КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ ИНГИБИТОРАМИ ТИРОЗИНКИНАЗЫ I И II ПОКОЛЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Полный текст

Хронический миелолейкоз Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - клональное миелопролиферативное заболевание, которое до середины двадцатого века входило в список фатальных болезней. В 1960 году учеными G. Nowell и D. Hungerford была открыта филадельфийская хромосома - Ph-хромосома, получившая свое название в честь города, где работали ученые [20]. Этот год считают началом «молекулярной эры» в лечении хронического миелолейкоза. До этого времени прогноз данного заболевания был неблагоприятным, лечение было в основном направлено на коррекцию имеющихся нарушений (применялись мышьяк, облучение селезенки рентгеновскими лучами). Позже стали использовать бензол, уретан, радиоактивный фосфор, эмбихин, однако эти вещества оказались неэффективными и более токсичными, чем облучение селезенки [6]. Период использования химиотерапии для лечения ХМЛ начался в 1953 году, семью годами ранее, чем была обнаружена Ph-хромосома. Английский ученый D. Galton впервые применил милеран, а в 60-х годах для лечения ХМЛ стали использовать гидроксикарбамид [29]. Только в 1973 году была установлена причина образования Ph-хромосомы, когда J. Rowley описала транслокацию между 9 и 22 хромосомами, а в 1985 году идентифицирован ген BCR-ABL, который образуется в результате данной транслокации [38]. Затем было доказано, что химерный ген BCR-ABL отвечает за продукцию белка р210, который обладает повышенной тирозинкиназной активностью, вследствие чего возникает пролиферация опухолевого клона, слабочувствительная к проапоптотическим сигналам [16, 37]. Как уже было сказано выше, лечение ХМЛ являлось в основном паллиативным. Бусульфан и гидроксимочевина позволяли добиться улучшения показателей в анализах крови, порой эффект сохранялся в течение длительного времени. Оба препарата не давали цитогенетической ремиссии, то есть не уменьшали количество Ph-позитивных клеток [23]. С начала 80-х годов в клиническую практику был внедрен интерферон-α, который позволил получать цитогенетические ремиссии, хотя и не у всех больных, и увеличил выживаемость пациентов. Однако его применение сопровождалось большим количеством побочных эффектов [22, 40]. Открытие химерного гена BCR-ABL стало четкой мишенью для терапии. Усилия были нацелены на поиск средства, ингибирующего высокую тирозинкиназную активность BCR-ABL. Таким образом, в начале 90-х годов стартовала исследовательская работа, связанная с открытием первого ингибитора BCR-ABL - иматиниба мезилата [27]. Его эффективность и безопасность в сравнении с терапией препаратами интерфрона-α была доказана первым международным рандомизированным исследованием IRIS. Было показано, что общая пятилетняя выживаемость составила 94% при использовании иматиниба, и всего лишь 50% при применении препаратов интерферона [32]. В дальнейшем были синтезированы ингибиторы тирозинкиназ второго и третьего поколений - нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб и понатиниб, которые в десятки и сотни раз превосходят по активности иматиниб [5, 15], хотя и приводят к появлению большего количества побочных явлений, т.к. взаимодействуют с наибольшим количеством киназ [24, 33]. В настоящее время в Российской Федерации для лечения пациентов с ХМЛ используют: иматиниб (в дозе 400 мг, 600 мг, 800 мг/сутки), нилотиниб (в дозе 400 мг, 800 мг/сутки), дазатиниб (100 мг и 140 мг/сутки) и бозутиниб (500 мг/сутки). Иматиниб считается первым ингибитором BCR-ABL, использование которого привело к увеличению общей выживаемости, а также к высокому значению полного цитогенетического ответа - 83%. Однако многие пациенты были вынуждены отказаться от приема иматиниба по причине развития ряда побочных эффектов [30, 31]. В 2006 году появились препараты, которые относятся ко 2-ой линии терапии - дазатиниб и нилотиниб, высокая эффективность которых была доказана клиническими исследованиями (DASISION и ENESTnd), где проводилась оценка с помощью общепринятых в гематологии показателей: общая выживаемость, выживаемость без прогрессии и бессобытийная выживаемость. В клинической практике для оценки ответа на терапию и мониторинга остаточной минимальной болезни используют следующие критерии: полный цитогенетический ответ (ПЦО) и большой молекулярный ответ (БМО) [21]. Согласно данным международного многоцентрового исследования Shirit, частота достижения ПЦО и БМО через 12 месяцев при применении иматиниба в дозе 400 мг составила 57% и 40% соответственно. При увеличении суточной дозы до 600 мг эти показатели увеличивались [42]. Однако возникает вопрос: по какой причине ПЦО и БМО остаются довольно низкими при терапии иматинибом? Этот вопрос находится в стадии активного и широкого изучения [12]. Вероятными причинами могут быть: мутации Ph-хромосомы, мутации гена BCR-ABL, поздний переход на терапию ИТК II поколения, также во многом ответ на лечение может быть связан с исходными показателями качества жизни пациента, с тем, как пациент сам воспринимает свою болезнь, реагирует на токсичность препаратов, а также с комплаентностью [9]. В настоящее время большое значение уделяется побочному действию препаратов. Изучается их гематологическая и негематологическая токсичность. К гематологической токсичности относят различной степени выраженности гемоцитопению, которая может возникать при применении любого из ИТК [34]. Среди негематологической токсичности у каждого из препаратов преобладают те или иные побочные эффекты [3], но вместе с тем они имеют и высокий процент одинаковых проявлений. Развитие таких симптомов, как папулёзная сыпь, головная боль, сухой кашель, общая слабость и усталость, тошнота, диарея, задержка стула, а также боль в суставах и мышцах встречается у 11-34 % пациентов, получающих ИТК II поколения [7, 13, 14, 17, 25]. При назначении дазатиниба врач должен учитывать наличие сопутствующей патологии со стороны органов дыхания, так как у 10% больных возникает плевральный выпот различной степени выраженности [19, 39]. При приёме нилотиниба увеличение в крови билирубина, трансаминаз, глюкозы, креатинина, а также гипокальциемия наблюдаются у 22-65% пациентов с ХМЛ. Поэтому больным с наличием сопутствующей патологии со стороны желудочно-кишечного тракта препарат следует назначать с осторожностью [18]. Развитие побочных явлений приводит к снижению качества жизни и комплаентности, что в свою очередь может способствовать прогрессированию заболевания. Комплаентность является важнейшим аспектом терапии ингибиторами тирозинкиназ, так как любые перерывы в лечении ведут к потере ответов, достигнутых ранее, а также к возможности развития резистентности, что сказывается на качестве жизни. Низкую комплаентность можно объяснить следующим: забывчивостью пациентов, отсутствием признаков болезни, плохой переносимостью, а также необходимостью создания «запаса» препарата [2, 35]. В связи с появлением таргетной терапии в лечении многих заболеваний, значительно увеличилась не только выживаемость больных, но и качество их жизни. Поэтому все более актуальное значение приобретает исследование этого показателя, в частности, при ХМЛ [31]. Качество жизни Критерий качества жизни при оценке результатов противоопухолевой терапии у онкогематологических пациентов занимает второе место после выживаемости. В рекомендациях Food and Drug Administration (США, 1985) указано на то, что при исследованиях, связанных с внедрением нового препарата в онкологии, необходимо оценивать качество жизни пациента. Кроме того, при исследовании качества жизни важно учитывать особенности биологии опухоли и способы лечения данного заболевания [8]. В настоящее время, по мнению врачей, оптимальным способом ведения пациентов с ХМЛ является не только выбор программы терапии, но и оценка проводимой терапии с точки зрения самого пациента. Важно то, какую оценку дает сам пациент качеству жизни и профилю симптомов. Именно это позволяет контролировать побочные явления, а также проводить их своевременную коррекцию [28]. С момента внедрения в клиническую практику ингибиторов тирозинкиназ исследователи изучают сопоставимость качества жизни больных ХМЛ (еще в недалеком прошлом считавшимся фатальным заболеванием) с качеством жизни людей в общей популяции, а также исследуют изменение качества жизни пациентов с ХМЛ в процессе проводимого лечения [4, 41]. Оценка качества жизни производится самим пациентом путем заполнения опросников и является незаменимым показателем исследования эффективности лечения, так как объективные физикальные и лабораторно-инструментальные исследования не дают полного представления о психологическом, эмоциональном и духовном благополучии пациента и о его выздоровлении [43]. В настоящее время используется более 700 стандартных общих и специальных опросников, большой арсенал которых имеется в каждом разделе медицины для исследования качества жизни больных. В онкогематологии используют как общие, так и специальные стандартизированные опросники, состоящие из нескольких шкал [36]. К общим опросникам относятся: Общий опросник здоровья - Medical Outcomes Study Short Form-36 (SF-36). Индекс психологического благополучия - Psychological General Well-Being Index (PGWBI). Профиль влияния заболевания - Sickness Impact Profile (SIP). Опросник качества жизни Европейской группы качества жизни - EuroQol EQ-5D. В частности, опросник SF-36 (Short-Form-36; general health questionnare) был создан в 1992 году в США (координатор - J.Ware) и относится к общим опросникам качества жизни. Он может применяться для оценки качества жизни здоровых людей и больных хроническими заболеваниями, в том числе хроническим миелолейкозом [44]. Данный опросник является наиболее распространенным общим инструментом для оценки качества жизни онкогематологических больных, описывает качество жизни индивидуума с помощью 8 шкал, характеризующих 8 составляющих здоровья, на которые в большей степени влияет болезнь. В свою очередь, комбинирование общего и специального опросников позволяет получить полноценное описание качества жизни больного. К специальным стандартизированным опросникам для исследования качества жизни у онкологических больных относится специфический опросник FACT-BRM (The Functional assessment of cancer-therapy - biological response modifiers), используемый для пациентов, получающих в том числе таргетную терапию. Он оценивает эффективность лечения и жизнедеятельность пациента. В настоящее время все пациенты, получающие таргетную терапию ингибиторами тирозинкиназы 1 и 2 поколения (ИТК), являются практически здоровыми людьми, ведут обычный повседневный активный образ жизни. Согласно современным рекомендациям, мониторинг пациентов в течение первых лет лечения проводится ежемесячно. Все исследования (ОАК, молекулярное и цитогенетическое исследование) проводятся амбулаторно [1, 10, 11]. Современная терапия ИТК I и II поколения не только значительно увеличивает продолжительность жизни больных ХМЛ, но и значимо повышает качество их жизни. Зачастую качество жизни больных старших возрастных групп не отличается от такового в общей популяции [26]. Таким образом, несмотря на то, что препараты тирозинкиназы показывают хорошие результаты лечения, изучение качества жизни остается актуальным. Однако, в литературе крайне мало работ, посвященных качеству жизни пациентов с ХМЛ в зависимости от возраста, принимаемых препаратов, ответов на проводимую терапию. В настоящее время в гематологии обсуждаются вопросы стоп-терапии при лечении ХМЛ: прекращение приёма препаратов ИТК при достижении длительного, стойкого, глубокого и полного молекулярного ответа. По этому поводу проведены клинические исследования и поставлены вопросы, на которые еще только предстоит ответить. В своей дальнейшей работе мы планируем исследование качества жизни у пациентов ХМЛ на фоне лечения и отмены препаратов с целью выработки наиболее оптимальной стратегии терапии данного заболевания.

Об авторах

Е Ю ФЕДОРОВА

Самарская областная клиническая больница им. В.Д. Середавина

Email: elenafeds@mail.ru

К В НАУМОВА

Самарский государственный медицинский университет

Email: senechka.naumova@rambler.ru

С П КРИВОВА

Самарский государственный медицинский университет

Email: spkrsamara@mail.ru

Т Ю СТЕПАНОВА

Самарская областная клиническая больница им. В.Д. Середавина

Email: tatiana.stepanova-med@mail.ru

Список литературы

Дополнительные файлы