TherapyTherapyТерапия2412-40362713-1823Bionika Media28879410.18565/therapy.2022.2.6-18ArticlesСтатьиResearch ArticleMULTICENTER PROSPECTIVE STUDY OF THE EFFICACY AND SAFETY OF THE COMBINED USE OF GLYCOSAMINOGLYCAN-PEPTIDE COMPLEX AND DIACEREIN IN PATIENTS WITH KNEE OSTEOARTHRITISМНОГОЦЕНТРОВОЕ ПРОСПЕКТИВНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАН-ПЕПТИДНОГО КОМПЛЕКСА В КОМБИНАЦИИ С ДИАЦЕРЕИНОМ У ПАЦИЕНТОВ С ОСТЕОАРТРИТОМ КОЛЕННЫХ СУСТАВОВALEKSEEVALyudmila I.АЛЕКСЕЕВАЛюдмила Ивановна

MD, head of the Department of metabolic diseases of bones and joints, V.A. Nasonova Scientific Research Institute of Rheumatology, professor of the Department of rheumatology of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Healthcare of Russia

д.м.н., начальник отдела метаболических заболеваний костей и суставов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», профессор кафедры ревматологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России.

dr.alekseeva@gmail.comLILAAlexander M.ЛИЛААлександр Михайлович

MD, professor, Director of V.A. Nasonova Scientific Research Institute of Rheumatology, head of the Department of rheumatology of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Healthcare of Russia. Address

д.м.н., профессор, директор ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», зав. кафедрой ревматологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

SHARAPOVAEvgenia P.ШАРАПОВАЕвгения Павловна

PhD, researcher of the Department of metabolic diseases of bones and joints

к.м.н., научный сотрудник отдела метаболических заболеваний костей и суставов

TASKINAElena A.ТАСКИНАЕлена Александровна

PhD, senior researcher of the Department of metabolic diseases of bones and joints

к.м.н., старший научный сотрудник отдела метаболических заболеваний костей и суставов

braell@mail.ruKASHEVAROVANatalya G.КАШЕВАРОВАНаталья Гаврииловна

PhD, researcher of the Department of metabolic diseases of bones and joints

к.м.н., научный сотрудник отдела метаболических заболеваний костей и суставов

STREBKOVAEkaterina A.СТРЕБКОВАЕкатерина Александровна

PhD, researcher of the Department of metabolic diseases of bones and joints

к.м.н., научный сотрудник отдела метаболических заболеваний костей и суставов

MAZUROVVadim I.МАЗУРОВВадим Иванович

MD, professor, academician of the RAS, head of the Department of therapy, rheumatology, examination of temporary disability and quality of medical care named after E.E. Eichwald

д.м.н., профессор, академик РАН, зав. кафедрой терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской помощи им. Э.Э. Эйхвальда, директор НИИ ревматологии

maz.nwgmu@yandex.ruZONOVAElena V.ЗОНОВАЕлена Владимировна

MD, professor of the Department of therapy, hematology and transfusiology of the Faculty of advanced training and professional retraining of physicians

д.м.н., профессор кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей

OTTEVAElvira N.ОТТЕВАЭльвира Николаевна

MD, professor of the Department of therapy and preventive medicine, head of Regional Clinical Rheumatology Center

д.м.н., профессор кафедры терапии и профилактической медицины, зав. краевым клиническим ревматологическим центром

YAKUPOVASvetlana P.ЯКУПОВАСветлана Петровна

PhD, associate professor of the Department of hospital therapy

к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии

VINOGRADOVAIrina B.ВИНОГРАДОВАИрина Борисовна

PhD, head of Rheumatology Center

к.м.н., зав. ревматологическим центром

V.A. Nasonova Research Institute of RheumatologyФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Healthcare of RussiaФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава РоссииI.I. Mechnikov North-Western State Medical University of the Ministry of Healthcare of RussiaФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава РоссииNovosibirsk State Medical University of the Ministry of Healthcare of RussiaФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииInstitute for Advanced Training of Health Specialists of the Ministry of Healthcare of the Khabarovsk TerritoryКГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» Минздрава Хабаровского краяKazan State Medical University of the Ministry of Healthcare of RussiaФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииUlyanovsk Regional Clinical HospitalГУЗ «Ульяновская областная клиническая больница»1502202282VOL 8, NO2 (2022)ТОМ 8, №2 (2022)61826022023Copyright ©; 2022, Bionika MediaCopyright ©; 2022, ООО «Бионика Медиа»2022Bionika MediaООО «Бионика Медиа»https://journals.eco-vector.com/2412-4036/article/view/288794

Existing osteoarthritis (OA) treatments are focused primarily on symptoms. However, around 30-40% of patients are not completely satisfied with their treatment, which leads to further active research in the field. Objectives: to evaluate the efficacy, tolerability and safety of complex therapy with Rumalon and Diaflex in patients with knee OA compared with Rumalon monotherapy. Materials and methods. A total of 78 patients (71 females and 7 males, mean age 59,7±7,3 years, mean BMI - 33±5,49 kg/m2, OA duration 5-10 years) with a verified diagnosis of knee OA (stages varying II-III Kellgren-Lawrence) and VAS pain >40 mm were enrolled in the study to receive therapy for 8 months with 2 months of follow up and aftereffect evaluation. The patients were randomized to two groups. Group 1 (combined therapy, n=45) had treatment either with Rumalon (glycosaminoglycan-peptide complex) and Diaflex (diacerein) according to the standard regimen. Group 2 (monotherapy, n=33) had treatment with Rumalon according to the standard regimen as well. Treatment efficacy was evaluated via VAS knee pain while walking, WOMAC (pain, stiffness, functional limitations), EQ-5D health status, daily need for NSAIDs, treatment efficacy when evaluated by the doctor and by the patient, OMERACT-OARSI response to therapy. Patients also performed several lab tests and knee ultrasound. Results. This study results show a significant effect of both combined and monotherapy in terms of OA knee pain reduction: WOMAC pain initially in the combined treatment group was 198 (160-280) mm, post-therapy it was 110 (34-204) mm; monotherapy group was 209 (157-241) mm initially and 112 (68-178) mm after treatment, respectively. Conclusion. This Russian multicentre randomized trial has shown the beneficial effect for both combined (Rumalon and Diaflex) and monotherapy (Rumalon) regimens in patients with knee OA: there was a decrease in pain intensity, an increase in quality of life, good safety profile and an aftereffect. The advantages of combined therapy included the speed of onset of analgesic effect, better effects towards knee synovitis and a more considerable decrease in the daily need for NSAIDs.

Существующие методы лечения остеоартрита (ОА) направлены прежде всего на уменьшение симптомов болезни. Однако около 30-40% больных не полностью удовлетворены лечением, в связи с чем идет поиск новых подходов к терапии ОА. Цель исследования - оценить эффективность, переносимость и безопасность комплексной терапии препаратами Румалон и Диафлекс у пациентов с ОА коленных суставов по сравнению с монотерапией Румалоном. Материал и методы. В исследование было включено 78 больных (71 женщина и 7 мужчин, средний возраст 59,7±7,3 лет, средний ИМТ - 33±5,49 кг/м2, длительность ОА - 5-10 лет), имеющих достоверный диагноз ОА коленных суставов, с болью в суставах по ВАШ >40 мм и II-III стадиями заболевания по Kellgren-Lawrence. Длительность исследования составила 10 мес: 8 мес - лечение и 2 мес - наблюдение, оценка эффекта последействия терапии. Пациенты были рандомизированно распределены в две группы: первая (n=45) получала Румалон и Диафлекс, которые назначались одновременно по стандартной схеме (комбинированная терапия, КоТ), вторая (n=33) - только Румалон (монотерапия, МоТ). Эффективность препаратов оценивалась общепринятыми методами: интенсивность боли при ходьбе - по ВАШ, боль, скованность и функциональная недостаточность -по индексу WOMAC, состояние здоровья - по EQ-5D, потребность в приеме НПВП, эффективность лечения врачом и пациентом, ответ на терапию - по OMERACT-OARSI. Также у пациентов исследовались лабораторные параметры, проводилось УЗИ коленных суставов. Результаты. Результаты исследования свидетельствуют о выраженном влиянии КоТ и МоТ на уменьшение боли при ОА: боль в суставах по WOMAC в начале КоТ составила 198 (160-280) мм, в конце терапии - 110 (34-204) мм, в группе МоТ - 209 (157-241) и 112 (68-178) мм соответственно. Заключение. В многоцентровом российском рандомизированном исследовании еще раз подтверждено позитивное влияние комбинированной терапии Диафлекс + Румалон и монотерапии Румалоном на симптомы ОА (уменьшение болевого синдрома, улучшение качества жизни больных с ОА коленных суставов) при их высокой безопасности, а также наличие у этих препаратов эффекта последействия. Выявлено преимущество комбинированной терапии в скорости наступления анальгетического эффекта, влиянии на синовит коленного сустава и большем снижении суточной потребности в НПВП.

knee osteoarthritiscomorbidityglycosaminoglycan-peptide complexdiacereinостеоартрит коленных суставовкоморбидностьгликозаминогикан-пептидный комплексдиацереинHawker G.A. Osteoarthritis is a serious disease. Clin Exp Rheumatol. 2019; 37 Suppl 120(5): 3-6.Safiri S., Kolahi A.A., Smith E. et al. Global, regional and national burden of osteoarthritis 1990-2017: A systematic analysis of the Global Burden of Disease Study 2017. Ann Rheum Dis. 2020; 79 (6): 819-28. https://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-216515.OARSI White Paper - OA as a serious disease. 2016. URL: https://oarsi.org/education/oarsi-resources/oarsi-white-paper-oa-serious-disease (date of access - 11.02.2022).Neogi T. The epidemiology and impact of pain in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2013; 21(9): 1145-53. https://dx.doi.org/10.1016/j.joca.2013.03.018.Murphy L., Schwartz T.A., Helmick C.G. et al. Lifetime risk of symptomatic knee osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2008; 59(9): 1207-13. https://dx.doi.org/10.1002/art.24021.World Health Organization. Chronic rheumatic conditions. 2021. URL: https://www.who.int/chp/topics/rheumatic/en (date of access - 11.02.2022).Leyland K.M., Gates L.S., Sanchez-Santos M.T. et al. Knee osteoarthritis and time-to all-cause mortality in six community-based cohorts: an international meta-analysis of individual participant-level data. Aging Clin Exp Res. 2021; 33(3): 529-45. https://dx.doi.org/10.1007/s40520-020-01762-2.Bannuru R.R., Osani M.C., Vaysbrot E.E. et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee, hip, and polyarticular osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2019; 27(11): 1578-89. https://dx.doi.org/10.1016/j.joca.2019.06.011.Kolasinski S.L., Neogi T., Hochberg M.C. et al. 2019 American college of rheumatology/arthritis foundation guideline for the management of osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res. 2020; 72(2): 149-62. https://dx.doi.org/10.1002/acr.24131.Weinstein A.M., Rome B.N., Reichmann W.M. et al. Estimating the burden of total knee replacement in the United States. J Bone Joint Surg Am. 2013; 95(5): 385-92. https://dx.doi.org/10.2106/JBJS.l_.00206.Oo W.M., Yu S.P., Daniel M.S., Hunter D.J. Disease-modifying drugs in osteoarthritis: current understanding and future therapeutics. Expert Opin Emerg Drugs. 2018; 23(4): 331-47. https://dx.doi.org/10.1080/14728214.2018.1547706.Food and Drug Administration of the United States. Osteoarthritis: Structural endpoints for the development of drug. August 2018. URL: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/osteoarthritis-structural-endpoints-development-drugs (date of access - 11.02.2022).Yang W., Sun C., He S.Q. et al. The efficacy and safety of disease-modifying osteoarthritis drugs for knee and hip osteoarthritis - A systematic review and network meta-analysis. J Gen Intern Med. 2021; 36(7): 2085-93. https://dx.doi.org/10.1007/s11606-021-06755-z.Klein R., Becker E.W., Berg P.A., Bernau A. Immunomodulatory properties of rumalon, a glycosaminoglycan peptide complex, in patients with osteoarthritis: activation of T helper cell type 2 cytokines and antigen-specific IgG4 antigen-specific igG4 antibodies. J Rheumatol. 2000; 27(2): 448-54.Dean D., Muniz O., Rodriquez I. et al. Amelioration of lapine osteo- arthritis by treatment with glycosaminoglycan-peptide association complex (Rumalon). Arthritis Rheum 1991; 34(3): 304-13. https://dx.doi.org/10.1002/art.1780340308.Vignon E., Martin A., Mathieu P. et al. Study of the effect of a glycosaminoglycan-peptide complex on the degradative enzyme activities in human osteoarthritic cartilage. Clin Rheumatol. 1990; 9(3): 383-88. https://dx.doi.org/10.1007/BF02114400.Bouakka M., Loyau G., Bocquet J. Effect of a glycosaminoglycan-peptide complex on the biosynthesis of protoglycans in articular chondrocytes treated with interleukin-1. Curr Ther Res. 1988; 43: 588-99.Annefeld M., Erne B. The mode of action of a glycosaminoglycan-peptide-complex (Rumalon) on articular cartilage of the rat in vivo. Clin Rheumatol. 1987; 6(3): 340-49. https://dx.doi.org/10.1007/BF02206832.Алексеева Л.И., Карякин А.Н., Смирнов А.В., Беневоленская Л.И. Применение Румалона при гонартрозе. Терапевтический архив. 1997; 5: 64-66.Altman R.D. Measurement of structure (disease) modification in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2004; 12 Suppl A: S69-76. https://dx.doi.org/10.1016/j.joca.2003.09.011.Gramajo R.J., Cutroneo E.J., Fernandez D.E. et al. A single-blind, placebo-controlled study of glycosaminoglycan-peptide complex («Rumalon») in patients with osteoarthritis of the hip or knee. Curr Med Res Opin. 1989; 11(6): 366-73. https://dx.doi.org/10.1185/03007998909110137.Katona G. A clinical trial of glycosaminoglycan-peptide complex («Rumalon») in patients wiosteoarthritis of the knee. Curr Med Res Opin. 1987; 10(9): 625-33. https://dx.doi.org/10.1185/03007998709112416.Rejholec V., Kralova M. [Long-term treatment of coxarthrosis using Rumalon.Comparative study on 224 patients, observation period of 8 years]. Z Rheumatol. 1974; 33(11-12): 425-36. [Article in German].Каратеев А.Е., Алексеева Л.И., Лила А.М. с соавт. Терапевтический потенциал инъекционной формы гликозаминогликанпептидного комплекса при лечении остеоартрита коленного сустава по результатам исследования ПРИМУЛА (Применение Румалона при Исходно Малом Успехе в Лечении остеоАртрита): дополненные данные. Consilium Medicum. 2018; 9: 51-57. https://dx.doi.org/10.26442/2075-1753_2018.9.51-57.Gao Y., Chen X., Fang L. et al. Rhein exerts pro- and anti- inflammatory actions by targeting IKKß inhibition in LPS-activated macrophages. Free Radic Biol Med. 2014; 72: 104-12. https://dx.doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2014.04.001.Martel-Pelletier J., Pelletier J.P. Effects of diacerein at the molecular level in the osteoarthritis disease process. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2010; 2(2): 95-104. https://dx.doi.org/10.1177/1759720X09359104.Guo Q.-Y., Jia-qing S. Related mechanism of rhein improving glucose and lipid metabolism.Int J Endocrinol Metab. 2019; 39(3): 207-11.Mandawgade S.D., Kulkarni S., Pal A. et al. Development and pharmacokinetic evaluation of new oral formulations of diacerein. Curr Drug Deliv. 2016; 13(1): 83-89. https://dx.doi.org/10.2174/1567201812666150713104031.Mohammed S.A., Elhabak M.A., Eldardiri M. Pharmacokinetics and bioequivalence study of rhein as the main metabolite of diacerein. Arab J Chem. 2019; 13(2): 3849-55. https://dx.doi.org/10.1016/j.arabjc.2019.02.004.Pelletier J., Raynauld J., Dorais M. et al. In an international, multicentre, double-blind, randomised study in knee osteoarthritis patients, diacerein was found as effective as celecoxib in reducing pain and disease symptoms [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2019; 71 (suppl 10). URL: https://acrabstracts.org/abstract/in-an-international-multicentre-double-blind-randomised-study-in-knee-osteoarthritis-patients-diacerein-was-found-as-effective-as-celecoxib-in-reducing-pain-and-disease-symptoms (date of access - 11.02.2022).Удовика М.И. Диацереин как препарат выбора в терапии остеоартроза коленных суставов с вторичным рецидивирущим синовитом. Научно-практическая ревматология, 2015; 6: 614-618. https://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2015-614-618.Dougades M., Nguen M., Berdah L. et al. Evaluation of the structure-modifying effects of Diacerhein in hip osteoarthritis. ECHODIAN, a three-year-placebo-controlled trial. Arthr Rheum. 2001; 44(11): 2539-47. https://dx.doi.org/10.1002/1529-0131 (200111)44:11 №2539:aid-art434>3.0.co;2-t.Алексеева Л.И., Таскина Е.А., Кашеварова Н.Г. с соавт. Остеоартрит коленных суставов и метаболический синдром: новые подходы к терапии. Научно-практическая ревматология. 2018; 2: 157-163. https://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2018-157-163.Bartels E.M., Bliddal H., Schondorff P.K. et al. Symptomatic efficacy and safety of diacerein in the treatment of osteoarthritis: A metaanalysis of randomized placebo-controlled trials. Osteoarthritis Cartilage. 2010; 18(3): 289-96. https://dx.doi.org/10.1016/j.joca.2009.10.006.Каратеев А.Е, Алексеева Л.И. Оценка переносимости диацереина в реальной клинической практике. Результаты исследования РОКАДА (Ретроспективная Оценка Клинических Аспектов применения Диафлекса при остеоАртрозе). Научно-практическая ревматология. 2015; 2: 169-174. https://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2015-169-174.Steinecker-Frohnwieser B., Kaltenegger H., Weigl L. et al. Pharmacological treatment with diacerein combined with mechanical stimulation affects the expression of growth factors in human chondrocytes. Biochem Biophys Rep. 2017; 11: 154-160. https://dx.doi.org/10.1016/j.bbrep.2017.06.006.Conaghan P.G., Abraham L., Graham-Clarke P. et al. OP0190 Understanding current prescription drug treatment paradigms for patients with osteoarthritis in Europe. Ann Rheum Dis. 2020; 79: 118. https://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-eular.4776.