалия, парааортальная лимфа-денопатия. Фиброгастродуоденоскопия: дуоденит, гастрит, признаки грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. Цветовое доплеровское картирование портальной системы: умеренное расширение селезеночной вены, признаки портальной гипертензии, усиление кровотока по селезеночной артерии в воротах. Пункционная биопсия печени показала наличие признаков стертой дольковой структуры, зернистую дистрофию гепатоцитов, расширение портальных трактов за счет фиброза и густой лимфогистиоцитарной инфильтрации; результат исследования на выявление трехвалентного железа (окраска по Перльсу) - отрицательная. ИГА - 9 баллов; F-3. В связи с вышеизложенным впервые был поставлен диагноз «аутоиммунный гепатит высокой степени активности процесса с выраженным фиброзом; перенесенный вирусный гепатит В, субклиническая форма». Наряду с патогенетической терапией (гепатопротективные препараты, УДХК, ферменты), больному впервые были назначены глюкокортикостероиды (ГКС) в дозе 60 мг в сутки. В результате лечения отмечалось улучшение самочувствия больного (уменьшились проявления диспептического и астеновегетативного синдромов), отмечалась положительная лабораторная динамика. При выписке: АЛТ 462 Ед/л, аСт 229 Ед/л, билирубин 16 мкмоль/л, СОЭ 15 мм/ч. Несмотря на рекомендации амбулаторного наблюдения и продолжения терапии ГКС с постепенным снижением дозы, больной самостоятельно прекратил прием препаратов. В январе 2014 г. больной впервые обратился в гепатологическое отделение инфекционной клиники СамГМУ с жалобами на выраженную слабость, «тяжесть» и боли в области правого подреберья, снижение аппетита, отеки нижних конечностей, кровянистые корочки в носовых ходах, нарушение сна. Из анамнеза: пациент проживает в Самарской области, образование среднее специальное, работает в технической службе досмотра самолетов. Не курит, алкоголь употребляет редко (2-3 раза в год). В последние 10 лет возглавляет поисковое движение, занимается поиском погибших солдат, при этом получает тяжелые физические нагрузки и повышенную солнечную инсоляцию. Перенесенные заболевания: детские инфекции, аппендэктомия в 1991 г. Аллергоанамнез и наследственность по заболеваниям печени не отягощены. Объективно: у пациента выявлены признаки печеночной энцефалопатии - больной раздражителен, выражает негативизм к родственникам и окружающим людям, неохотно отвечает на вопросы. Кожа и видимые слизистые обычной окраски. Подкожно-жировой слой развит чрезмерно. Рост - 184 см, вес - 110 кг, ИМТ - 32,5 кг/м2. На коже груди единичные сосудистые «звездочки». Отмечается пастозность голеней. Лимфоузлы не пальпируются. Дыхание везикулярное. Тоны сердца ритмичные, шумы не выслушиваются. Артериальное давление (АД) - 130/80 мм рт. ст., пульс - 87 ударов в минуту. Живот несколько вздут, при пальпации чувствительный в правом подреберье, печень выступает на 2,5 см из-под края реберной дуги, плотной консистенции, с заостренным краем, селезенка пальпируется на 2 см ниже левой реберной дуги. Лабораторные данные: клинический анализ крови: Hb - 155 г/л, эритроциты - 4,89 ■ 1012/л, тромбоциты - 143 ■ 109/л, лейкоциты - 6,87 ■ 109/л, СОЭ - 38 мм/ч. В биохимических показателях: общий белок - 79 г/л, альбумин - 43 % (N 56-66 %), гамма-глобулины - 34 % (N 12-19 %), билирубин - 11 мкмоль/л, АЛТ - 354 Ед/л, АСТ - 200 Ед/л, ПТИ - 76 %, МНО - 1,11, ЩФ - 105 Ед/л, ГГТП - 43 Ед/л, холестерин - 4,2 ммоль/л, глюкоза - 4,5 ммоль/л, креатинин - 83 мкмоль/л (N 60-115), СРБ - (N до 5 мг/л) 2,08 мг/л. Альфа-фетопротеин - 11 МЕ/мл (N 0-6,7). Иммуноглобулин А - 4,33 г/л (N 0,4-3,5), М - 2,3 г/л (N 0,6-2,5), G - 21,8 г/л (N 7-16). ТТГ - 2,1 мкМЕ/мл (N 0,4-4,0). Церулоплазмин - 0,52 мг/дл (N 0,15-0,6), железо - 24 мкмоль/л (N 12-24). Маркеры вирусных гепатитов: HbsAg - отр., анти HBsAg - пол., анти Hbcor - пол., анти HbeAg - отр., HbeAg - отр., aHCV - отр.; ПЦРДНК HBV - ДНК не обнаружена, ПЦР РНК HCV - РНК не обнаружена. RW - отр., антитела к ВИЧ не обнаружены. Аутоантитела: ANA, ASMA, анти-ЬКМ-1, анти-SLA, AMA, р-ANCA не определялись или были ниже диагностического титра. В анализах мочи и кала патологических изменений не выявлено. По результатам ФГДС выявлены варикозно-расширенные вены пищевода 1-2-й степени. При ультразвуковом исследовании: контур печени неровный, размеры печени увеличены, выступает из-под края реберной дуги на 2 см, сосудистый рисунок деформирован, v.port. - CLINICAL MEDICINE 14,5 мм, средняя скорость кровотока - 0,09 (снижена), v.lien. - 10 мм. Селезенка - 176 х 60 мм, площадь - 100 см2. Свободная жидкость в брюшной полости и малом тазу не определяется. В результате проведенного обследования диагностирован цирроз печени в исходе аутоиммунного гепатита, компенсированный, класс А по Чайлду - Пью, с явлениями портальной гипертензии (спленомега-лия, варикозное расширение вен пищевода, расширение портальной и селезеночной вен). Печеночная энцефалопатия. Перенесенный вирусный гепатит В, субклиническая форма. В связи с высокой активностью воспалительного процесса в печени начата иммуносупрессивная терапия преднизолоном: 1-я неделя 60 мг per os, с постепенным снижением дозы в сочетании с патогенетической терапией. Через 10 дней от начала терапии был получен положительный эффект: активность АЛТ снизилась до 200 Ед/л, АСТ до 100 Ед/л, гам- КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ■■ ■■ ма-глобуллины - до 32 %. В общем анализе крови отмечено незначительное снижение СОЭ до 35 мм/ч. Побочные эффекты проводимой терапии были минимальными: отмечалось незначительное повышение АД до 140/90 мм рт. ст. Больной, мотивируя сложными семейными обстоятельствами, настоял на досрочной выписке из стационара. Пациенту было рекомендовано продолжить проводимую иммуносупрессивную терапию под строгим наблюдением участкового врача, с контролем лабораторных показателей не реже 1 раза в неделю и осмотром в областном гепатологическом центре не реже 1 раза в месяц. Кроме того, больному категорически были запрещены тяжелые физические нагрузки и длительное пребывание на солнце. Несмотря на данные рекомендации, очередной визит больного в гепатологический центр состоялся спустя полтора года, в июне 2015 г. Результатов медицинского наблюдения за прошедшее время у больного не было. Со слов пациента, ГКС он не получал, рекомендации по ограничению тяжелых физических нагрузок и инсоляции не соблюдал, помимо основной работы продолжал вести поисковую деятельность, занимаясь раскопками. При объективном осмотре была отмечена отрицательная динамика по сравнению с 2014 г.: кожа обычной окраски, склеры субиктеричны. На коже груди множественные сосудистые «звездочки», яркая пальмарная эритема. Дыхание везикулярное. Тоны сердца ритмичные, шумы не выслушиваются. АД - 120/80 мм рт. ст., пульс - 85 ударов в минуту. Живот при пальпации чувствительный в эпигастрии и правом подреберье, печень выступает на 4 см из-под края реберной дуги, плотной консистенции, селезенка пальпируется на 4 см ниже левой реберной дуги. Пастозность голеней и стоп. Лабораторные данные: клинический анализ крови не предъявлен. В биохимических показателях - билирубин - 24 мкмоль/л, АЛТ - 116 Ед/л, АСТ - 101 Ед/л, ПТИ - 89 %, ЩФ - 110 Ед/л, ГГТП - 35 Ед/л. Аутоантитела: Ana, AMA - отр. Больному была рекомендована госпитализация для лечения и определения дальнейшей тактики ведения, от которой он отказался. В августе 2015 г., больной находясь в Москве, почувствовал ухудшение самочувствия и обратился на консультацию в клинику внутренних болезней имени Е.М. Тареева, куда был госпитализирован. При объективном осмотре (по результатам выписки): состояние средней тяжести, кожа и видимые слизистые обычной окраски. Подкожно-жировой слой развит чрезмерно. Рост - 184 см, вес - 115 кг, ИМТ - 33 кг/м2. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритмичные, ЧСС - 68 в 1 мин. АД - 120/80 мм рт. ст. Живот мягкий, чувствительный в правом подреберье. Размеры печени по Курлову: 14-9-8 см. Селезенка - длинник 14 см. Пастозность голеней. Лабораторные данные: клинический анализ крови: Hb - 147 г/л, эритроциты - 4,43 ■ 1012/л, тромбоциты - 81 ■ 109/л, лейкоциты - 5,6 ■ 109/л, СОЭ - 28 мм/ч, ЦП - 0,99. В биохимическом анализе крови: общий белок - 73,2 г/л, альбумин - 33,2 г/л (N 32-48), билирубин - 31 мкмоль/л, АЛТ - 121 Ед/л, АСТ - 129 Ед/л, ПТИ - 54 %, сывороточное железо - 26,1 (N 7,0-29) мкмоль/л, мочевая кислота - 346 (N 148-416) мкмоль/л, ЩФ - 205 Ед/л, ГГТП - 21 Ед/л, холестерин - 4,2 ммоль/л, глюкоза - 6,6 ммоль/л, креатинин - 0,77 (N 0,5-4,2) мг %, СРБ - (N до 5 мг/л) 2,08 мг/л, глико Hb - 4,8 (N 4,8-6). Иммунологическое исследование: СРБ - отр., ревматоидный фактор - отр., АФП - 10,2 МЕ/мл (N 0-6,7). Иммуноглобулин А - 3,71 г/л (N 0,7-4,0), М - 2,08 г/л (N 0,4-2,3), G - 23,73 г/л (N 7-16). Аутоантитела: ANA, АБМА, анти-ЬКМ-1, анти-SLA, к митохондриям (AMA), к нейтрофилам (р-ANCA), не определялись или были ниже диагностического титра. В анализах мочи и кала патологических изменений не выявлено. Результаты ФГДС: эзофагит, эрозии желудка в стадии эпителизации. Дуодено-гастральный рефлюкс. При ультразвуковом исследовании: контур печени неровный, размеры печени увеличены, паренхима неоднородная, повышенной эхогенности, сосудистый рисунок не изменен, v.port. - 10 мм, направление кровотока правильное, средняя скорость кровотока снижена до 17 см/сек. v.lien. - 10 мм. Селезенка увеличена 180 х 75 мм, селезеночная вена - 10 мм. Желчный пузырь увеличен, контуры неровные, с перегибами в теле и шейке, в полости камни от 6 мм до 9 мм. Биопсия печени: морфологическая картина моно-мультилобулярного цирроза печени высокой гистологической активности, стадия фиброза 4. Учитывая морфологические особенности, было высказано предположение о наличии рецидивирующего восходящего бактериального холангита. Поставлен диагноз «цирроз печени в исходе аутоиммунного гепатита класс В по Чайлду - Пью, стадия субкомпенсации, с синдромом печеночно-клеточной недостаточности (гипопротромбинемия), портальной гипертензии (спленомегалия, расширение селезеночной вены), иммунной тромбо-цитопенией». Сопутствующее: перенесенный вирусный гепатит В, субклиническая форма. Начато лечение: преднизолон 15 мг/сут (мети-пред 12 мг), азатиоприн 50 мг/сут, УДХК, оме-празол, Через 10 дней лечения константирова-на положительная динамика биохимических показателей: билирубин - 21,8 мкмоль/л, АЛТ - 100 Ед/л, АСТ - 60 Ед/л, ГГТП - 18 Ед/л; СОЭ - 9 мм/ч. Самочувствие улучшилось, выписан в удовлетворительном состоянии. Через год, в октябре 2016 г., при обследовании в клинике инфекционных болезней: жалобы на общую слабость, «тяжесть» в правом подреберье, нарушение сна, периодически - отеки нижних конечностей. Объективно: состояние удовлетворительное, кожа и видимые слизистые обычной окраски; подкожно жировой слой развит чрезмерно (рост - 184 см, вес - 110 кг, ИМТ - 32,5 кг/м2); пастозность голеней, на коже груди единичные сосудистые «звездочки», пальмарная эритема; лимфоузлы не пальпируются; дыхание везикулярное; АД - 130/85 мм рт. ст., пульс - 85 ударов в минуту.; живот несколько вздут, при пальпации безболезненный, печень выступает на 1 см из под края реберной дуги, плотной консистенции, селезенка пальпируется на 2 см ниже левой реберной дуги. Дополнительно: Hb - 159 г/л, эритроциты - 5,42 ■ 1012/л, тромбоциты - 121 ■ 109/л, лейкоциты - 8,06 ■ 109/л, СОЭ - 11 мм/ч; в биохимическом анализе крови: общий белок - 84 г/л, альбумин - 50,8 % (N 56,5-66,8), билирубин - 31,2 мкмоль/л, АЛТ - 24,4 Ед/л, АСТ - 22,5 Ед/л, ПТИ - 66 %, ЩФ - 89 Ед/л (N до 270 Ед/л), ГГТП - 18 Ед/л, глюкоза - 5,36 ммоль/л, креатинин - 62,6 (N 60-115) мкм/л. При ультразвуковом исследовании: контур печени неровный, размеры печени незначительно увеличены, нижняя граница на 1 см ниже края реберной дуги, перипортальный рисунок - сетчатый, подчеркнут в воротах печени и по ходу долевых ветвей воротной вены по типу фиброза, на периферии подчеркнут, v.port. - 12 мм, v.lien. - 8 мм, в проекции ворот селезенки - 10 мм. Селезенка 182 х 73 мм. Свободная жидкость в брюшной полости и малом тазу не определяется. От проведения биопсии печени больной отказался. Поставлен диагноз «цирроз печени в исходе аутоиммунного гепатита, класс В по Чайлду - Пью, стадия субкомпенсации. Синдром портальной гипертензии (сплено-мегалия, расширение селезеночной вены). Иммунная тромбоцитопения. Перенесенный вирусный гепатит В, субклиническая форма». Проводимая в течение года иммуносупрессивная терапия с применением ГКС и азатиопри-на привела к положительному клинико-лабораторному эффекту. Заключение Дебют паренхиматозного заболевания печени у больного с ожирением 1-2 степени, произошел под маской стеатогепатита, и лишь через год (в 2013 г.), при отсутствии эффекта от терапии стеатогепатита и быстром прогрессировании фиброза печени, диагностирован АИГ. Отсутствие у больного мотивации к лечению (приему иммуносупрессивных препаратов), настороженность в отношении возможных побочных эффектов и самостоятельная отмена преднизолона на фоне улучшения самочувствия и лабораторных показателей привели к быстрому прогрессированию заболевания. Клиническая и биохимическая ремиссия вновь наступила на фоне возобновления иммуносупрессивной терапии, но уже в сочетании преднизолона с азатиоприном. Данный клинический пример отражает сложности ведения больного АИГ, страдающего жировой болезнью печени, не мотивированного к должному лечению. Особенностью случая, затрудняющего диагностику, стало исчезновение выявленных первоначально антител к двухспиральной ДНК, даже при отсутствии иммуносупрессивной терапии. Таким образом, у врачей общей практики, гастроэнтерологов, инфекционистов должна формироваться настороженность в отношении аутоиммунного гепатита как в качестве основного заболевания, так и в сочетании с другой патологией печени. В настоящее время детально разработаны диагностические критерии АИГ, которые, к сожалению, не всегда упрощают задачи, поставленные перед клиницистами. Даже отрицательный результат, полученный при исследовании общепринятой диагностической панели аутоантител, не исключает наличия аутоиммунного заболевания. В таких случаях необходимо обращать внимание на возможность даже незначительных признаков известных проявлений системного заболевания, в том числе биохимических и лабораторных, что наблюдалось у нашего пациента (гипергаммаглобулинемия, повышение Ig G в 2 раза выше нормы), а также отсутствие эффекта от проводимой терапии по поводу иной предполагаемой этиологии. Также, наличие у больного циррозом печени антител, свидетельствующих о перенесенной в прошлом HBV-инфекции, не должно сужать поиск возможных причин его развития. При диагностировании у больного аутоиммунного гепатита необходимо своевременно назначить иммуносупрессивную терапию и дать четкие разъяснения пациенту о необходимости ее приема. Своевременная поста- CLINICAL MEDICINE КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА новка диагноза АИГ, адекватная патогенетическая терапия, предотвращение осложнений позволяют улучшить качество жизни больных и увеличить ее продолжительность. Конфликт интересов отсутствует.

About the authors

O. O Golik

Samara State Medical University

Email: olga.golick@gmail.com
Candidate of Medicine, Associate Professor of Infectious Diseases with the Course of Epidemiology Samara, Russia

L. L Popova

Samara State Medical University

Email: ll_popova@mail.ru
Doctor of Medicine, Professor of the Department of Infectious Diseases with the Course of Epidemiology Samara, Russia

T. V Konnova

Samara State Medical University

Email: konnova63@yandex.ru
Associate Professor of Infectious Diseases with the Course of Epidemiology Samara, Russia

References

Supplementary files