EFFECT OF ANTIVIRAL THERAPY AND THE GENOTYPE OF THE VIRUS ON THE EXTE OF FATTY HEPATOSIS IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS C ACCOMPANIED BY LIPIDIC DISTRESS SYNDROME

Full Text

Хронический гепатит С (ХГС) - одна из наиболее актуальных медико-социальных проблем здравоохранения во всем мире, что связано с его широкой распространенностью, тяжестью исходов и недостаточной эффективностью современных схем лечения [6]. Социальная значимость данного заболевания определяется продолжающимся увеличением больных хронической формой HCV-инфекции в последние годы [5]. Несмотря на достижение значительных успехов в лечении HCV-инфекции, сохраняются больные, не отвечающие на стандартную комбинированную противовирусную терапию [3, 5]. Наличие жировой инфильтрации печени у больных ХГС неблагоприятно отражается на скорости прогрессирования HCV-инфекции и снижает эффективность и переносимость противовирусной терапии [2]. Жировой гепатоз считается полиэтиологическим заболеванием, основу патогенеза которого составляют разнообразные первичные или вторичные нарушения липидного метаболизма [2]. По результатам некоторых исследований у пациентов с ХГС выявлены значительные нарушения липидного обмена [3, 4]. Основные морфологические перестройки, возникающие в печени при липидном дистресс-синдроме, соответствуют жировому гепатозу, а изменения печени могут быть «безвредным состоянием», не приводящим к каким-либо нарушениям в деятельности гепатоцитов и самостоятельно исчезающим после устранения этиологического фактора, т.е. при нормализации липидного обмена. Не отрицая относительной безопасности жирового гепатоза, можно вполне обоснованно утверждать, что жировой гепатоз не болезнь, а синдром, отражающий существенные метаболические расстройства в печени. Жировая инфильтрация печени при жировом гепатозе, помимо непосредственного образования фиброзной ткани в паренхиме печени, может закончиться и так называемым стеатозным гепатитом, который приводит к развитию цирроза. Частота обнаружения стеатогепатита составляет по данным различных авторов 20-30% в популяции, а у тучных людей - до 90% [7]. У пациентов с хроническим гепатитом С распространенность стеатоза может доходить до 40-80% в зависимости от наличия факторов риска жировой болезни печени [8]. У значительной части больных ХГС при отсутствии сопутствующих метаболических нарушений нередко выявляется жировая инфильтрация печени, что позволяет обсуждать также роль вируса в развитии стеатоза печени - так называемый «вирусный» стеатоз [4, 7]. Клиническая диагностика жирового гепатоза представляется достаточно проблематичной в связи с неспецифичностью и скудностью клинических проявлений заболевания. Имеющиеся симптомы часто обусловлены сопутствующими заболеваниями органов желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, холецистит, колит, сахарный диабет и т.д.). Лабораторные методы исследования в диагностике жирового гепатоза обладают низкой информативностью в связи с малой специфичностью. Наиболее достоверным методом диагностики жирового гепатоза остается пункционная биопсия печени, применение которой в качестве скрининг-метода невозможно в связи с болезненностью и множеством осложнений (внутрибрюшное кровотечение, развитие желчного перитонита, повреждение внутренних органов, инфицирование плевральной и брюшной полостей) [1]. Цель исследования: изучить степень выраженности жирового гепатоза у больных хроническим гепатитом С с липидным дистресс-синдромом в зависимости от генотипа вируса до и после проведенной противовирусной терапии (ПВТ). Материалы и методы исследования В исследование было включено 198 пациентов ХГС с липидным дистресс-синдромом в фазе репликации вируса (РНК HCV). Среди обследованных было 88 женщин и 110 мужчин в возрасте от 21 до 58 лет, средний возраст составил 35,4±3,2 лет. Диагноз ставился на основании клинических проявлений и подтверждался обнаружением РНК вируса гепатита С с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), выявлением антител методом иммуноферментного анализа. Генотип 1b был выявлен у 51% обследуемых, генотип 3а - у 49% больных. В комплексное обследование больных включали определение индикаторов цитолитического, мезенхимально-воспалительного и холестатического синдромов, исследование показателей липидного спектра крови, а также данные ультразвуковых параметров органов брюшной полости. В качестве контрольной группы было обследовано 50 здоровых лиц. Для объективной диагностики диффузного жирового гепатоза мы использовали новый метод УЗИ, основанный на четких ультразвуковых критериях (Савельев В.С., Петухов В.А.). Пациенту производили эходенситометрию в двух специальных зонах, рассчитывали объективные параметры гистограмм и при изменении этих показателей по сравнению с нормальными величинами определяли степень выраженности жирового гепатоза. Использование эходенситометрических параметров позволяет объективизировать результаты лечения. Для измерения плотности печени использовали датчик с частотой 3,5 МГц. После 12-часового голодания визуализировали правую долю печени в положении продольного сканирования с расположением датчика в сагиттальной плоскости по среднеключичной линии с выведением в срез правой почки. На линии, параллельной длинной оси почки, выбирали две «зоны интереса»: одну непосредственно у передней поверхности печени (зона А), а другую у места перехода диафрагмальной поверхности печени в висцеральную (зона Б). В каждой зоне строили кривые распределения пикселей по шкале серого цвета от 0 до 64. Использовали 3 основных параметра эходенситограммы: Т - общее число пикселей в «зоне интереса»; L - значение наиболее часто встречающихся пикселей в «зоне интереса»; М - число наиболее часто встречающихся пикселей в «зоне интереса». Пик кривой соответствует величине L. Далее проводили математическую обработку параметров гистограмм с расчетом коэффициента плотности ткани печени и индекса затухания ультразвука по формулам: Коэффициент плотности = (L × М)÷Т) Индекс затухания = [1 - (коэффициент плотности в зоне Б ÷ коэффициент плотности в зоне А)] × 100%. Все исследование проводили до назначения ПВТ и через 24 недели после ее завершения. ПВТ включала в себя назначения пегилированного интерферона альфа 2b и рибавирина в стандартных дозировках из расчета массы тела больного. Результаты и их обсуждение Эффективность ПВТ у пациентов ХГС с липидным дистресс-синдромом представлена в таблице 1. Из данных таблицы видно, что наиболее эффективной оказалась ПВТ при 3а генотипе - 78,3% достижения устойчивого вирусологического ответа через 24 недели после завершения ПВТ. Таким образом, на ПВТ ответило 69,2% пациентов (137 чел.) Таблица 1 Эффективность противовирусной терапии в зависимости от генотипа вируса, % Вариант ответа % 1b 3а Быстрый вирусологический ответ 83,2 97,9 Ранний вирусологический ответ 73,3 92,8 Непосредственный вирусологический ответ 68,3 83,5 Устойчивый вирусологический ответ (УВО 24 недели) 60,4 78,3 Показатели метаболизма печени у больных ХГС с липидным дистресс-синдромом до и после лечения в зависимости от генотипа вируса представлены в таблице 2. Результаты после лечения оценивались только у пациентов с УВО через 24 недели после завершения курса ПВТ. По данным, полученным в результате исследования, установлено достоверное снижение показателей синдрома цитолиза, холестаза и мезенхимально-воспалительного проявления у больных ХГС с липидным дистресс-синдромом, до и после завершения терапии, при этом достоверные отличия в зависимости от генотипа вируса были получены по следующим показателям: АСАТ, ГГТП, щелочная фосфатаза, тимоловая проба. Наблюдаемое повышение уровней печеночных трансаминаз у больных ХГС с липидным дистресс синдромом и фермента ГГТП можно объяснить нарушением функции гепатоцитов и целостности их мембран, характерным для так называемого кооперативного эффекта при нарушении деятельности ретикулоэндотелтальной системы печени при липидном дистресс-синдроме. Большой интерес в проявлении жирового гапатоза печени у больных ХГС с липидным дистресс-синдромом представляют показатели липидного обмена. У пациентов выявлены нарушения липидного метаболизма как до, так и после назначения противовирусной терапии по сравнению с контрольной группой. Данные результаты представлены в таблице 3. Как видно из данных таблицы, после проведения ПВТ такие показатели липидного спектра как холестерин, триглицериды, ХСЛПВП, ХСЛПНП только при 3а генотипе достоверно стали отличаться от таковых до начала ПВТ. При 1b генотипе достоверных изменений получено не было. Уровни общего холестерина, триглицеридов и ХСЛПНП превышали нормальные показатели до и после проведения ПВТ. У пациентов ХГС с липидным дистресс-синдромом имеются значительные изменения мембранной системы гепатоцитов, которые выражаются в сдвигах активности органеллоспецифических ферментов и в изменениях ультраструктуры субклеточных структур органа, т.е. жировой гепатоз является не «косметическим дефектом» гепатоцитов, а следствием и проявлением нарушений функциональной и структурной целостности мембранной системы клеток печени. Данные, полученные нами при применении нового метода УЗИ, основанного на четких ультразвуковых критериях, представлены в таблице 4. Данные таблицы показывают, что у всех пациентов ХГС с липидным дистресс синдром до начала ПВТ были выявлены изменения в печени, соответствующие жировому гепатозу. В практическом плане чаще используют индекс затухания ультразвука; при жировом гепатозе он превышает 50%. В зависимости от генотипа вируса до ПВТ было установлено наиболее выраженное проявление жирового гепатоза у пациентов при 1b генотипе в отличие от пациентов с генотипом 3а. Результаты исследования доказывают наличие жирового гепатоза у больных через 6 месяцев после проведенной ПВТ. При 3а генотипе показатели УЗИ были достоверно изменены в лучшую сторону (индекс затухания ультразвука 55,8±4,14*, p1<0,05) по сравнению с 1b генотипом (61,1±3,56, p1<0,05). Заключение Анализ биохимических и ультразвуковых показателей у больных ХГС с липидным дистресс-синдромом до и после проведенной ПВТ позволил сделать следующее выводы: 1. Жировой гепатоз у больных ХГС развивается на фоне дислипопротеидемии, сопровождается каскадом метаболических нарушений печени, типичных для ХГС и липидного дистресс-синдрома, являясь отягощающим фактором для течения хронического процесса в печени. 2. Степень выраженности жирового гепатоза не зависит от генотипа вируса, но ПВТ приводит к уменьшению степени выраженности жировой инфильтрации печени у больных ХГС с 3а генотипом.

About the authors

D Yu KONSTANTINOV

Email: dk.samgmu@mail.ru

References

Supplementary files