EVALUTION OF THE PREDICTIVE ABILITY OF THE SCALES FOR RISK DEVELOPMENT STRATIFICATION OF ST, RISK-PCI AND PARIS STENT THROMBOSIS IN PATIENTS AFTER PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTION

Full Text

Введение Во всем мире ведущей причиной преждевременной смертности населения являются заболевания сердечно-сосудистой системы (ССЗ). Ежегодная летальность от ССЗ сре ди населения Земли, согласно докладу ВОЗ «Мировая статистика здравоохранения» [26], составляет 17,7 млн человек, причем 7,4 млн смертей приходится на долю ишемической болезни сердца (ИБС). В европейском регионе от ИБС умирает 1,8 млн человек в год, что составляет 20 % от всех смертей [23]. Как правило, к летальному исходу приводит обострение ИБС - острый коронарный синдром (ОКС), и наиболее опасный его вариант - острый инфаркт миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST. Учитывая высокую угрозу для жизни, которую представляет ОКС, основные усилия здравоохранения в течение последних лет были направлены на выработку оптимальной стратегии ведения пациентов данного профиля. Так, в августе 2017 г. на ежегодном конгрессе Европейского общества кардиологов (ESC) были представлены Рекомендации по ведению пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST (ИМ п ST) [2]. Именно инвазивная стратегия ведения - чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) и стентирование коронарных артерий - должна быть применена у подавляющего числа таких пациентов. Методика чрескожного бужирования и ба-лонной дилатации стенозов периферических артерий впервые была предложена в 1964 г. T. Dotter и M. Judkins [9]. В сентябре 1977 г. A. Gruentzing провел первую в мире чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (ЧТКА), а в 1984 г. S.F. Kelsey et al. сообщили об опыте выполнения ЧТКА уже у 3101 пациента с атеросклерозом коронарных артерий (КА) [13]. Однако внедрение данного метода сопровождалось в последующем развитием рестеноза КА. С целью преодоления этого осложнения были разработаны интракоронарные стенты, имплантация которых позволяла удерживать стентированный сосуд в раскрытом состоянии. И в настоящее время выполнение ЧКВ с имплантацией стента является стратегией первого выбора у пациентов с острым ИМ п ST. Например, только в США ежегодно имплантируется более одного миллиона коронарных стентов [6]. Однако стент - это чужеродный объект, имплантация которого инициирует целый ряд патофизиологических механизмов, приводящих к активации свертывающей системы гемостаза, что, в итоге, грозит развитием такого жизнеугрожающего осложнения, как тромбоз стента (ТС). С целью предотвращения ТС у пациентов данного профиля в обязательном порядке должна применяться двойная анти-тромбоцитарная терапия (АТТ). Тем не менее, несмотря на усовершенствование технологий стентирования, а также на использование оптимальных режимов антитромботической терапии, развитие ТС нередко приводит к катастрофическим последствиям для больного: внутригоспитальная летальность у пациентов с развившимся ТС составляет 5-10 %, а 30-дневная - 10-25 % [3, 12, 16]. Именно поэтому поиск факторов риска развития ТС и оценка их предиктивной способности привлекают в последние годы пристальное внимание исследователей. К настоящему моменту выполнено достаточно большое количество исследований, оценивавших влияние различных факторов на частоту развития ТС - индивидуальных особенностей пациента (пол, возраст, личный и семейный анамнез, сопутствующая патология), анатомических, ангиографических параметров, сопутствующей медикаментозной терапии, характеристик имплантированных стентов и места их локализации [4, 7, 8, 11, 19]. По результатам некоторых из этих исследований были созданы шкалы оценки риска развития ТС у пациентов, перенесших ЧКВ и стентирование КА, при этом у пациентов с острым ИМ п ST могут быть использованы три из них - ST, RISK-PCI и PARIS. Цель нашего исследования - оценить предиктивную способность шкал стратификации риска развития тромбоза стента ST, RISK-PCI и PARIS у пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST и доказанным тромбозом стента. Задачи 1. Определить частоту развития доказанного тромбоза стента за период с 01.01.2012 г. по 31.12.2017 г. 2. Оценить исходный риск развития тромбоза стента у пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST по шкалам ST, RISK-PCI и PARIS. 3. Сравнить предиктивную способность шкал ST, RISK-PCI и PARIS в прогнозировании развития тромбоза стента. Материал и методы За период с 01.01.2012 г. по 31.12.2017 г. в ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер» (СОККД) было госпитализировано 60 пациентов с доказанным тромбозом ранее имплантированного стента. Причиной первичного ЧКВ и стентирования у всех пациентов был острый ИМ п ST. В исследование были включены только те пациенты, у которых ТС был подтвержден по результатам ангиографии КА, что соответствовало критериям «определенного тромбоза» согласно общепринятой в настоящее время классификации Академического исследовательского консорциума (Academic Research Consortium - ARC) [10]. Для каж- Шкала оценки риска развития тромбоза стента ST Risk assessment scale for thrombosis of ST stent Таблица 1 / Table 1 тип окс количество баллов “Факторы риска окс бп st без изменений сегмента ST: +1 окс бп ST ST с депрессией сегмента ST: +2 им п ST +4 Курение Да: +1 Нет: 0 СД инсулинзависимый Да: +2 Нет: 0 Анамнез ЧКВ Да: +1 Нет: 0 Исходное количество тромбоцитов <250: 0 250-400: +1 >400: +2 Отсутствие введения гепарина до ЧКВ Да: +1 Нет: 0 Аневризма /изъязвление КА Да: +2 Нет: 0 Исходная степень кровотока TIMI 0-I Да: +1 Нет: 0 Достигнутая степень кровотока < TIMIIII Да: +1 Нет: 0 Количество установленных стентов 1: +0 2: +1 3: +2 Итого дого пациента были заполнены шкалы ST, RISK-PCI и PARIS с учетом его индивидуальных характеристик на момент имплантации стента. Стратификация по шкалам предполагает выделение трех групп - низкого, промежуточного и высокого риска развития ТС, в зависимости от суммы набранных баллов. Шкала ST (Stent Thrombosis score) (таблица 1) была предложена на основании результатов исследований HORIZONS-AMI (Harmonizing Outcomes With Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction) и ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy) [8]. Риск ТС расценивается как низкий при количестве баллов от 1 до 6; промежуточный - 7-9 баллов; высокий - >10 баллов. Шкала RISK-PCI изначально была создана специально для пациентов, перенесших ОКС п ST (таблица 2) с целью прогнозирования серьезных неблагоприятных кардиоваскулярных событий (смерть, нефатальный ИМ, инсульт) в течение 30 суток после первичного ЧКВ по результатам одноименного исследования [20]. Позднее данная шкала была оценена также по предиктивной способности в отношении развития ТС в течение длительного периода и, согласно выводам авторов, доказала свою валидность [19, 20]. В зависимости от общей суммы баллов риск расценивается как низкий при количестве баллов от 0 до 2,5; промежуточный - от 3 до 4,5; высокий - от 5 до 6,5; очень высокий - >7. Шкала оценки риска развития тромбоза стента RIsK-pci risk assessment scale for the development of thrombosis of RIsK-PCI stent Таблица 2 / Table 2 Фактор риска^^^^™ Баллы Фактор риска^^^^^^^^^^^м баллы Возраст > 75 лет 1 Клиренс креатинина*: 0 ИМ в анамнезе 1,5 > 90 мл/мин 60-89 мл/мин 1 Передний ИМ 1 < 60 мл/мин 2 Полная а/в блокада* 2 Острая БЛНПГ* 3,5 Диаметр ИЗА < 25мм 1 Лейкоциты* > 12,0 ■ 109/л 1 Исходная степень кровотока по ИЗА TIMI 0 1 Глюкоза* > 6,6 ммоль/л 1 Достигнутая степень кровотока по ИЗА < TIMI III 3,5 Примечание: * при поступлении. Таблица 3 / Table 3 Оценка риска ТС Фактор риска Балл Сахарный диабет нет 0 инсулин-независимый +1 инсулин-з ависимый +3 ОКС нет 0 да, тропонин-негативный +1 да, тропонин-позитивный +2 Курение в настоящее время да +1 нет 0 КлКр < 60 мл/мин да +2 нет 0 ЧКВ в анамнезе да +2 нет 0 АКШ в анамнезе да +2 нет 0 Примечание: АКШ - аорто-коронарное шунтирование. ■■ Таблица 4 / Table 4 число пациентов с им, перенесших чкв и стентирование ка за период с 01.01.2012 г. по 31.12.2017 г. the number of patients with Ml who underwent PCI and CA stenting over the period of 01.01.2012-31.12.2017 Год _2012 2013 ^2014 _2015 ™2016™ ™2017™ ^Итого^^ ЧКВ при ИМ (абс.) 534 753 802 936 1058 1122 5205 ТС (абс) 7 5 9 16 10 13 60 Частота за год, % 1,31 0,66 1,12 1,71 0,95 1,16 1,15 Результаты стратификации пациентов, перенесших ЧКВ, по шкалам оценки риска развития тромбоза стента the results of stratification of patient who underwent PCI according to risk assessment scale for stent thrombosis Таблица 5 / Table 5 ST RISK-PCi PARIS Риск события n % n % n % Низкий 50 83,3 35 58,3 30 50 Промежуточный 10 16,7 25 41,7 23 38,3 Высокий 0 0 0 0 7 11,7 Итого 60 100 60 100 60 100 Шкала оценки риска развития тромбоза стента PARiS Risk assessment scale for the development of thrombosis of pARIs stent Шкала PARIS [4] была разработана по результатам одноименного регистра (Patterns of Non-Adherence to Anti-Platelet Regimen in Stented Patients) [18], причем в нее включены два раздела - 1) по стратификации риска и больших кровотечений и 2) ТС. Однако на данном этапе исследования мы оценивали только ту часть шкалы, которая используется для прогнозирования риска развития ТС (таблица 3). При оценке риска ТС с использованием шкалы PARIS максимально возможное количество баллов может достигать 10; при этом риск низкий - от 0 до 2 баллов; промежуточный - от 3 до 4; высокий - >5. Несмотря на появление в международных базах данных сообщений о применении названных шкал у пациентов, перенесших ЧКВ, ни одна из них до настоящего момента не вошла в клинические руководства в качестве рекомендуемой к использованию в повседневной клинической практике. Однако стратификацию риска развития тромбоза имплантированного стента следует считать целесообразной, так как выделение группы пациентов высокого риска и оптимизация их длительного ведения позволят снизить частоту возникновения данного осложнения. Эти факторы и обусловили актуальность нашего исследования. результаты Согласно статистическим данным за период с 01.01.2012 г. по 31.12.2017 г., в ГБУЗ «СОККД» отмечался постепенный рост числа пациентов, которым были имплантированы интракоронарные стенты по поводу острого ИМ (таблица 4). Средний возраст пациентов с определенным ТС составил 58,90 лет (56,70-61,10). Наиболее частая сопутствующая патология - хроническая болезнь почек (26,7 %), ожирение (26,7 %), язвенная болезнь желудка (25,0 %), сахарный диабет (20,0 %), хроническая обструктивная болезнь легких (16,7 %), острая недостаточность мозгового кровообращения в анамнезе (11,7 %). Многососудистое поражение КА было выявлено у 81,7 % пациентов, атеросклеротическое поражение в других сосудистых бассейнах - у 68,3 %. Курение сигарет - 35,0 % пациентов. Таким образом, частота развития ТС за весь период наблюдения составила 1,15 % с ежегодными колебаниями в пределах от 0,66 до 1,71 %. Результаты стратификации исходного риска развития ТС по шкалам, включенным в анализ, представлены в таблице 5. Из данных, представленных в таблице, следует, что предиктивную способность шкал, предложенных для оценки риска возникновения ТС, можно расценить как слабую: подавляющее число больных с развившимся впоследствии ТС изначально было отнесено в группу низкого риска его развития. Так, согласно стратификации риска развития ТС по шкале ST, подавляющее число пациентов соответствовало низкому риску (83,3 %) и ни один пациент - высокому. Наиболее часто встречающиеся провоцирующие факторы ТС: исходная степень кровотока 0 по шкале TIMI (100,0 %); повышенный уровень тромбоцитов (38,3 %); курение (35,0 %). Анализ распределения больных в соответствии со шкалой RISK-PCI показал, что ни один из пациентов не попал в группы высокого и очень высокого риска, при этом большая часть больных (58,4 %) соответствовала низкой вероятности развития ТС. Наиболее часто встречались следующие предикторы ТС: исходная степень кровотока 0 по шкале TIMI (100,0 %); снижение клиренса креатинина (43,3 %); уровень глюкозы >6,6 мл/мин (43,3 %). Стратификация риска ТС по шкале PARIS позволила отнести в группу высокого риска только 7 пациентов (11,7 %), в то время как половина больных (50,0 %) соответствовала низкому риску. Наиболее часто встречающиеся факторы, способствовавшие возникновению ТС: тропонин-позитивный вариант ОКС (100,0 %); курение (35,0 %); сахарный диабет (20,0 %). Результаты, представленные в таблице 5, свидетельствуют также о том, что стратификация одних и тех же пациентов при использовании данных шкал относит их в разные группы риска развития ТС. Обсуждение Согласно современным клиническим рекомендациям, ЧКВ и стентирование КА являются стратегией выбора при лечении пациентов с острым ИМ. Во всем мире отмечается тенденция к увеличению числа больных, при ведении которых было использовано именно инвазивное лечение. Статистические данные, отражающие результаты лечения пациентов в ГБУЗ «СОККД», согласуются с общемировыми тенденциями и также отражают рост абсолютного числа лиц, перенесших ЧКВ и стентирование КА по поводу острого ИМ - с 534 в 2012 г. до 1122 в 2017 г. За указанный период наблюдения развитие наиболее опасного осложнения со стороны имплантированного стента - его тромбоз - было документально подтверждено с использованием коронарной ангиографии у 60 человек, что составило в среднем 1,15 % от общего числа больных с острым ИМ, которым было выполнено ЧКВ, за весь период наблюдения. Следует отметить, что литературные данные, свидетельствующие о частоте развития ТС, варьируют от 1,0 до 7,5 % [5, 12, 14, 15, 21, 24, 25]. Таким образом, по результатам шестилетнего наблюдения за пациентами данного профиля в ГБУЗ «СОККД», частоту развития ТС можно рассматривать как низкую. Однако в нашем исследовании участвовали только пациенты с определенным ТС, в то время как некоторые из представленных работ включали также как вероятный, так и возможный тромбозы стента. Действующие клинические рекомендации по ведению пациентов с различными ССЗ (ОКС, тромбоэмболия легочной артерии, фибрилляция предсердий и др.) содержат шкалы стратификации риска развития различных осложнений, а также смерти, которые широко используются в реальной клинической практике (GRACE, PESI, CHA2DS2-VASc, HAS-BLED и т. д.). Использование данных шкал позволяет выделить пациентов, у которых риск возникновения неблагоприятных сердечнососудистых событий значительно повышен, и в последующем оптимизировать их лечение, разработав индивидуальную программу длительной реабилитации. Однако до настоящего момента подобная шкала, прогнозирующая развитие ТС для пациентов, перенесших ЧКВ и стентирование, в современных рекомендациях не представлена. В течение последних десяти лет опубликованы результаты нескольких исследований, оценивавших предиктивную способность различных факторов риска в отношении развития ТС. Одним из первых масштабных исследований, посвященных определению факторов риска тромбоза стента, был регистр SCAAR, результаты которого были опубликованы в 2009 г. [17]. Авторы проанализировали результаты наблюдения за 42 150 пациентами, которым были выполнены ЧТКА и стентирование. За время наблюдения было зафиксировано 882 случая ТС, что составило 1,20 % от общего количества имплантированных стентов. Анализ факторов, оказывающих влияние на частоту развития ТС, установил, что максимальный риск его развития был характерен для пациентов с острым ИМ п ST, (относительный риск (ОР) 2,57; 99 % - доверительный интервал (ДИ) 1,82-3,62) и нестабильной стенокардией (ОР 1,95; 99 % - ДИ 1,49-2,54). Риск тромбоза стента повышали также следующие факторы: анамнез ЧКВ (ОР 1,41; 99 % - ДИ 1,09-1,81) и аорто-коронарного шунтирования (ОР 1,50; 99 % - ДИ 1,06-2,10), инсулин-зависимый сахарный диабет (ОР 1,47; 99 % - ДИ 1,12-1,92), курение (ОР 1,42; 99 % - ДИ 1,13-1,76), многососудистое стентирование (ОР 1,10; 99 % - ДИ 1,02-1,19). В 2009 году были также опубликованы результаты регистра Dutch Stent Thrombosis Registry (van Werkum J.W. et al, 2009) [25], проведенного на базе трех крупных интервенционных центров Голландии. Частота определенного ТС составила 2,2 %. Многофакторный анализ выявил следующие наиболее значимые факторы риска ТС: неполное раскрытие стента (ОР 13,39; 95 % - ДИ 7,96-167,77; р < 0,0001), наличие онкологического заболевания (ОР 4,50; 95 % - ДИ 2,14-9,49; р < 0,0001), наличие «незначимого» стеноза проксимальнее имплантированного стента (от 50 до 70 %) (ОР 4,40; 95 % - ДИ 2,71-7,16; р < 0,0001), восстановление кровотока после ЧКВ < TIMI III (ОР 3,77; 95 % - ДИ 2,09-6,80; р < 0,0001), наличие признаков диссекции после ЧКВ (ОР 2,88; 95 % - ДИ 1,67-5,00; р < 0,0002), бифуркационное стентирование (Ор 2,27; 95 % - Ди 1,48-3,47; р < 0,0002), снижение фракции выброса ЛЖ < 30 % (ОР 2,27; 95 % - ДИ 1,43-3,60; р < 0,0005), отсутствие приема АСК перед ЧКВ (ОР 1,91; 95 % - ДИ 1,01-3,88; р < 0,0487). В 2013 году были опубликованы результаты мета-анализа тридцати исследований, изучавших частоту развития ТС и его предикторы у пациентов, перенесших ЧКВ [7]. Частота ТС во всей популяции больных, включенных в мата-анализ, составила 1,93 %. Всего было оценено 47 возможных факторов риска развития ТС. На основании данных, включенных в анализ, был рассчитан относительный риск развития ТС, который оказался максимальным для следующих факторов: прекращение АТТ в первые 30 суток с момента выполнения ЧКВ - 36,5; остаточная диссекция - 17,8; прекращение АТТ в период 30-180 суток с момента выполнения ЧКВ - 13,74; неполное раскрытие стента - 13,4; лучевая терапия в анамнезе - 7,2; дисфункция левого желудочка - 6,0; курение - 5,9; бифуркационное стентирование - 5,8; ОКС, включая ИМ п ST - 5,5; атеросклероз мелких коронарных артерий - 5,4. Как видно из представленных данных, в каждом из исследований были определены факторы риска, значимость которых не подтверждалась в других работах. В то же время высокая предиктивная способность таких параметров, как нестабильное состояние больного, анамнез ЧКВ, многососудистое стентирование, сахарный диабет и курение, была установлена в большинстве выполненных исследований. Неоднократно предпринимались попытки создания шкал оценки риска развития ТС после ЧКВ, и по результатам исследований HORIZONS-AMI, ACUITY, RISK-PCI, PARIS были предложены следующие: ST, RISK-PCI и PARIS ТС [4, 8, 19]. Однако, несмотря на целесообразность проведения стратификации риска ТС среди пациентов, перенесших стентирование КА, ни одна из этих шкал до настоящего момента не была рекомендована профессиональными сообществами кардиологов к использованию в широкой клинической практике [1]. Вероятно, это является следствием недостаточного количества проведенных клинических испытаний, подтверждающих высокую прогностическую значимость вышеназванных шкал. В доступной нам литературе удалось найти только один источник, сообщающий о проведении сравнительной оценки риска ТС у пациентов, перенесших ЧКВ, с применением шкал ST и PARIS [22], причем авторы характеризуют предиктивную способность этих шкал как низкую. Подобные результаты были получены и в нашей работе: проведенная оценка предиктивной способности шкал стратификации риска развития тромбоза стента ST, RISK-PCI и PARIS у пациентов с острым ИМ п ST и доказанным тромбозом стента установила ошибочную стратификацию риска у подавляющего числа пациентов. Более того, одни и те же пациенты при использовании данных шкал зачастую были стратифицированы в разные группы риска развития ТС. Таким образом, наиболее серьезное осложнением ЧКВ - тромбоз стента - характеризуется мультифакториальной природой, причем роль некоторых факторов, провоцирующих его развитие, к настоящему моменту можно считать доказанной, в то время как значение других остается неясным. Необходимым представляется дальнейшее изучение возможных факторов риска развития ТС, а также их сочетания, для оптимизации длительного ведения пациентов, перенесших ЧКВ. Выводы 1. Частота развития доказанного тромбоза стента среди пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, перенесших чрескожное коронарное вмешательство с последующим стентированием коронарных артерий, составила 1,15 %. 2. Шкалы ST, RISK-PCI и PARIS показали слабую предиктивную способность в выявлении пациентов с высоким риском развития тромбоза стента и в настоящее время требуется их дальнейшее изучение. 3. Целесообразно продолжить уточнение факторов, способствующих возникновению тромбоза стента, с целью создания эффективных алгоритмов лечения пациентов, перенесших стентирование коронарных артерий.

About the authors

I L Voronova

Samara State Medical University

Email: antikirina@mail.ru
Postgraduate student, Department of Cardiology and Cardiovascular Surgery of the IPE.

References

Supplementary files