Peculiarities of bacterial agents of pneumonia in HIV-infected patients. Preventive measures for pulmonary infections in immunocompromised patients (literature review)

Full Text

Более тридцати лет остается актуальной проблема инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека [1]. За это время более 35 млн человек погибло в результате развития ВИЧ-инфекции. Только в 2016 г. от причин, связанных с ВИЧ, по всему миру умерло более 1 млн человек [11].

По данным литературы, ведущими заболеваниями, приводящими к развитию летальных исходов у ВИЧ-инфицированных пациентов, являются: туберкулез — 32,4 %, другие поражения органов дыхания — 12,0 %, болезни печени — 8,7 % [9]. При этом поражение легких встречается у 25–60 % ВИЧ-инфицированных [5]. Спектр заболеваний легких включает в себя типичные осложнения ВИЧ-инфекции, такие как туберкулез, пневмоцистная пневмония, лимфомы, легочная гипертензия [13]. Однако одним из самых распространенных поражений респираторного тракта является внебольничная пневмония [6].

Цель работы — на основании последних данных литературы изучить возбудителей пневмонии у ВИЧ-инфицированных пациентов и оценить возможность профилактики инфекционных поражений легких при помощи вакцинации у таких пациентов.

Результаты

Этиологический спектр и тяжесть поражения нижних дыхательных путей у больных ВИЧ-инфекцией, как правило, зависят от количества CD4⁺-лимфоцитов в крови. При сохранении количества CD4⁺ более 500 клеток в 1 мкл крови наиболее часто встречаются бактериальные бронхиты и пневмонии. При содержании клеток от 500 до 200 в 1 мкл регистрируются случаи бактериальной пневмонии и туберкулеза легких, а при снижении количества CD4⁺-лимфоцитов менее 200 клеток в мкл — цитомегаловирусная инфекция, пневмоцистоз, токсоплазмоз [17].

При этом данные об основных возбудителях инфекций респираторного тракта у ВИЧ-положительных пациентов разнятся. Так, при сравнении микрофлоры верхних дыхательных путей у пациентов с ВИЧ-инфекцией преимущественно были выявлены грамотрицательные палочки и дрожжеподобные грибы. В то время как у ВИЧ-отрицательных пациентов обнаружены Staphylococcus spp. и микрококки. Кроме того, среди ВИЧ-инфицированных отмечается высокая частота носительства S. aureus, S. pneumoniae и Haemophilus spp. [8].

По другим данным, наиболее частыми возбудителями пневмонии у ВИЧ-положительных пациентов оказываются S. pneumoniae и H. influenzae. Кроме того, отмечено, что у больных с иммунодефицитом чаще выделяют S. aureus, Moraxella catarrhalis, а на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, когда количество CD4⁺-лимфоцитов не превышает 100 клеток в 1 мкл крови, к указанным возбудителям добавляется Pseudomonas spp. При этом у 10–30 % инфицированных встречается микст-инфекция, что затрудняет диагностику легочных поражений [20].

Зарубежные исследователи отмечают, что наиболее часто вызывают пневмонию у иммунокомпрометированных пациентов S. pneumoniae, за которыми по частоте следуют грамотрицательные бактерии, включая H. influenzae, P. aeruginosa, L. pneumophila [36].

Отечественные ученые относят S. pneumoniae, H. influenzae типа B, S. aureus и Escherichia coli к основным инфекционным агентам, вызывающим поражения легочной ткани. Реже встречаются Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Klebsiella pneumoniae, Salmonella spp., Pseudomonas aeruginosa, Legionella spp. и Nocardia spp. [7].

Несмотря на широкий спектр возбудителей пневмонии у ВИЧ-инфицированных пациентов, всеми авторами признается высокая роль S. pneumoniae в поражении респираторного тракта.

S. pneumoniae — грамположительные кокки, относящиеся к семейству Streptococcaceae. Располагаются парами или цепочками, в организме инфицированного человека образуют капсулу [19]. К основным факторам вирулентности пневмококка относятся полисахаридная капсула, протеаза секреторного иммуноглобулина, пневмолизин, тейхоевые кислоты, фрагменты пептидогликана, поверхностный клеточный адгезин и аутолизин [23]. При этом капсула является главным фактором патогенности. За счет нее происходит фиксация микроорганизма на слизистой оболочке носоглотки, угнетение иммунного ответа на антигены пневмококка, что приводит к персистенции возбудителя в организме хозяина [3]. Кроме того, полисахаридная капсула определяет серотип пневмококка и ответственна за его эпидемиологические свойства [45].

В настоящее время насчитывают более 90 серотипов S. pneumoniae, из которых более двадцати обладают способностью вызывать заболевания у человека [14]. При этом основным механизмом поддержания эпидемиологического процесса пневмококковой инфекции является бессимптомное носительство [24].

S. pneumoniae занимает лидирующие позиции среди оппортунистических возбудителей у ВИЧ-инфицированных пациентов. Несмотря на активное внедрение высокоактивной антиретровирусной терапии в повседневную клиническую практику, риск развития инвазивной пневмококковой инфекции у ВИЧ-положительных детей в 20–40 раз выше, чем у ВИЧ-отрицательных [40].

Кроме того, актуальной проблемой является рост резистентности пневмококка к антибактериальным препаратам, что осложняет лечение инфицированных пациентов, увеличивает продолжительность госпитализации, а, следовательно, и расходы на лечение. Так, исследование, проведенное в Москве в период с 2011 по 2014 гг. выявило рост устойчивых к пенициллину штаммов S. pneumoniae с 37 до 48 %, а также штаммов со множественной лекарственной устойчивостью с 25 до 37 %. Уровень резистентности к макролидам превысил 30 % [2].

В настоящее время основным методом профилактики инфекций, вызываемых S. pneumoniae, в том числе антибиотикорезистентными штаммами, является вакцинация. Для иммунизации используют полисахаридную или конъюгированную пневмококковые вакцины (ПКВ и ППВ соответственно) [4]. Полисахаридная 23-валентная пневмококковая вакцина (ППВ23) состоит из очищенных полисахаридов капсулы двадцати трех наиболее распространенных серотипов пневмококка. Она используется в практике более тридцати пяти лет и зарекомендовала себя как безопасное и эффективное средство для профилактики пневмококковых инфекций [15]. Однако В-зависимые антигены, входящие в состав вакцины, практически не формируют клеток иммунологической памяти. Кроме того, вакцина не влияет на носительство S. pneumoniae [24]. Также отмечено снижение уровня иммуноглобулинов G к пневмококку через 1–2 года после вакцинации [39].

Вакцинация ВИЧ-инфицированных лиц 23-валентной ППВ рекомендована во многих странах мира [27]. Однако дополнительные исследования ППВ23 показали, что эта вакцина часто не является иммуногенной и малоэффективна у ВИЧ-положительных детей и взрослых [35, 44].

Для формирования клеток иммунной памяти необходима конъюгация вакцинных полисахаридов с белком-носителем. Такое связывание приводит к включению Т-зависимого типа иммунологической реакции в организме вакцинируемого и развитию высокоспецифичного и напряженного иммунного ответа к каждому антигену, входящему в состав вакцины [42].

Первой конъюгированной вакциной против S. pneumoniae, внедренной в клиническую практику, была ПКВ7. Использование 7-валентной конъюгированной вакцины в США привело к значительному снижению заболеваемости пневмококковой инфекцией среди иммунизированных детей. Кроме того, отмечалось и формирование коллективного иммунитета к S. pneumoniae среди невакцинированных лиц [22].

Российское исследование показало эффективность вакцинации 7-валентной конъюгированной вакциной у детей без иммунодефицита. Группа из 108 детей в возрасте от 1 года до 4 лет была иммунизирована против пневмококка вакциной ПКВ7 в период с мая по сентябрь 2011 г., из них 48 детей после вакцинации были оформлены в детское дошкольное образовательное учреждение (ДДОУ). Группа сравнения состояла из 80 детей того же возраста, которые не были вакцинированы против пневмококковой инфекции, из них 55 были оформлены в ДДОУ. При посещении ДДОУ коэффициент антибактериальной нагрузки у вакцинированных детей уменьшился в 1,7 раза (p < 0,001), в то время как у непривитых достоверно вырос в 2,7 раза (p < 0,001). В течение 1 года после иммунизации заболеваемость отитами снизилась в 2,7 раз. У невакцинированных детей отмечалось статистически значимое увеличение этих показателей [25].

ПКВ продемонстрировали эффективность у ВИЧ-инфицированных взрослых [29, 34], в отличие от ППВ [30]. В исследованиях, проведенных в США и Южной Африке, отмечено, что ПКВ имеет хорошую переносимость у ВИЧ-инфицированных детей [26, 32–34, 38]. Также не было выявлено значительной разницы в местных или системных реакциях у вакцинированных ВИЧ-положительных детей по сравнению с введением плацебо [38].

При этом выявлена зависимость между уровнями CD4⁺-лимфоцитов и вирусной нагрузки и выраженностью развития иммунных реакций на компоненты вакцины [41]. Уровень CD4⁺-клеток у ВИЧ-инфицированных пациентов, при котором возможно проведение иммунизации против пневмококковой инфекции, должен быть выше 200 клеток в 1 мкл крови. При снижении этого показателя необходимо проведение антиретровирусной терапии (АРВТ) перед иммунизацией [16, 18].

Было проведено исследование среди взрослого ВИЧ-инфицированного населения в странах, где ПКВ включена в национальный календарь прививок, а пациенты принимают АРВТ. Показано, что риск развития пневмококковых инфекций у таких больных в 20–40 раз выше, чем у ВИЧ-отрицательных взрослых [28, 47]. Кроме того, течение таких инфекций имеет более тяжелое течение и рецидивирующий характер [46].

Отмечено, что уровень защитных антител после иммунизации ПКВ ВИЧ-инфицированных детей выше, чем после применения ППВ. При этом качественный иммунный ответ более выражен, чем количественный [10].

В Африке было проведено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности ПКВ7 у ВИЧ-инфицированных взрослых. Показано наличие клинически значимого иммунного ответа на вакцинные антигены. При этом ПКВ предотвратила 74 % повторных эпизодов инвазивного пневмококкового заболевания, вызванного вакцинными серотипами. Иммунизация также предотвращала пневмококковое заболевание в подгруппе пациентов с количеством CD4⁺-клеток ниже 200 клеток в 1 мкл крови [29].

Однако, несмотря на положительный опыт многолетнего массового применения ПКВ7, стали очевидны и недостатки этой вакцины. Результаты российских исследований показывают высокую распространенность серотипов пневмококка, не входящих в состав 7-валентной вакцины у пациентов с пневмококковыми пневмониями и отитами [12, 43].

Это обусловило необходимость расширения спектра вакцинных серотипов пневмококка. Была создана 13-валентная вакцина (ПКВ13), в состав которой входят капсулярные полисахариды наиболее значимых антигенов пневмококковой инфекции [22].

ВОЗ поддерживает включение ПКВ13 во все Национальные программы вакцинации. В 2010 г. в США 13-валентная конъюгированная вакцина была включена в национальный календарь профилактических прививок. После этого было отмечено снижение уровня инвазивной пневмококковой инфекции на 42 % во всей популяции, а среди детей до 2 лет на 53 %. По данным за 2013 г. заболеваемость у детей до 5 лет снизилась в 10 раз по сравнению с 1998 г. [37].

Российскими исследователями вакцинация против пневмококковой инфекции рекомендуется ВИЧ-инфицированным лицам любого возраста [21].

В США было проведено исследование по вакцинации ВИЧ-инфицированных взрослых конъюгированной вакциной. ПКВ13 вводилась 3 раза с интервалом в 6 мес. Обследуемые принимали АРВТ в течение 6 нед. или оставались без терапии. Уровень CD4⁺-клеток был выше 200 в 1 мкл крови, вирусная нагрузка в крови — меньше 50 000 копий в 1 мкл. Исследователи отмечают, что доза ПКВ13 вызывает как выработку иммуноглобулинов класса G к полисахаридной капсуле, так и опсонофагоцитирующих антител ко всем серотипам пневмококка у ВИЧ-инфицированных взрослых. Хотя геометрические титры опсонофагоцитарной активности постепенно нарастали, даже после третьей вакцинации конъюгированной вакциной они были ниже, чем после однократного введения ПКВ13 здоровым взрослым старше 50 лет, но выше, чем у пациентов старше 70 лет, вакцинированных ППВ23 [31].

В зарубежном исследовании, проведенном в Южной Африке и Румынии, оценивали эффективность применения трех доз ПКВ13 у ВИЧ-инфицированных детей и взрослых. Иммунизация проводилась тремя дозами вакцины, которые вводились с интервалом в один месяц. Была доказана хорошая переносимость и иммуногенность 13-валентной конъюгированной вакцины у ВИЧ-положительных пациентов. Однократное ее введение вызывало значительное увеличение IgG и опсонофагоцитирующих антител к вакцинным антигенам. Последующие две дозы приводили лишь к умеренному нарастанию уровней антител [27].

Заключение

Таким образом, тема вакцинопрофилактики пациентов с ВИЧ является актуальной и недостаточно разработанной. В настоящее время имеется много нерешенных вопросов, связанных с определением показаний к вакцинации и уровнем CD4⁺-лимфоцитов периферической крови, который будет оптимален для эффективной иммунизации. Кроме того, остается нерешенным вопрос о влиянии вакцинации конъюгированной вакциной против пневмококка на состав микрофлоры верхних дыхательных путей у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Maxim O. Zolotov

Author for correspondence.
Email: m.o.zolotov@gmail.com

Postgraduate student, Department of General and Clinical Microbiology, Immunology and Allergology

References

Supplementary files