LONG-TERM USE OF DIENOGEST FOR THE TREATMENT OF ENDOMETRIOSIS

Full Text

Эндометриоз - хроническое заболевание, характеризующееся пролиферацией эндометриоидной ткани вне полости матки, встречающееся у 6-10% женщин репродуктивного периода и у 50% женщин, страдающих бесплодием [1]. Несмотря на контраверсии относительно патогенетических механизмов возникновения и прогрессирования заболевания, принято считать, что эндометриоз - эстрогензависимое воспалительное заболевание [2, 3]. В современных клинических руководствах в качестве консервативного лечения эндометриоза рекомендуется гормональная терапия, эффективно снижающая такие клинические проявления, как болевой синдром и размер эндометриоидных очагов, однако этиотропная терапия заболевания не разработана. С целью подавления естественной выработки эстрогенов применяются агонисты гонадотропного рилизинг-гормона, даназол, комбинированные оральные контрацептивы или прогестины. Агонисты гонадотропного рилизинг-гормона обладают выраженным терапевтическим эффектом за счет снижения эстрадиола до постменопаузального уровня. В ходе терапии ими развивается ряд побочных эффектов, характерных для гипоэстрогении, а при постоянном приёме препаратов существенно повышается риск снижения минеральной плотности костной ткани, что ограничивает длительность их применения [2, 3, 4, 5]. Вследствие изложенного, становится очевидной потребность в новом высокоэффективном препарате, пригодном для длительного применения. Прогестин диеногест был разработан для контрацепции, лечения эндометриоза и симптомов менопаузы. Диеногест - синтетический прогестерон, действующий как агонист прогестероновых рецепторов и обладающий анти-андрогенной активностью, высокой биодоступностью при пероральном применении и сродством к эндометрию [4, 5, 9]. Диеногест (Визанна, Bayer HealthCare, Berlin, Germany) относительно недавно разрешен для лечения эндометриоза в низкой пероральной концентрации - 2 мг ежедневно. Диеногест уменьшает размер эндометриоидных поражений благодаря своей локальной прогестагенной активности и умеренно действует на системные уровни эстрогенов [3, 4, 5, 7]. Цель исследования: оценить эффективность и безопасность назначения диеногеста для лечения эндометриоза в дозе 2 мг ежедневно длительностью более одного года. Материалы и методы Исследование проводилось на базе гинекологического отделения перинатального центра СОКБ им. В.Д. Середавина с июля 2015 по декабрь 2016 года. Под наблюдением находилось 76 пациенток с диагнозом эндометриоз в возрасте от 22 до 39 лет. Критериями включения в исследование был диагноз эндометриоз различных стадий (I-IV) по клинико-анатомическим классификациям: внутренний эндометриоз, эндометриоидных кист яичников и ретроцервикальный эндометриоз по Адамян Л.В. (1992, 1998) [2]. Критерии исключения были: длительная аменорея (длительностью более 3 месяцев), применение гормональных препаратов за месяц или полгода до начала наблюдения (в зависимости от класса применяемых препаратов) и сопутствующая гинекологическая патология помимо эндометриоза (таблица 1). Прекратили терапию 2 пациентки - у одной наступила незапланированная беременность на 5-м месяце от начала терапии, у другой развилась аллергическая реакция по типу крапивницы, что послужило поводом для отмены всех получаемых пациенткой препаратов до уточнения причины аллергической реакции. Диеногест в дозе 2 мг перорально ежедневно был назначен 76 пациенткам с диагнозом эндометриоз с последующим наблюдением в течение 2015-2016 годов. Средняя продолжительность лечения диеногестом составила 61 неделю, с максимальной продолжительностью до 72 недель наблюдения. 37 пациенткам с эндометриоидным поражением яичников и диаметром кист более 3 см в диаметре по данным ультразвукового исследования (УЗИ) было проведено хирургическое лечение перед назначением диеногеста. У них рассматривался высокий риск развития рецидива на фоне проводимой терапии. У 8 пациенток с эндометриодными кистами, не получавших хирургическое лечение, оценивалась динамика диаметра кист по данным УЗИ до начала терапии и во время лечения. У 31 пациентки с аденомиозом анализировали распространенность процесса до и во время лечения по данным УЗИ. Проведены анализ эффективности лечения, частоты развития побочных эффектов и оценка риска развития эндотелиальной дисфункции у пациенток. В качестве критерия эффективности лечения использовался анализ размера эндометриоидных “шоколадных” кист яичников и уменьшения степени выраженности аденомиоза, проявления рецидивирования процесса. Для оценки влияния диеногеста на сокращение клинических проявлений эндометриоза, в частности - на боли в малом тазу, применялся опрос через 3, 6, 9 месяцев и спустя год после начала терапии диеногестом с составлением визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), где 0 мм - полное отсутствие болевых ощущений, а 100 мм - непереносимая боль. Проведено исследование индекса массы тела (ИМТ), артериального давления (АД) и биохимического анализа крови (основные показатели метаболизма) у пациенток до начала терапии и при последующем лечении диеногестом. Для оценки риска развития эндотелиальной дисфункции проведена проба с реактивной гиперемией плечевой артерии у 17 пациенток с эндометриозом, до начала лечения и в течение первых 3-х месяцев применения диеногеста. Результаты и обсуждение После назначения диеногеста через 3 месяца пациентки отметили существенное снижение болевого синдрома по данным шкалы ВАШ 40,9±28,5 до начала терапии и 7,3±14,5 мм, p<0,01 после 3-х месяцев применения. Только одна пациентка не почувствовала изменения выраженности болевого синдрома, однако изначально по шкале ВАШ она отметила низкий уровень интенсивности боли в 10 мм. Для оценки риска рецидивирования процесса у пациенток с эндометриоидным поражением яичника после хирургического лечения и назначения диеногеста проводилось ультразвуковое исследование через 3 месяца и 1 год наблюдения. За рецидив было решено считать появление в яичниках округлого образования с характерной толстой стенкой, ровными краями и гомогенного содержимого пониженной эхогенности диаметром 2 см и более. У пациенток с начальным диаметром эндометриодных кист менее 3 см без хирургического лечения также проводилось ультразвуковое исследование в динамике, учитывающее объем образования и риск возникновения новых кист. У пациенток с аденомиозом оценивался начальный объем поражения с оценкой стадии процесса, затем в те же сроки проводилось повторное УЗИ с пересмотром объема поражения и стадии процесса по классификации Адамян Л.В. [2]. Единственный случай рецидива эндометриодного поражения яичника наблюдался по данным ультразвукового исследования. Пациентке в возрасте 38 лет с IV степенью распространения процесса была выполнена билатеральная цистэктомия и электрокоагуляция очагов эндометриоза на листках париетальной брюшины. Диеногест был назначен сразу после хирургического лечения. Через год наблюдения по данным УЗИ была обнаружена эндометриодная киста левого яичника диаметром 2,5 см. Это единственный случай рецидива, зарегистрированный в данном исследовании из 74 пациенток, наблюдаемых более года. Следовательно, частота рецидива эндометриодного поражения яичника после длительного назначения диеногеста составила 1,3%. У 8 пациенток с эндометриоидными кистами яичника без предшествующего хирургического лечения отмечено достоверное уменьшение объема кист яичников с 21,5±14,7 мм до назначения диеногеста и до 15,6±14,6 мм (p<0,01) уже по истечении 3-х месяцев от начала терапии. У этих пациенток дальнейшего распространения процесса не было отмечено на протяжении всего периода наблюдения. В результате исследования не было выявлено достоверного повышения индекса массы тела, артериального давления, потребовавшего назначения гипотензивной терапии, или патологических отклонений в биохимических показателях (таблица 2). В качестве описательных статистик для количественных показателей в работе приведены среднее арифметическое и его ошибка (M±m). Перед началом анализа данных исследовали закон распределения изучаемых количественных признаков (клинико-биохимических показателей крови). Для этого визуально оценивали гистограммы распределения, анализировали показатели асимметрии и эксцесса, а также применяли критерий Шапиро-Уилки. Закон распределения большинства изученных показателей соответствовал нормальному закону. Ни одна пациентка не отметила появление “приливов”, сухости во влагалище и каких-либо других состояний, обусловленных дефицитом эстрогенов. В качестве побочных эффектов большинство пациенток (61,3% - 45 из 76 пациенток) отмечали “мажущие” выделения в первые месяцы приема диеногеста. Диспептические явления в виде тошноты утром наблюдались у 3 (3,9%) пациенток в первый месяц приема; головную боль, прошедшую в течение первой недели приема диеногеста, отметили 2 (2,63%) пациентки. Данные проявления не являлись показанием для отмены диеногеста и прекращались на более поздних сроках лечения. При анализе биохимических показателей крови нами выявлено повышение содержания билирубина ( с 9,17±0,52 до 12,47±0,58, р=0,041) за счет снижения непрямого холестерина (с 6,99±0,87 до 4,95±0,77 мкмоль/л, р=0,085) и изменение протромбинового индекса (с 90,06±4,44 до 94,86±1,19, р=0,002). Однако все перечисленные изменения статистически и клинически не значимы, кроме снижения уровня холестерина до уровня нормальных показателей. Для изучения эндотелиозависимой дилатации сосудов в исследуемой группе пациенток была проведена проба с реактивной гиперемией плечевой артерии во время ультразвукового исследования с помощью дуплексного сканирования. Диаметр плечевой артерии оценивали в исходном состоянии, сразу после первой минуты, на третьей, пятой, восьмой и десятой минутах после проведения пробы. Дополнительно, регистрировалось время возвращения диаметра сосуда к исходным величинам. При оценке результатов пробы с реактивной гиперемией у контрольной группы нами была выявлена следующая динамика изменения диаметра плечевой артерии: через 1 минуту - вазодилатация, через 3-5 минут - возвращение к исходному диаметру, что свидетельствует о нормальном выбросе эндотелием сосудистых и релаксирующих факторов. Аналогичные результаты пробы нами были выявлены у женщин до начала терапии диеногестом. При проведении пробы ежемесячно в первую фазу цикла нами получены следующие результаты. До проведения пробы исходный диаметр плечевой артерии у пациенток составил 2,6±0,17 мм, через 1 минуту - 3,0±0,14 мм, через 3 минуты - 2,9±0,18 мм, через 5 минут - 2,7±0,16 мм, через 8 минут - 2,6±0,17 мм, через 10 минут - 2,6±0,18 мм. Оценивались результаты пробы через месяц, 2 и 3 месяца применения препарата диеногест в дозе 2 мг. Под эндотелиальной дисфункцией понимают нарушение баланса эндотелиальных факторов, регулирующих процессы гемостаза, пролиферации и сосудистый тонус. Изменение базального уровня гормонов в женском организме, в том числе и эстрогенов, влияет на функциональное состояние адгезивных молекул и эндотелиальных факторов, что может нарушать функциональное состояние эндотелия [4, 5, 7, 8, 9, 10]. Полученные нами результаты измерений показали достоверное отсутствие эндотелиальной дисфункции у женщин, применяющих диеногест в качестве гормональной терапии эндометриоза. Выводы Диеногест эффективен при длительном применении в терапии эндометриоза, существенных побочных явлений в исследовании зарегистрировано не было. Однако стоит учитывать, что выбор характера терапии и сроков лечения решается индивидуально лечащим врачом исходя из конкретной клинической ситуации.

About the authors

O B KALINKINA

Samara State Medical University

Email: maiorof@mail.ru

Y V TEZIKOV

Samara State Medical University

Email: yra.75@inbox.ru

I S LIPATOV

Samara State Medical University

Email: i.lipatoff2012@yandex.ru

O R ARAVINA

Samara State Medical University; Samara State Hospital №6 Women Outpatient Clinic № 2

Email: dr.omaslova@gmail.com

O A BALDINA

Samara State Medical University

Email: bio-sam@yandex.ru

O V ARCHIBASOVA

Samara State Medical University

Email: bio-sam@yandex.ru

A A YERESHCHENKO

Samara State Medical University

Email: bio-sam@yandex.ru

References

Supplementary files