PR0GRESS OF SAMARA REGIONAL ANTIEpILEpTIC CENTER

Full Text

Введение Повсеместное развитие эпилептологической службы обусловлено не только тем, что эпилепсия является одним из распространенных неврологических заболеваний, но и обладает высокой курабельностью. Согласно резолюции Всемирной организации здравоохранения (2015), большинство пациентов могут быть избавлены от приступов если их надлежащим образом лечить с помощью доступных антиэпилептических препаратов (АЭП) [15]. Около 60 % пациентов с впервые диагностированной эпилепсией при правильном лечении должны достигать долгосрочной ремиссии [14]. Однако проведенный анализ показывает серьезные различия в уровнях организации помощи больным эпилепсией в различных регионах мира [11]. Европейские рекомендации, определяющие минимальный стандарт медицинской помощи (с учетом распространенности эпилепсии - примерно 0,7 %), указывают на необходимость организации по крайней мере одного эпилептологического центра на clinical medicine КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ■■ ■■ 1- 2 млн человек с объемом обслуживания 2- 4 тыс. пациентов [10]. В этих центрах должна быть обеспечена доступность проведения магнитно-резонансной томографии высокого разрешения, долгосрочной записи видеоэлектроэнцефалографии (ВЭЭГ), консультаций специалистов мультидисциплинарной бригады (эпилептолог, нейропсихолог, психиатр, врач-генетик и др.). Для пациентов, уровень компенсации заболевания которых остается неудовлетворительным при ведении неврологом-эпилептологом, должна быть доступна помощь комплексных эпилептологических центров с возможностью хирургического лечения. Центры третьего-четвертого уровня по классификации Национальной ассоциации эпилептологических центров (NAEC) должны иметь возможность проведения инвазивной ВЭЭГ, а хирургическая активность должна составлять не менее 15 резекционных операций в год [13]. В последние 18 лет в Российской Федерации отмечается значительный сдвиг в организации эпилептологической службы. В 2000-2008 гг. в 11 субъектах Российской Федерации проведено первое эпидемиологическое исследование эпилепсии по единому международному протоколу [12]. Практически в каждом субъекте РФ созданы региональные, городские эпилептологические центры [2, 3, 6, 7]. В 2012 г. была создана нормативная база по ведению пациентов с эпилепсией в виде утвержденных Министерством здравоохранения стандартов первичной медико-санитарной помощи при эпилепсии (Приказы МЗ РФ № 1107 от 20.12.2012; № 1404, 1439, 1440 от 24.12.2012). В 2013 г. при поддержке Российской противоэпилептической лиги была инициирована медико-социальная программа «Внимание - эпилепсия», направленная на внедрение современных методов лечения эпилепсии на территории нашей страны [8]. Однако проблема рационального и эффективного лечения эпилепсии, в том числе в различных половозрастных группах, у женщин в период беременности, в фармакорезистентных случаях остается актуальной [1]. Целью настоящей работы стало обобщение итогов работы взрослого подразделения Самарского областного противоэпилептического центра (2002-2018 гг.). Материалы и методы История Самарской эпилептологии берет начало в конце 60-х гг. прошлого столетия, когда с приходом на кафедру нервных болезней и нейрохирургии Куйбышевского медицинского института Л.Н. Нестерова в качестве заведующего проблема эпилепсии стала одним из направлений научного интереса кафедры. Концепция формирования эпилептических систем, предложенная Л.Н. Нестеровым, и новый взгляд на патогенез эпилепсии позволили обосновать дифференцированные подходы к хирургическому лечению различных форм эпилепсии. При отсутствии эффективных АЭП в то время стереотаксическое хирургическое вмешательство было перспективным и обнадеживающим методом лечения эпилепсии. В 1976 г. на базе клиники был создан республиканский центр по стереотаксическому лечению эпилепсии, где получили необходимую помощь более 1000 больных эпилепсией. Появление в 1990-х гг. на рынке лекарственных препаратов карбамазепина, валь-проевой кислоты, а затем и более современных ламотриджина, топирамата дало мощный толчок к развитию эффективной терапевтической эпилептологии. В соответствии с общеевропейскими стандартами помощи при эпилепсии, предложенными Международной противоэпилептической лигой (ILAE, 1997), с 2002 г. на базе многопрофильной областной клинической больницы им. М.И. Калинина (сейчас им. В.Д. Середавина) был образован Самарский областной противоэпилептический центр. Руководство центром осуществляет заведующая кафедрой неврологии и нейрохирургии СамГМУ И.Е. Повереннова, амбулаторный прием взрослых пациентов ведут сотрудники кафедры. С момента начала работы противоэпилептического центра создан и регулярно заполняется Регистр больных эпилепсией Самарской области, включающий данные на каждого обратившегося пациента по форме, анамнезу, особенностям течения заболевания, эффективности и переносимости антиэпилептической терапии, дополнительных методов обследования. В 2004 г. создан и регулярно заполняется Регистр беременностей у женщин с эпилепсией Самарской области, включающий информацию о течении эпилепсии, антиэпилептической терапии в этот период, исходах беременности, наличии врожденных пороков развития (ВПР) у рожденных детей. Нами были проанализированы данные противоэпилептического центра за 2018 г., проведен сравнительный анализ с подобными параметрами 2011 г., обобщены данные регистров больных эпилепсией Самарской области за весь период работы центра. Использованы методы описательной статистики для качественных учетных признаков в виде абсолютных значений, процентных долей и их стандартной ошибки. За 2002-2018 гг. осуществлено 17 764 консультации 5246 больных. Среди обратившихся в центр у 283 (5,4 ± 0,3%) пациентов диагностированы неэпилептические приступы, 115 (2,2 ± 0,2%) пациентов получили консультацию после первого эпилептического приступа, впоследствии у 52 из них была верифицирована эпилепсия. В 4847 (92,4 ± 0,4%) наблюдениях при первичном обращении к эпилептологу был выставлен диагноз «эпилепсия». В 2018 г. в противоэпилептическом центре осуществлено 986 консультаций, проконсультировано 444 пациента с эпилепсией, более половины из которых обращались за специализированной помощью неоднократно в течение года. Результаты и их обсуждение Доминирующей формой эпилепсии у обратившихся в противоэпилептический центр за все годы работы является фокальная эпилепсия. В 2018 г. больные фокальной эпилепсией составили 82,7 ± 1,8 %, генерализованной формой - 17,3 ± 1,8 %, практически такие же показатели были в 2011 г. - 80,9 ± 1,9 % и 19,1 ± 1,9 % соответственно. Эти показатели характеризуют фокальную эпилепсию не только как преобладающую в структуре заболеваемости у взрослых, но и как форму менее курабельную, чаще требующую специализированной помощи. Несмотря на абсолютно полную доступность в современных условиях нейровизуализационного обследования (МРТ головного мозга не менее 1,5 Тесла), в 2018 г. в 41,7 ± 2,6 % случаев этиология фокальной эпилепсии осталась неуточненной, что незначительно отличается от показателей 2011 г. - 44,3 ± 2,6 %. Активное использование в практике специальной эпилептологической программы при проведении МРТ в 2018 г. показывает более эффективное выявление фокальных корковых дисплазий по сравнению со стандартной методикой, однако данное исследование, не обеспечивающееся гарантиями обязательного медицинского страхования (ОМС), не является общедоступным для пациентов. В табл. 1 представлена структура обратившихся за консультацией эпилептолога больных, которая показывает значительные различия в разных возрастных периодах. Более 1/3 пациентов врача-эпилептолога находились в возрасте 20-29 лет, причем эта возрастная группа преобладали как при генерализованной, так и при фокальной форме эпилепсии. В целом среди обратившихся в возрасте до 40 лет было 70,5 ± 2,2 % больных. Пациентов в потенциально трудоспособном возрасте (до 60 лет) на приеме эпилептолога было 92,6 ± 1,2 %. В сравнении с данными за 2011 г. в 2018 г. уменьшилось количество обратившихся за помощью в возрасте до 20 лет (рис. 1). Эта тенденция возникла за счет уменьшения ко- Характеристика больных эпилепсией по полу и возрасту, обратившихся в 2018 г. Characteristics of patients with epilepsy who sought medical aid in 2018 Таблица 1 / Table 1 до 20 лет, % 20-29 лет, % 30-39 лет, % 40-49 лет, % 50-59 лет, % 60-69 лет, % 70-79 лет, % 80 лет и старше, % Всего, % Генерализованная эпилепсия Мужчины 11,7 ± 3,7 15,6 ± 4,1 5,2 ± 2,5 2,6 ± 1,8 - - - - 35,1 ± 5,4 Женщины 2,6 ± 1,8 33,8 ± 5,4 20,8 ± 4,6 3,9 ± 2,2 3,9 ± 2,2 - - - 64,9 ± 5,4 Всего 14,3 ± 4,0 49,4 ± 5,7 26,0 ± 5,0 6,5 ± 2,8 3,9 ± 2,2 - - - 100 Фокальная эпилепсия Мужчины 1,6 ± 0,7 14,7 ± 1,9 10,9 ± 1,6 8,2 ± 1,4 3,5 ± 1,0 3,3 ± 0,9 1,4 ± 0,6 - 43,6 ± 2,6 Женщины 4,1 ± 1,0 17,4 ± 2,0 17,7 ± 2,0 7,6 ± 1,4 5,2 ± 1,2 3,0 ± 0,9 0,5 ± 0,4 0,8 ± 0,5 56,4 ± 2,6 Всего 5,7 ± 1,2 32,2 ± 2,4 29,6 ± 2,4 15,8 ± 1,9 8,7 ± 1,5 6,3 ± 1,3 1,9 ± 0,7 0,8 ± 0,5 100 В целом без учета формы эпилепсии Мужчины 3,4 ± 0,9 14,9 ± 1,7 9,9 ± 1,4 7,2 ± 1,2 2,9 ± 0,8 2,7 ± 0,8 1,1 ± 0.5 - 49,3 Женщины 3,8 ± 0,9 20,3 ± 1,9 18,2 ± 1,8 7,0 ± 1,2 5,0 ± 1,0 2,5 ± 0,7 0,5 ± 0,3 0,7 ± 0,4 50,7 Всего 7,2 ± 1,2 35,1 ± 2,3 28,2 ± 2.1 14,2 ± 1,7 7,9 ± 1,3 5,2 ± 1,1 1,6 ± 0,6 0,7 ± 0,4 100 clinical medicine КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА До 20 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 Старше 80 Before 20 Over 80 Возраст / Age 40 30 20 10 0 □ 2011 год / year □ 2018 год / year Рис. 1. Сравнительная характеристика больных эпилепсией по возрасту, обратившихся в 2011 и 2018 гг. Fig. 1. Comparative characteristics of patients with epilepsy who sought medical aid in 2011 and 2018 личества обращений подростков, которые до 18 лет получают помощь в хорошо отлаженной детской эпилептологической службе на территории Самарской области, а затем переходят к взрослому эпилептологу. Структура проконсультированных в 2018 г. пациентов различных возрастных групп близка к нормальному распределению с пиком в возрасте 20-29 лет и постепенным уменьшением количества обращений к пожилому и старческому возрасту. Несмотря на тенденцию к постарению населения, накоплению к пожилому возрасту возможных факторов риска фокальной эпилепсии за последние годы мы не наблюдаем так называемого «второго пика» заболеваемости, приходящегося на этот возраст. Структура антиэпилептической терапии за последние годы претерпела значительные изменения. Это связано не только с тем, что на фармацевтическом рынке России появилось несколько новых высокоэффективных АЭП (леветирацетам, лакосамид, зонисамид, перампанел, эсликарбазепин, бриварацетам), но и с тем, что большинство из них стало доступными пациентам вследствие регистрации в Перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. И если в 2011 г. лишь 4,7 % пациентов получали «новые» АЭП, то в 2018 г. количество их достигло 33,5 % (табл. 2, рис. 2). Достаточно прочную первую позицию среди назначаемых препаратов по-прежнему занимает вальпро-евая кислота. Приоритетное использование вальпроатов в лечении различных форм эпилепсии в Самарской области в настоящее время можно считать традиционным, так как за более чем 20-летний период применения накоплен большой опыт как у врачей специализированного звена, так и у врачей поликлиник. Однако за последние семь лет мы видим значительное уменьшение доли вальпроатов в структуре антиэпилептической терапии как при генерализованной, так и при фокальной форме. В первую очередь это связано со значительным увеличением использования ле-ветирацетама - высокоэффективного АЭП с хорошим профилем безопасности, который занял второе место по частоте использования. Некоторое снижение назначений кар- ■ Структура лекарственной терапии эпилепсии в 2018 г. на территории Самарской области Variety of antiepileptic drug therapy in samara region in 2018 Таблица 2 / Table 2 Группы АЭп Генерализованная эпилепсия, % Фокальная эпилепсия, % всего, % Вальпроевая кислота (ВК) 39,8 ± 4,9 29,5 ± 2,0 31,1 ± 1,8 Карбамазепин (КБЗ) 6.1 ± 2,4 22,1 ± 1,8 19,6 ± 1,6 Топирамат (ТПМ) 6,1 ± 2,4 9,3 ± 1,3 8,8 ± 1,1 Ламотриджин (ЛТД) 10,2 ± 3,1 5,6 ± 1,0 6,3 ± 1,0 Леветирацетам (ЛЕВ) 37,8 ± 4,9 18,9 ± 1,7 21,8 ± 1,6 Лакосамид (ЛКС) - 4,5 ± 0,9 3,8 ± 0,8 Окскарбазепин (ОКС) - 6,7 ± 1,1 5,7 ± 0,9 Перампанел - 0,7 ± 0,4 0,6 ± 0,3 Эсликарбазепин - 0,7 ± 0,4 0,6 ± 0,3 Бриварацетам - 0,7 ± 0,4 0,6 ± 0,3 Фенобарбитал(ФБ) - 0,7 ± 0,4 0,6 ± 0,3 Зонисамид - 0,4 ± 0,3 0,3 ± 0,2 Прегабалин 0,2 ± 0,2 0,2 ± 0,2 ■■ бамазепина также связано с возможностью использования не менее эффективных, но более безопасных окскарбазепина, лакосамида, эсликарбазепина и др. Активное применение в клинической практике современных АЭП приводит к увеличению количества пациентов, свободных от эпилептических приступов. В первые годы работы противоэпилептического центра доля ремиссий заболевания у обратившихся пациентов составляла лишь 9,1 %, к 2011 г. она возросла до 19,9 %, в 2018 г. равнялась 21,8 %. Частота ремиссий в 2018 г. по сравнению с 2011 г. возросла как при фокальной эпилепсии - с 15,0 до 17,6 %, так и при генерализованной форме - с 40,3 до 41,6 %. В табл. 3 и на рис. 3 видно, что максимальное количество ремиссий при всех формах эпилепсии достигается в возрасте до 30 лет, что позволяет считать молодой возраст предиктором доброкачественного течения заболевания. Генерализованная эпилепсия ожидаемо является более курабельной, нежели фокальная форма. Сравнение показателей 2011 и 2018 гг. 60 -50 40 30 20 10 0 □ 2011 год / year □ 2018 год / year Рис. 2. Сравнение лекарственной терапии эпилепсии на территории Самарской области в 2011 и 2018 гг. Fig. 2. Comparison of antiepileptic drug therapy in Samara region in 2018 and 2011 ■ ■■ Таблица 3 / Table 3 до 20 лет, % 20-29 лет, % 30-39 лет, % 40-49 лет, % 50-59 лет, % 60-69 лет, % 70-79 лет, % 80 лет и старше, % ^"Всего, % Генерализованная эпилепсия Всего 27,3 ± 13,4 47,4 ± 6,1 о о 1+ о 40,0 ± 21,9 33,3 ± 27,2 - - - 41,6 ± 5,6 Фокальная эпилепсия Всего 33,3 ± 10,3 20,3 ± 3,7 13,3 ± 3,3 19,0 ± 5,2 12,5 ± 5,6 13,0 ± 7,0 14,3 ± 13,2 - 17,6 ± 2,0 В целом без учета формы эпилепсии Всего 31,3 ± 8,2 26,9 ± 3,6 17,6 ± 3,4 20,6 ± 5,1 14,3 ± 5,9 13,0 ± 7,0 14,3 ± 13,2 21,8 ± 2,0 Частота возникновения ремиссий эпилептических приступов в различных возрастных группах в 2018 г. Frequency of epilepsy remission in various age groups in 2018 ■■ Примечание. Показатели частоты возникновения ремиссий в процентах рассчитаны относительно количества пациентов, относящихся к данной половозрастной категории. Note. Frequency indecies of remission in percentage form were estimated with regard to the number of patients, their age and gender. 40 30 20 10 0 До 20 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 Before 20 Возраст / Age □ 2011 год / year □ 2018 год / year рис. 3. Сравнение доли ремиссий эпилептических приступов в различных возрастных группах в 2011 и 2018 гг. fig. 3. Comparison of frequency of epilepsy remission in various age groups in 2011 and 2018 clinical medicine КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ■■ ■■ демонстрирует тенденцию к увеличению удельного веса ремиссий приступов практически во всех возрастных группах, что делает перспективным использование современных АЭП в любом возрасте. Количество освободившихся от приступов пациентов среди обратившихся в центр остается не очень значительным, но это не отражает реальные эпидемиологические показатели в популяции Самарской области. Практика показывает, что большое количество пациентов с прекратившимися приступами часто исчезают из поля зрения эпилептолога, продолжая решать текущие вопросы с неврологом поликлиники. На эпилептологический же прием чаще всего обращаются больные с недостаточной компенсацией приступов, составляя основной контингент пациентов противоэпилептического центра. В последние 3-4 года в работу Самарского областного противоэпилептического центра активно внедрены современные методики терапевтического лекарственного мониторинга и фармакогенетического тестирования [5, 9]. Терапевтический лекарственный мониторинг вальпроевой кислоты проведен у 256 пациентов, леветирацетама - у 164 пациентов, карбамазепина - у 85 пациентов, ламотри-джина - у 64 больных. Генетическое тестирование полиморфизмов в гене CYP2C9 широко используется у пациентов, получающих вальпроевую кислоту, особенно у женщин, планирующих беременность. Выявление аллельных вариантов в гене CYP2C9 позволяет персонализировано подбирать эффективные дозировки вальпроевой кислоты, избегая возникновения нежелательных явлений. Важное направление работы центра - наблюдение женщин с эпилепсией в период беременности. Накоплен большой массив данных в Регистре беременных женщин с эпилепсией Самарской области, с 2017 г. информация вносится во вновь созданный Российский регистр беременности и эпилепсии [4]. Проконсультировано более 900 беременных пациенток, большинство из них проходили осмотр 2-3 раза до родов и в послеродовом периоде. В 688 случаях собраны данные, включающие особенности течения беременности, родов и послеродового периода, а также состояние здоровья новорожденных. В 372 (71,5 ± 2,0 %) случаях оценена единственная беременность у женщины, у 126 (24,2 ± 1,9 %) - две беременности, у 20 (3,9 ± 0,8 %) - три беременности, в одном случае (0,2 ± 0,2 %) - четыре беременности у одной женщины. Беременность на фоне генерализованной эпилепсии возникла в 243 (35,3 ± 1,8 %) случаях, на фоне фокальной эпилепсии - в 445 (64,7 ± 1,8 %) случаях. Течение эпилепсии не изменилось на фоне беременности у 69,2 ± 1,8 % пациенток, в 17,4 ± 1,5 % случаев было отмечено учащение эпилептических приступов, улучшение протекания эпилепсии в период беременности выявлено в 9,8 ± 1,8 % случаев. В 3,6 ± 0,7 % наблюдений эпилепсия дебютировала у женщин в период беременности. Аспект приема женщиной АЭП в период беременности является одним из важных и сложных как для самой пациентки, так и для наблюдающего ее врача. Основная задача эпилептолога - поиск оптимального баланса между ожидаемой пользой от приема лекарственного препарата и потенциального вреда. Собственные многолетние наблюдения показывают, что приоритетным в решении данного вопроса должно быть стремление к компенсации эпилепсии к моменту возникновения беременности и во время ее протекания. Однако не следует забывать, что для каждой женщины уровень компенсации заболевания будет индивидуальным, и не всегда возможно добиться ремиссии, поэтому желательно при использовании АЭП ограничиться минимально эффективными дозировками. В нашем наблюдении беременность возникла на фоне приема АЭП у 444 (64,5 ± 1,8 %) женщин, из них монотерапию получали 333 (75,0 ± 2,1 %) пациентки, остальные принимали два, три и даже четыре препарата. К сожалению, большинство пациенток при планировании беременности не обращались за консультацией эпилептолога, поэтому оптимизация лечения проведена не была. ВПР плода в нашем наблюдении были выявлены в 22 беременностях (3,2 ± 0,7 %), из них в пяти случаях матери принимали политерапию АЭП, в 16 случаях - монотерапию, в одном случае беременность проходила без приема препаратов. На территории Самарской области регистрация ВПР плода осуществляется с 1999 г. в рамках общероссийской программы, базовые частоты - 2,5-2,7 %. Нами было обнаружено, что имеются дефекты регистрации ВПР в популяции, особенно ВПР, выявленных на первом году жизни. Так среди наших пациенток в 6/22 (27,3 ± 9,5 %) случаях мы не нашли данных о регистрации этих ВПР в областном регистре ВПР, что позволяет предположить более высокую частоту ВПР в популяции. При пересчете частоты ВПР в нашем исследовании с исключением случаев незарегистрированных в общепопуляционном регистре получается 2,3 ± 0,6 %, что полностью соответствует общепопуляционным значениям. Выводы Таким образом, результаты работы Самарского областного противоэпилептического центра показывают актуальность, эффективность и востребованность специализированной службы для больных эпилепсией. Современные методы амбулаторного обследования в эпилептологии (ВЭЭГ, МРТ головного мозга по эпилептологической программе, терапевтический лекарственный мониторинг, фармакогенетическое тестирование) являются доступными на территории Самарской области, но их применение ограничено из-за регламентированности гарантий ОМС. Необходимо продолжать заполнение Регистров больных эпилепсией и беременностей женщин с эпилепсией Самарской области как инструментов, позволяющих проводить многомерный анализ и оптимизацию ведения пациентов с данной патологией. Конфликт интересов отсутствует. Исследование не имело спонсорской поддержки.

About the authors

A. V Yakunina

Samara State Medical University

Email: ayakunina@bk.ru
Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Neurology and Neurosurgery Samara, Russia

V. A Kalinin

Samara State Medical University

Email: vkalinin7@rambler.ru
Doctor of Medical Sciences, Professor, Department of Neurology and Neurosurgery Samara, Russia

I. E Poverennova

Samara State Medical University

Email: ipover555@mail.ru
Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Neurology and Neurosurgery Samara, Russia

References

Supplementary files