IMPLICATION OF ADIPOKINES IN THE CASCADE OF INFLAMMATORY AND METABOLIC REACTIONS IN THE DYNAMICS OF ST ELEVATION MYOCARDIAL INFARCTION

Full Text

Острый инфаркт миокарда (ОИМ) входит в число ведущих причин смертности и инвалидности населения во всем мире [2]. Среди традиционных факторов риска развития инфаркта миокарда (ИМ), важная роль отводится абдоминальному ожирению. Однако, за последние несколько лет появились сведения о том, что люди с избыточной массой тела (ИМТ 25-29,9 кг/ м2) и ожирением 1 степени (ИМТ 30-34,9 кг/м2) после перенесенного ИМ имеют более высокую продолжительность жизни, чем лица с нормальным весом [12]. Жировая ткань служит не только местом накопления и хранения энергетических субстратов, но и отвечает за синтез гормоноподобных веществ - адипокинов, которые и определяют ее участие в метаболической функции. В последнее время немаловажная роль в патогенезе острого инфаркта отводится дисбалансу адипокинов, который взаимосвязан с такими патофизиолгическими механизмами, как инсулинорезистентность (ИР), дислипидемия, воспаление и атерогенез. Результаты ряда клинических исследований указывают на возможное прогностическое значение гиперлептинемии и гипоадипонектинемии в развитии сердечно-сосудистых осложнений. Однако в исследованиях за последние четыре года были получены противоположные результаты. Например, высокий уровень адипонектина был сопряжен с более высоким уровнем сердечно-сосудистой смертности [15, 19, 21]. Также недостаточно данных о влиянии показателей адипокинов и ИР на качество жизни в постстационарном периоде инфаркта миокарда. Таким образом, данные предыдущих исследований весьма противоречивы, а изучение роли адипокинов как в развитии, так и в течении постинфарктного периода ОИМ, чрезвычайно актуально и перспективно. Цель исследования: определить участие адипокинов (лептина, резистина и адипонектина) в патогенезе воспалительных, метаболических реакций у пациентов с ОИМ. Задачи: определить взаимосвязь адипокинов с тропонином, СКМВ, параметрами воспалительной активности крови, ИР. Сравнить концентрацию адипокинов и показателей ИР у мужчин с ИМ в остром периоде и через 1 месяц после госпитализации. Определить взаимосвязь адипокинов с параметрами состава тела по данным биоимпедансометрии, качеством жизни у мужчин после ИМ. Определить взаимосвязь адипокинов крови с прогностической тяжестью состояния больных с ОИМ при поступлении, рассчитанной по Шкале GRACE. Материалы и методы Обследованы 65 мужчин с ОИМ в возрасте 40-75 лет (средний возраст 57,23+1,2 лет), поступившие в Сосудистый центр ГБУЗ СОКБ им. Середавина в течение полугода. В связи с тем, что существуют гендерные различия в течении и прогнозе ОИМ [17], в наше исследование были включены лица только мужского пола. Пациенты были обследованы не позднее 12 часов с момента начала болей. При поступлении всем больным были проведены исследования, оказана помощь в соответствии с принятыми стандартами - исследовались маркеры некроза миокарда (тропонины, КФК, КФК-МВ), глюкоза, холестериновый спектр (общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды), ЭКГ, Эхо-КГ, коронароангиография (КАГ), при необходимости выполнялось ЧКВ со стентированием. Кроме того, исследовался уровень адипокинов сыворотки крови (лептина, резистина, адипонектина), интерлейкина-6, С-реактивного белка (СРБ), инсулина, вычислялся индекс HOMA-IR. Критерии включения: мужской пол, поступление в стационар не позднее 12 часов с начала ангинозных болей, подъем ST-сегмента на ЭКГ, положительные маркеры некроза миокарда, согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения: тяжелые заболевания, определяющие прогноз - онкопатология, хроническая почечная, тяжелая хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, скорость клубочковой фильтрации менее 40 мл/мин. Концентрация адипокинов в сыворотке крови определялась методом ИФА с использованием коммерческих наборов фирмы DBC (США) (лептин) и BioVendor (Чехия) (резистин и адипонектин). Перед выпиской проводилась биоимпедансометрия с определением метаболических параметров на аппарате Мед-АСС. Определялись такие показатели как фазовый угол биоимпеданса, отражающий состояние мембран клеток организма, уровень общей работоспособности и интенсивности обмена веществ; основной обмен, характеризующий уровень метаболических процессов в организме; соотношение жировой, тощей (безжировой), активной клеточной (характеризующей общую тренированность организма) и скелетно-мышечной массы, общей и внеклеточной жидкости в организме. Прогностическую вероятность летального исхода общую и от ОИМ в течение 6 месяцев рассчитывали по шкале GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) [11]. Через месяц всем пациентам повторно исследовался уровень адипокинов, липидный спектр, интерлейкин, глюкоза, инсулин, индекс HOMA-IR; проводились ЭхоКГ, исследовалось качество жизни с помощью стандартного опросника SF-36 по 8 шкалам (физическое функционирование, ролевое функционирование, интенсивность боли, общее состояние здоровья, жизненная активность, социальное функционирование, ролевое функционирование, психическое здоровье). Для статистической обработки данных использовался пакет Excel. Все данные представлены в виде M+m. Силу связи между переменными определяли методом парной корреляции по Спирмену. Достоверность оценивали с помощью критерия Стьюдента. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали менее 0,05. Результаты исследования и их обсуждение Инфаркт миокарда передней локализации был диагностирован у 34 больных (52%), нижней стенки - у 31 (48%) (рис. 1). Определение размера инфаркта по ЭКГ для каждого пациента производилось по методу D.G. Strauss, R.H. Selvester [22], и он составил в среднем 21,84+1,47%. Было зарегистрировано значительное увеличение тропонина сыворотки крови, 28,46+5,76 мкг/л, что соответствовало критериям ОИМ и отражало размер некроза миокарда, r=0,47, p<0,05, вычисленного по данному методу [22]. Воспалительная активность крови по параметрам СРБ 15,67+2,09 мг/л также существенно была увеличена, что отражает интенсивность системной воспалительной реакции. Было отмечено снижение индекса HOMA-IR с 6,04+0,6 в остром периоде ИМ до 3,99+0,62 (p<0,05) через 1 месяц после него (таб. 1). Таблица 1 Индекс HOMA, глюкоза, инсулин, интерлейкин-6, СРБ, тропонин в острый период и через 1 месяц после ИМ Параметр Острый период ИМ М+m Через 1 месяц после ИМ М+m HOMA-IR 6,04+0,6 3,99+0,62* Глюкоза, ммоль/л 8,32+0,52 5,53+0,32** Инсулин, мкЕд/мл 18,17+1,67 15,94+1,89 Интерлейкин-6, пг/мл 7,79+0,46 3,58+0,29** СРБ 20,11+4 Тропонин, мкг/л 28,46+5,76 Примечание: *p<0,05; **p<0,001 в сравнении с параметрами в острый период. Снижение наблюдается и для глюкозы, инсулина и интерлейкина-6, что объясняется каскадом воспалительных, стрессорных, гемодинамических последствий, запускаемых некротическими процессами в миокарде. Лептин и резистин также достоверно снизили свои значения с 26,5+1,27 и 9,06+0,86 нг/мл до 16,75+0,79 и 6,85+0,3 нг/мл, а адипонектин повысился с 8,98+0,33 до 11,7+0,4 мкг/мл. (таб. 2). Механизмы и биологическое значение лептинемии при ишемическом повреждении вызывают большой интерес и обсуждаются в литературе. Например, при ОИМ обнаружена сильная взаимосвязь лептина с интерлейкином-6 [10], который рассматривается как важный проатерогенный цитокин, а его уровни независимо предсказывают сердечно-сосудистую летальность. В настоящем исследовании значительных корреляций лептина с интерлейкином-6 получено не было. Таблица 2 Показатели адипокинов в острый период и через 1 месяц после ОИМ Адипокины Острый период ИМ М+m Через месяц после ИМ М+m Лептин, нг/мл 26,5+1,27 16,75+0,79** Резистин, нг/мл 9,06+0,86 6,85+0,32* Адипонектин, мкг/мл 8,98+0,33 11,7+0,4** Примечание: * p<0,05; **p<0,001 в сравнении с параметрами в острый период. В нашем исследовании в остром периоде инфаркта миокарда у пациентов концентрация лептина и резистина прямо связана с тропонином и лептина с СРБ (табл. 3). Концентрация же адипонектина была тем ниже, чем выше был тропонин крови. Очевидно, протекторные свойства адипонектина уменьшаются у пациентов с тяжелым, распространенным ОИМ. Получены достоверные прямые корреляции лептина в остром периоде ИМ с глюкозой r=0,39, p<0,001, с индексом HOMA-IR r=0,29, p<0,001 и обратные для адипонектина - с HOMA-IR r=-0,5, p<0,001 и с глюкозой r=-0,42, p<0,001, что говорит о непосредственной связи этих адипокинов с ИР и позволяет рассматривать гиперлептинемию и гипоадипонектинемию как дополнительные факторы риска постинфарктного ремоделирования миокарда. Следующей задачей нашего исследования была оценка роли адипокинов в метаболических процессах организма. Биоимпедансометрия широко вошла в медицинскую практику как неинвазивная методика, позволяющая получать информацию, не внося в организм изменений, без риска развития осложнений. Метод сравнительно прост, недорог и дает возможность оценки широкого спектра морфологических и физиологических показателей. Он основан на закономерностях, связывающих уровень электрического импеданса с параметрами компонентного состава тела. Кроме того, на основе данных биоимпедансометрии можно рассчитать такие характеристики, как жировая, тощая, клеточная и скелетно-мышечная масса, общая жидкость [5]. Общая жидкость включает в себя внутриклеточную и внеклеточную. Внеклеточная жидкость представляет собой наиболее мобильный компонент жидких фракций организма: межклеточную жидкость и плазму крови, включая отеки. Метод биоимпедансометрии позволяет анализировать данные показатели и выявлять их ранние нарушения, что используется для оценки эффективности диуретической терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью [3]. При определении метаболических параметров методом биоимпедансометрии, из всех исследуемых адипокинов корреляции были получены только для адипонектина, и носили они обратный характер. Обнаружена слабая корреляция адипонектина с жировой массой, нормированной по росту r=-0,27, p<0,01 и более выраженной с общей и внеклеточной жидкостями r=-0,3 и r=-0,36, p<0,01 соответственно. Это согласуется с данными исследования [3], где отмечено повышение общей и внеклеточной жидкости у пациентов с ОИМ, что свидетельствует о позитивном воздействии адипонектина в отношении метаболических параметров организма. Еще одним важным показателем импедансометрии является фазовый угол, отражающий состояние клеточного метаболизма. Были проведены исследования у пациентов с тяжелыми хроническими заболеваниями, такими как почечная недостаточность, сахарный диабет [8], цирроз печени [20], онкологические заболевания [23], сепсис [13], полимиозит и боковой амиотрофический склероз [18]. Установлено, что следствием множественных нарушений состояния клеточных мембран являются пониженные значения величин фазового угла, имеющие прогностическое значение в отношении продолжительности жизни больных. В нашем исследовании достоверные корреляции фазового угла биоимпеданса наблюдались с прогностической тяжестью состояния пациентов, которую оценивали по вероятности летального исхода, рассчитанной в соответствии со шкалой GRACE. Корреляционный анализ обнаружил отрицательную связь величины фазового угла с вероятной шестимесячной общей летальностью (r=-0,55; p<0,01) и летальностью от ИМ (r=-0,45; p<0,01), что согласуется с исследованием В.А. Рябинина с соавт. [4] и свидетельствует о независимой прогностической значимости данного показателя. Однако в отношении адипокинов и вероятности смерти, в том числе от ОИМ, вычисленной по Шкале GRAСE, в настоящем исследовании значимых корреляций получено не было. Качество жизни пациентов оценено у всех пациентов с помощью стандартного опросника SF-36 по 8 шкалам (физическое функционирование, ролевое функционирование, интенсивность боли, общее состояние здоровья, жизненная активность, социальное функционирование, ролевое функционирование, психическое здоровье). Была выявлена взаимосвязь уровней адипокинов и интерлейкина с показателями как физического, так и с психологического компонентов здоровья (таб. 4) Адипонектин прямо коррелировал с показателями физического и ролевого функционирования r=0,34 и r=0,33, p<0,05, отражающими степень физической активности, социального функционирования r=0,36, p<0,05. Лептин обратно коррелировал практически со всеми шкалами опросника. Для интерлейкина также была отмечена обратная связь с такими шкалами, как физическое функционирование и жизненная активность. Таким образом, вероятно, адипокиновый дисбаланс в определенной степени предопределяет снижение качества жизни пациентов после инфаркта - как физической, так и психологической составляющих здоровья. Таким образом, проведенные исследования показали, что лептин, резистин и адипонектин динамически изменяются при остром инфаркте миокарда, принимают участие в реакциях постинфарктного воспаления и способствуют ИР. Существующий адипокиновый дисбаланс обуславливает снижение качества жизни пациентов, как физического, так и психологического ее компонентов. Выводы В остром периоде инфаркта миокарда концентрация лептина и резистина у пациентов прямо связана с размерами некроза (по тропонину) и лептина с системной воспалительной реакцией. Концентрация же адипонектина тем ниже, чем выше тропонин крови: очевидно, протекторные свойства адипонектина уменьшаются у пациентов с тяжелым, распространенным ОИМ. Выявлена прямая взаимосвязь глюкозы, индекса HOMA-IR с лептином и обратные взаимосвязи с адипонектином в остром периоде ИМ, что говорит о непосредственной связи этих адипокинов с ИР и позволяет рассматривать гиперлептинемию и гипоадипонектинемию как дополнительные факторы прогрессирования постинфарктного ремоделирования миокарда. В результате корреляционного анализа установлено положительное влияние адипонектина на метаболические параметры организма. Концентрация адипокинов сыворотки крови и риск летального исхода по Шкале GRAСE в нашем исследовании не были взаимосвязаны. Однако обнаружена отрицательная связь величины фазового угла биоимпеданса с вероятной шестимесячной общей летальностью и летальностью от ИМ, что может свидетельствовать о независимой прогностической значимости данного показателя. Лептин обратно коррелировал практически со всеми шкалами опросника качества жизни. Адипонектин прямо коррелировал с показателями физического и ролевого функционирования, отражающими степень ограничения физической активности, социального функционирования, что свидетельствует о роли адипокинового дисбаланса в снижении качества жизни пациентов после инфаркта.

About the authors

K A MATEESKU

Email: kseniya_mateesku@mail.ru

P A LEBEDEV

Email: lebedcard@rambler.ru

N F SCHERBAKOVA

Email: dietolog63@yandex.ru

References

Supplementary files