Clinical realization of violations of trophic and gas exchange functions of placenta within placental issufficiency

Full Text

Введение. Влияние кислорода и его недостаток на жизнедеятельность живых организмов хорошо изучено. Гипоксия как универсальное природное явление, может быть не только базовым провоцирующим фактором развития любой патологии («фактор повреждения») in vivo, но и является физиологическим регуляторным механизмом («фактор защиты»)1. Умеренная гипоксия в каждой клетке запускает реакции активной адаптации. Избыточная и длительная гипоксия, собственно как и гипероксия, провоцирует оксидативный стресс, приводя к необратимым метаболическим сдвигам и структурно-функциональным изменениям. Поэтому только при сбалансированном действии «факторов повреждения» и «факторов защиты» возможно обеспечение полноценного энергетического гомеостаза всего живого2,3,4. Известно, что гипоксия является ведущей причиной перинатальной заболеваемости и смертности5,6,7. Однако, в начальный период гестации (период эмбриогенеза) недостаток кислорода как фактор «физиологического повреждения» является биологически оправданным, поскольку определяет становление физиологических функций в плаценте путем активации компенсаторно-приспособительных реакций8,9. Именно гипоксические условия защищают эмбриональные структуры от окислительного повреждения, стимулируют выработку факторов роста, регулирующих активность ангиогенеза, запускают процессы долговременной адаптации10,11,12. Все это - предпосылки для формирования, роста, дифференцировки тканей, и гармоничного функционирования динамической системы «мать-плацента-плод». Прогрессирование гипоксии, действие повреждающих факторов в период беременности эндо- и экзогенного характера, в итоге дисбаланс факторов «физиологического повреждения» и «гестационной адаптации» может менять ангиогенный потенциал, приводить к нарушению соотношения про- и антиангиогенных факторов роста13, активации провоспалительных цитокинов14, иммунным повреждениям сосудов плаценты15, эндотелиальной дисфункции16, нарушению клеточной пролиферации и апоптоза17, запуску каскада гемодинамических и микроциркуляторных расстройств, что значительно изменяет структурно-функциональные характеристики в плаценте и является значимым в патогенезе хронической плацентарной недостаточности (ХПН)18. Основными клиническими проявлениями и исходами ХПН являются хроническая гипоксия (ХГП) и задержка роста плода (ЗРП), а в некоторых случаях гибель плода. Данные нарушения внутриутробного состояния плода проявляются различной степенью тяжести, часто сочетаются и обуславливают дезадаптацию новорожденных в постнатальном периоде, что, безусловно, определяет их здоровье в последующие годы19,20. По литературным данным распространенность ЗРП в популяции колеблется в широких пределах от 3% до 44 %21, что связано, прежде всего, с выбором критериев диагностики. ХГП выявляется в 10-35% наблюдений, однако своевременно диагностируется лишь в 60-80 % клинических наблюдений во время беременности и у 70-90% новорожденных22,23. Несмотря на множество проведенных исследований, посвященных ХПН, специфических изменений в плаценте, характерных для ХГП или ЗРП не выявлено24,25. Более того, исходя из научной логики развития неосложненной беременности и развития ХПН, первичным механизмом развития патологии плода является нарастающая гипоксия, которая, по-видимому, ведет к экспрессии предрасполагающих к ЗРП генов (при их наличии), более выраженному повреждающему действию факторов риска, истощению компенсаторно-приспособительных реакций и недостаточному энергетическому обеспечению процессов жизнедеятельности плода и, в итоге, к клинической реализации ЗРП26,27. Поэтому, учитывая важность углубленных знаний о патологии плода, оценка её частоты и совершенствование диагностики при ХПН требуют дальнейшего изучения, что оптимизирует профилактику неблагоприятных перинатальных исходов. Цель исследования: оценка наличия хронической гипоксии при ЗРП различной степени тяжести на основании анализа клинических и лабораторно-инструментальных данных обследования беременных группы высокого риска развития тяжелых форм ХПН. Материалы и методы исследования. Проведено проспективное исследование 120 беременных женщин группы высокого риска декомпенсации ПН (основная группа) в сроки 32-37 недель гестации. Для включения беременных в данную группу применялась шкала факторов риска декомпенсации ПН28. Степень тяжести ХПН диагностировалась с применением клинической классификации, основанной на комплексной балльной оценочной шкале с расчетом итогового показателя29. Диагноз степени тяжести ХПН ставился следующим образом: если при расчете итогового показателя оценочной шкалы получали 0 баллов - это свидетельствовало об отсутствии ПН; от 1 до 3 баллов - о I степени тяжести ПН (дисфункция плаценты); от 4 до 9 баллов - о II степени тяжести ПН (декомпенсированная ПН); от 10 до 13 баллов - о III степени тяжести ПН (прогрессирующая декомпенсированная ПН); от 14 баллов и более - о IV степени тяжести ПН (критическая ПН). Контрольную группу составили 30 здоровых женщин с физиологическим течением гестации и благоприятным перинатальным исходом. Критериями исключения стали: многоплодная беременность, врожденная патология плода и инфекционная патология беременной. Из исследования так же были исключены женщины, чьи беременности закончились преждевременно. Клиническое и лабораторно-инструментальное обследование в динамике беременности проводилось согласно стандартам ведения беременности. Дополнительно диагностика ПН и степени её тяжести осуществлялась путем динамического контроля показателей состояния фетоплацентарного комплекса, включая методы иммунофлюоресцентного и иммуноферментного анализа30. В работе использовались фетальный монитор «Corometrics-259» (Индия), кардиотокограф АУСП-1 (фирмы «Уникос»), ультразвуковая система «Voluson E6» (Австрия). Морфологическая оценка плацент проводилась с учетом классификации ПН по А.П. Милованову (2005). Для диагностики ХГП во время беременности применялись: шкала оценки реактивности сердечно-сосудистой системы плода (РСССП) и показатель состояния плода (ПСП) путем анализа данных кардиотокограммы (КТГ)31; диагностическая балльная шкала степени тяжести ПН, включающая биофизический профиль плода32; данные УЗДГ кривых скоростей кровотока в маточных артериях, артерии пуповины, средней мозговой артерии (СМА), аорте плода с подсчетом индексов резистентности (СДО, ИР, ПИ)33. В качестве критериев ХГП были применены: 1) РСССП - 3 и менее балла, ПСП - 2 и более; 2) оценка по диагностической шкале степени тяжести ХПН - менее 3,5 балла; 3) степень нарушения кровотоков в маточно-плацентарно-плодовом комплексе - IБ степень и более. Антенатальная гипоксия диагностировалась при наличии не менее двух из перечисленных критериев. Дополнительно, с учетом суточного ритмостаза плода, оценивались показатели КТГ, содержание в крови беременных трофоадаптивных гормонов - неконьюгированного эстриола и прогестерона - с подсчетом их соотношения (НЭ/П)34. Для диагностики ЗРП во время беременности применялись данные наружного акушерского обследования с определением окружности живота беременной, высоты стояния дна матки, а так же данные фетометрических показателей при использовании стандартного протокола УЗИ во II и III триместрах беременности. Особое значение, наряду с другими показателями УЗ-фетометрии, отводилось окружности живота плода, поскольку именно этот биометрический показатель отражает ЗРП наиболее точно. На основании отставания показателей УЗ-фетометрии от нормативных данных определяли степень тяжести ЗРП по классификации А.Н. Стрижакова и соавт.(1990): I степень - отставание составляет 2 недели включительно, II степень - 3-4 недели, III степень - свыше 4 недель. При диагностике ЗРП антенатально учитывался и гемодинамический вариант её развития (с поражением артериального и венозного сегмента циркуляции)35. При диагностике степени гемодинамических нарушений использовали классификацию А.Н. Стрижакова (2009): IА степень - изолированное нарушение маточно-плацентарного кровотока; IБ - изолированное нарушение плодово-плацентарного кровотока; II - одновременное нарушение маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотоков; III - централизация плодово-плацентарного кровотока с нарушением маточного кровотока (СДО в СМА ниже 2,8; повышение СДО в аорте плода выше 8); IV - критические нарушения плодово-плацентарного кровотока (отсутствие иди отрицательные значение диастолического компонента в артерии пуповины). Гипоксия плода подтверждалась после рождения - оценкой состояния новорожденного по шкале V. Apgar (1952) на первой и пятой минутах, а так же путем определения показателей кислотно-основного состояния и газового состава крови плода. Материалом для исследования служила кровь из артерии и вены пуповины плода, которую получали до его первого вдоха путем пункции сосудов пуповины. В работе применялся автоматический анализатор «ABL-700» (фирма «Radiometer», Дания), с помощью которого определялись водородный показатель (рН), показатели парциального давления кислорода (pO2) и углекислого газа (pCO2). Параметры физического развития новорожденных при рождении оценивали по нормативным перцентильным таблицам (Дементьева Г.М, Короткая Е.В., 1981) с учетом гестационного возраста. Диагностически значимым считали отклонение фетометрических параметров менее 10-го перцентиля для данного срока гестации в соответствии с номограммами. Оценивался так же индекс Кетле I для новорожденных (массо-ростовой коэффициент) - отношение массы при рождении, выраженной в граммах, к длине, выраженной в сантиметрах. Индекс Кетле I от 55 включительно до 60 интерпретировался как гипотрофия I степени, от 50 включительно до 55 - гипотрофия II степени, менее 50 - гипотрофия III степени. Обработку числовых результатов исследования осуществляли с использованием лицензионного пакета программ «Statistica 6.0» for Windows. Уровень значимости считался достоверными при р<0,05 между сравниваемыми величинами36. Полученные результаты и их обсуждение. Средний возраст беременных группы высокого риска декомпенсации ПН составил 31,1 ± 5,6 года, при этом данный биологический фактор у беременных группы контроля значимо не отличался (р>0,05) и составил 30,5± 3,4 года. Экстрагенитальная патология имела место у 112 (93,3%) беременных женщин группы высокого риска декомпенсации ПН. Среди экстрагенитальной патологии наиболее часто выявлялись: миопия - у 20 (16,6%), нейроциркуляторная дистония по смешанному - у 18 (15%) и гипертоническому - у 15 (12,5%) типу, гипертоническая болезнь - у 12 (10%), хронический пиелонефрит - у 18 (15%), железодефицитная анемия у 20 (16,6%), заболевания желудочно-кишечного тракта - у 32 (26,7%), варикозное расширение вен нижних конечностей - у 18 (15%), хронический тонзиллит - у 15 (12,5%), заболевания щитовидной железы - у 9 (7,5%), и нарушение обмена веществ в виде ожирения различной степени тяжести - у 15 (12,5%). Гинекологическая патология выявлена у 102 (85%) беременных группы высокого риска декомпенсации ПН. Необходимо отметить, что подавляющая часть беременных имела сочетанную соматическую и гинекологическую патологию. В целом на 1 беременную группы высокого риска по тяжелым формам ПН пришлось 1,6 экстрагенитальных заболеваний и 1,2 гинекологической патологии. Среди женщин основной группы преобладали первородящие 64,7% (78 наблюдений), из которых первобеременных было 42,3% (33 наблюдения). Предыдущие беременности у всех повторнобеременных заканчивались искусственным, самопроизвольным состоявшимся абортом или неразвивающейся беременностью с внутриматочными вмешательствами. У повторнородящих (35,3% - 42 наблюдения) предыдущие беременности закончились самопроизвольно в 64,3% (27 наблюдений), оперативным путем в 35,7% (15 наблюдений); гипотрофичные дети уже рождались у 28,6% (12 наблюдений). Течение настоящей беременности у женщин группы высокого риска декомпенсации ПН осложнилось угрозой прерывания у 38,3% (46 наблюдений), преэклампсией различной степени тяжести у 27,5% (33 наблюдения), анемией у 31,7% (38 наблюдений). Родоразрешены через естественные родовые пути были 34,2% обследованных (41 наблюдение), путем операции кесарево сечение 65,8% (79 наблюдений). Показаниями к операции кесарево сечение были: нарушение внутриутробного состояния плода, нарастание тяжести преэклампсии, рубец на матке, тазовое предлежание плода, сочетанные показания. Анализ исхода беременностей 120 женщин высокого риска декомпенсации ПН в отношении состояния ФПК показал, что реализация ПН имела место в 100%, (данное положение подтверждено во всех наблюдениях результатами гистологического исследования плаценты и состоянием новорожденных). Реализация тяжелых форм ПН (декомпенсированная, прогрессирующая декомпенсированная ПН) наблюдалась в 87,5% (105 наблюдений - именно у данных беременных имело место нарушение развития плода - ЗРП и ХГП). Критическая ПН не была реализована ни в одном наблюдении. У оставшихся 15 беременных (12,5%) была диагностирована дисфункция плаценты (при данной I степени тяжести ХПН патология плода отсутствует). Согласно выбранным критериям ХГП, нарушение внутриутробного развития плода по типу хронической гипоксии в основной группе имело место в 83,3 % (100 наблюдений), в 4,2% (5 наблюдений) ХГП не была выявлена ни одним из методов. В основной группе ЗРП выявлена у 54,2% беременных (65 наблюдений): I степень диагностирована в 40% (26 наблюдений), II степень - в 52,3% (34 наблюдения), III степень - в 7,7% (5 наблюдений). Частота реализации трофической и газообменной функций плаценты у беременных группы высокого риска по тяжелым формам ХПН представлена в таблице 1. Анализ гемодинамических нарушений показал, что их реализация наблюдалась у 92,3% женщин с ЗРП (60 из 65 наблюдений): IА степень гемодинамических нарушений выявлена в 9,2% наблюдений ЗРП (6 из 65 наблюдений); IБ степень - в 23,1% (15 из 65 наблюдений); II степень - в 30,8% (20 из 65 наблюдений); III степень - в 29,2% (19 из 65 наблюдений); IV степень - не выявлялась. У беременных с ЗРП II-III степени достоверно чаще наблюдались сочетанные нарушения гемодинамики и централизация плодово-плацентарного кровообращения. Гемодинамических нарушений не выявлено в 7,7% (5 наблюдений), что соответствовало ЗРП I степени. Все обследованные женщины родили живых детей. ЗРП после рождения подтвердилась в 100% (65 наблюдений). Гипотрофия I степени выявлена у 36,9% (24 новорожденных), II степени - у 56,9% (37 новорожденных), III степени - у 6,2% (4 новорожденных). ХГП после рождения подтвердилась во всех диагностированных антенатально случаях. Точность диагностики ХГП и ЗРП объясняется целенаправленной углубленной диагностикой данных патологических состояний у беременных группы высокого риска по тяжелым формам ПН. Средняя оценка по шкале Апгар на 1-ой и 5-ой минутах у новорожденных от матерей с патологией плода во время беременности (n=105) представлена в таблице 2. Средние значения рН, pO2, pCO2 в пуповинной крови плодов беременных основной группы (n=105) достоверно отличались от контрольной группы (р<0,05), что согласуется с нормативными значениями данных показателей. Результаты обследования представлены в таблице 3. Частота ХГП у беременных с задержкой роста плода различной степени тяжести представлена в таблице 4. Анализ сочетаний ХГП и ЗРП показал, что хроническая гипоксия в 100% случаев выявлена при задержке роста плода II, III степени (39 наблюдений) и лишь в 80,8% при ЗРП I степени (21 из 26 наблюдений). Случаи не выявленной гипоксии плода при задержке его роста I степени можно, объяснить компенсаторно-защитными фетальными реакциями, а так же клинически не значимой гипоксией, в отношении которой порог чувствительности высокий у существующих методов диагностики ХГП. Период постнатальной адаптации у всех новорожденных с нарушением внутриутробного развития был осложнен: в 10,8% наблюдений диагностировано гипоксически-ишемическое поражение головного мозга; в 4,6% наблюдений - геморрагический синдром; в 10,8% - пролонгированная желтуха и др. 20,6% новорожденных с сочетанным нарушением трофической и газообменной функций плаценты были переведены на следующий этап лечения. Заключение. Таким образом, гипоксия, будучи регуляторным фактором первой половины беременности, может стать действующим фактором риска тяжелых гестационных осложнений второй половины беременности, таких как ПН, и ассоциированная с ней ЗРП. В группе беременных высокого риска по тяжелым формам ПН ЗРП диагностируется в 54,2% наблюдений, ХГП - в 83,3% наблюдений, при этом сочетание ХГП и ЗРП II и III степени тяжести отмечено в 100% наблюдений, а при ЗРП I степени ХГП диагностируется в 80,8%. Полученные данные доказывают клинико-патогенетическую связь ХГП и ЗРП как единых клинических вариантов патологии плода при ХПН. Проведенное исследование обосновывает необходимость включения в комплекс обследования беременных с ЗРП методов, направленных на своевременное выявление хронической гипоксии - ведущего фактора альтерации фетоплацентарного комплекса.

About the authors

S A Ryabova

References

Supplementary files