Прогнозирование развития липидного дистресс-синдрома у пациентов со стойким ответом на противовирусную терапию хронического гепатита С

Полный текст

Одним из важных аспектов течения инфекционного процесса, вызываемого вирусом гепатита С (ВГС), является способность ВГС-инфекции инициировать нарушения липидного обмена, сопровождающиеся системной патологической реакцией организма [1–3]. Возникающие вследствие указанной дислипидемии патобиохимические и патоморфологические процессы выходят за рамки органа-мишени — печени и способствуют возникновению новых или прогрессированию имеющихся заболеваний. Подобные метаболические нарушения, запускаемые различными патологическими факторами, одним из которых является ВГС-инфекция, определены академиком В.С. Савельевым как липидный дистресс-синдром (ЛДС) [4].

Опасность ЛДС при хроническом вирусном гепатите С (ХГС) объясняется не столько утяжелением течения ВГС-инфекции под влиянием вызываемых ЛДС заболеваний, сколько их способностью к самостоятельному прогрессированию даже после элиминации ВГС из организма. В этой связи необходимым компонентом изучения патофизиологических процессов, запускаемых ВГС-инфекцией, представляется поиск методов прогнозирования развития ЛДС после достижения устойчивого вирусологического ответа на проведенную по любой из известных схем лечения противовирусную терапию ХГС.

Ранее нами был разработан способ прогнозирования развития ЛДС у больных ХГС при отсутствии противовирусной терапии [5]. Однако данный метод неприменим к пациентам с устойчивым вирусологическим ответом, а также характеризуется относительно низкими показателями точности прогноза, особенно чувствительности и прогностической ценности отрицательного результата прогнозирования [5]. Каких-либо иных способов прогнозирования ЛДС при ХГС не существует.

Цель исследования — разработать на основе анализа клинико-лабораторных данных высокоточный способ прогнозирования развития ЛДС у пациентов со стойким ответом на противовирусную терапию ХГС.

Материалы и методы исследования

Среди пациентов Самарского областного гепатологического центра, открытого на базе кафедры и клиники инфекционных болезней СамГМУ, за период 2010–2017 гг. были изучены исходы в отношении развития ЛДС у 235 пациентов с устойчивым вирусологическим ответом на противовирусную терапию ХГС. Срок наблюдения за пациентами после достижения стойкого вирусологического ответа составил 1–10 лет. В течение указанного срока наблюдения у 130 пациентов этой группы было зарегистрировано развитие ЛДС, а у 105 пациентов ЛДС не развился. Выбывших из-под наблюдения или пациентов с неизвестным исходом в проведенном исследовании не было.

В ходе исследования также анализировали результаты лабораторного (включая иммунный и гормональный статус, показатели цитолиза, холестаза, мезенхимально-воспалительного синдрома) обследований, проведенных на момент достижения устойчивого вирусологического ответа и в ходе дальнейшего наблюдения. При включении в исследование в момент регистрации стойкого ответа у каждого пациента было зарегистрировано по 29 лабораторных и клинико-функциональных показателей.

Качественное и количественное определение ВГС проводили методом полимеразной цепной реакции с помощью набора реагентов «Реал Бест РНК ВГС», чувствительностью 15 МЕ/мл (ЗАО «Вектор-бест», Новосибирск).

Факт развития ЛДС устанавливали при регистрации у пациента во время динамического наблюдения следующих показателей: дислипидемии (уровень общего холестерина превышает 6,0 ммоль/л, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХЛПНП) > 3,0 ммоль/л, липопротеинов высокой плотности < 1,0 ммоль/л у мужчин и < 1,2 ммоль/л у женщин, триглицеридов > 1,7 ммоль/л), жировой инфильтрации печени, холестероза желчного пузыря, липогенного панкреатита.

Полученные данные случайным образом были разделены на 2 выборки из 135 и 100 пациентов. Результаты обследования 135 пациентов (80 пациентов с последующим развитием ЛДС и 50 без такового) использовали для построения дискриминантной модели. Для этого данные подвергали дискриминантному анализу методом групповых центроидов, используя пошаговый его алгоритм с исключением дискриминирующих переменных, в качестве которых использовали все регистрировавшиеся лабораторные показатели, а также возраст пациентов. Целью дискриминантного анализа являлось построение дискриминантной функции, позволяющей по оптимальному набору дискриминирующих переменных отнести каждое новое наблюдение к одному из классов, отражающих развитие или отсутствие ЛДС в будущем. В соответствии с указанным алгоритмом на первом этапе анализа все переменные были включены в дискриминантную модель, а затем на каждом шаге устранялись те из них, которые вносили малый вклад в задачу прогнозирования развития ЛДС. В качестве определяющего фактора для включения или исключения переменных из модели использовали значения соответствующих F-статистик (F включения > 11,0). Помимо F-статистик каждой из переменных, на каждом шаге алгоритма оценивали такие показатели, как λ дискриминантной модели в целом; λ каждой из переменных дискриминантной модели; частные статистики λ каждой из переменных модели; F-статистики дискриминантной модели в целом и толерантность каждой переменной дискриминантной модели.

После построения дискриминантной модели осуществляли ее кросс-проверку, используя данные обследования оставшихся 100 пациентов, не участвовавшие в дискриминантом анализе. Для обеспечения одинаковой априорной вероятности в отношении развития ЛДС или его отсутствия указанная тестовая выборка из 100 пациентов была набрана случайным образом и содержала одинаковое количество пациентов (по 50 человек). В ходе тестирования определяли такие базовые показатели значимости диагностических методов, как чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов прогнозирования и индекс точности. Вероятности ошибок прогнозирования рассчитывали на основе переоценки плотностей распределения вероятностей значений дискриминантной функции у пациентов с развитием и отсутствием ЛДС.

Математико-статистическая обработка данных выполнялась с использованием приложений Microsoft Excel пакета Office 2007 и Statistica (StatSoft) версии 7.0.

Результаты и обсуждение

На исходном этапе анализировали потенциальную диагностическую значимость 29 лабораторных и функциональных показателей. Из них наиболее адекватным в аспекте прогнозирования ЛДС являлся диагностический комплекс, включавший концентрацию следующих показателей крови: ХЛПНП, гомоцистеина, интерлейкинов 4 и 10 и фактора некроза опухоли.

Основанная на данных показателях дискриминантная функция имела вид:

DF = 347,612х₁ + 15,403х₂ + 61,848х₃ + + 3,560х₄ + 110,687х₅,

где DF — значение дискриминантной функции; х₁ — концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности, ммоль/л; х₂ — концентрация гомоцистеина, ммоль/л; х₃ — концентрация интерлейкина 4, пг/мл; х₄ — концентрация интерлейкина 10, пг/мл; х₅ — концентрация фактора некроза опухоли, пг/мл.

Указанная дискриминантная функция в целом являлась статистически значимой (λ = 0,002, F = 13,270, p < 0,00001). Остальные оценки качества полученной дискриминантной функции приведены в таблице.

 

Характеристики переменных дискриминантной модели прогнозирования липидного дистресс-синдрома у пациентов со стойким ответом на противовирусную терапию хронического вирусного гепатита С

The characteristics of the variables of the discriminative model predicting of lipid distress syndrome in patients with a sustained response to antiviral therapy of chronic hepatitis C

Дискриминирующая переменная	Wilks’ λ	Partial λ	F	p	Толерантность
Холестерин липопротеинов низкой плотности	0,002	0,846	23,508	3,514 · 10–6	0,987
Гомоцистеин	0,002	0,905	13,536	3,425 · 10–4	0,961
Интерлейкин 4	0,002	0,890	15,916	1,104 · 10–4	0,973
Интерлейкин 10	0,002	0,884	16,928	6,876 · 10–5	0,965
Фактор некроза опухоли	0,004	0,478	140,596	2,169 · 10–22	0,939

 

Средние значения оценок дискриминантной функции в группе пациентов с развитием ЛДС и в группе с его отсутствием равнялись 4260,514 и 2161,665 соответственно. Отсюда значение константы дискриминации составило С = 3211,09.

Значительная удаленность центров распределений значений дискриминантной функции у пациентов с развитием и отсутствием ЛДС друг от друга и небольшая дисперсия этих значений (стандартные отклонения 50,416 и 38,090 соответственно) обеспечивают безошибочность и однозначность прогноза развития ЛДС (вероятность ошибки прогноза равна нулю).

Аналогичные результаты были получены путем тестирования данных биохимического и иммунологического исследований крови 100 пациентов с устойчивым вирусологическим ответом на противовирусную терапию ХГС, не участвовавших в дискриминантном анализе.

Проведенная кросс-проверка показала отсутствие как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов прогнозирования. ЛДС не развился ни у одного из 50 пациентов с отрицательным результатом и развился у всех пациентов с положительным результатом прогнозирования. Таким образом, разработанная дискриминантная функция прогнозирования ЛДС характеризуется 100 % показателями чувствительности, специфичности, прогностической ценности положительного и отрицательного результатов прогнозирования и индекса точности.

Центры распределений значений дискриминантной функции у пациентов тестовой выборки в группах с развитием и отсутствием ЛДС равнялись 4259,840 и 2154,134 соответственно и были также значительно удалены друг от друга, а стандартные отклонения значений дискриминантной функции составили 53,544 и 37,711 соответственно. Отсюда вероятность ошибки прогноза развития ЛДС также равна нулю даже при учете вместо выборочных значений указанных параметров распределений их интервальных оценок, наихудших в плане точности прогнозирования.

Полученные данные позволяют осуществлять прогнозирование развития ЛДС у пациентов со стойким ответом на противовирусную терапию ХГС. Для этого необходимо оценить у пациента с устойчивым вирусологическим ответом комплекс из 5 указанных показателей и решить дискриминантную функцию, подставив в нее полученные значения. При DF > C прогнозируют развитие, а при DF ≤ C прогнозируют отсутствие развития ЛДС в течение последующих 10 лет жизни.

Практическое использование разработанной дискриминантной модели прогнозирования ЛДС у пациентов со стойким ответом на противовирусную терапию ХГС целесообразно продемонстрировать на следующих примерах.

Пример 1

У пациента, 34 года, с устойчивым вирусологическим ответом на противовирусную терапию ХГС определены следующие значения лабораторных показателей крови: ХЛПНП — 3,44 ммоль/л; гомоцистеин — 15,2 ммоль/л; интерлейкин 4 — 9,14 пг/мл, интерлейкин 10 — 81,9 пг/мл; фактор некроза опухоли — 17,0 пг/мл.

Значение дискриминантной функции для данных показателей равняется:

DF = 347,612 · 3,44 + 15,403 · 15,2 + + 61,848 · 9,14 + 3,560 · 81,9 + 110,687 · 17 = = 4168,445.

Поскольку полученное значение DF > С, то делают вывод о развитии ЛДС у данного пациента в течение последующих 10 лет жизни.

Через 3 года наблюдения у данного пациента было зарегистрировано развитие ЛДС.

Пример 2

У пациента, 40 лет, с устойчивым вирусологическим ответом на противовирусную терапию ХГС определены следующие значения лабораторных показателей крови: ХЛПНП — 2,34 ммоль/л; гомоцистеин — 8,4 ммоль/л; интерлейкин 4 — 4,25 пг/мл, интерлейкин 10 — 37,4 пг/мл; фактор некроза опухоли — 7,3 пг/мл.

Значение дискриминантной функции для данных показателей равняется:

DF = 347,612 · 2,34 + 15,403 · 8,4 + + 61,848 · 4,25 + 3,560 · 37,4 + 110,687 · 7,3 = = 2146,81.

Поскольку полученное значение DF < С, то делают вывод об отсутствии развития ЛДС у данного пациента в течение последующих 10 лет жизни.

Через 10 лет наблюдения у данного пациента ЛДС не развился.

Выводы

1. Разработанная дискриминантная модель позволяет путем определения 5 биохимических и иммунологических показателей крови (ХЛПНП, гомоцистеина, интерлейкинов 4 и 10, фактора некроза опухоли) прогнозировать развитие ЛДС у пациентов со стойким ответом на противовирусную терапию ХГС.
2. Чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов прогнозирования и индекс точности разработанной дискриминантной модели прогнозирования ЛДС равны 100 %.
3. Предложенный метод целесообразно использовать в клинической практике для прогнозирования развития ЛДС у пациентов со стойким ответом на противовирусную терапию ХГС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Об авторах

Дмитрий Юрьевич Константинов

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: dk.samgmu@mail.ru

кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней с курсом эпидемиологии

Россия, Самара

Татьяна Витальевна Коннова

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: konnova63@yandex.ru

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Infectious Diseases with the Course of Epidemiology

Россия, Самара

Список литературы

Дополнительные файлы