Резистин и сердечно-сосудистая патология


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

В современном мире остается актуальным поиск и изучение новых биологических маркеров, способных помогать ранней диагностике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), служить лабораторным инструментом оценки эффективности терапии, являться прогностическим маркером возможных неблагоприятных клинических исходов и значимым критерием стратификации риска. Цель представленного обзора - на основе анализа зарубежных и отечественных источников литературы из баз данных PubMed, РИНЦ, MedLine, Google Scholar, Science Direct рассмотреть резистин в качестве диагностического и прогностического маркера при сердечно-сосудистой патологии. Во многих исследованиях описаны такие функции резистина, как метаболизм глюкозы и липидов в крови, модуляция центров сытости в соматотрофных клетках гипоталамуса и гипофиза, регулирование ЦНС, синтез и секреция различных провоспалительных цитокинов и дифференцировка моноцитов в макрофаги, влияние на сократимость сердца, ангиогенез, активность гладкомышечных клеток и функционирование почек. Уровни резистина в крови у здоровых людей находятся в пределах 7-22 нг/мл (в среднем 15 нг/мл). Необходимы дальнейшие работы для определения специфического рецептора резистина, что приведет в последующем к определению конкретных сигнальных путей и поможет уточнить роль этого биологического маркера при сахарном диабете 2-го типа, дислипидемии и ССЗ.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

А. М Алиева

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: amisha_alieva0mail.ru
к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

И. В Байкова

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: 1498553@mail.ru
к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета

Н. Х Хаджиева

ЧУЗ «Центральная клиническая больница «РЖД-Медицина»

Email: nurzhanna@yandex.ru
врач - акушер-гинеколог 107078, г. Москва, ул. Новая Басманная, д. 5

О. А Эттингер

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: olga-oett@mail.ru
к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Р. А Аракелян

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: elmira.sharm@yandex.ru
студентка лечебного факультета 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Р. К Валиев

ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения города Москвы

Email: radiosurgery@bk.ru
к.м.н., зав. онкохирургическим отделением № 2 111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86

А. М Рахаев

ФГБОУ ВО «Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бербекова» Министерства науки и высшего образования России

Email: alikrahaev@yandex.ru
д.м.н., профессор кафедры детских болезней, акушерства и гинекологии медицинского факультета 360004, г. Нальчик, улица Чернышевского, д. 173

М. А Батов

Московский научный исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена (МНИОИ им. П.А. Герцена) - филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии»

Email: m.batov112@gmail
врач-ординатор 125284, г. Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3

Д. А Эльмурзаева

ФГБОУ ВО «Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бербекова» Министерства науки и высшего образования России

Email: jannet.elmurzaeva@yandex.ru
к.м.н., доцент кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии медицинского факультета 360004, г. Нальчик, улица Чернышевского, д. 173

Д. С Малкарова

ФГБОУ ВО «Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бербекова» Министерства науки и высшего образования России

студентка 6 курса медицинского факультета 360004, г. Нальчик, улица Чернышевского, д. 173

И. Г Никитин

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

д.м.н., профессор, зав. кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Список литературы

  1. Алиева А.М., Резник Е.В., Гасанова Э.Т. с соавт. Клиническое значение определения биомаркеров крови у больных с хронической сердечной недостаточностью. Архивъ внутренней медицины. 2018; 5: 333-345. @@Alieva A.M., Reznik E.V., Hasanova E.T. et al. Clinical significance of the determination of blood biomarkers in patients with chronic heart failure. Arkhiv vnutrenney meditsiny = Archive of Internal Medicine. 2018; 5: 333-345 (In Russ.)]. http://dx.doi.org/10.20514/2226-6704-2018-8-5-333-345.
  2. Алиева А.М., Байкова И.Е., Кисляков В.А. с соавт. Галектин-3: диагностическая и прогностическая ценность определения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Терапевтический архив. 2019; 9: 145-149. @@Aliyeva A.M., Baykova I.E., Kislyakov V.A. et al. Galactin-3: diagnostic and prognostic value in patients with chronic heart failure. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive. 2019; 9: 145-149 (In Russ.). http://dx.doi.org/10.26442/00403660.2019.09.000226.
  3. Алиева А.М., Пинчук Т.В., Алмазова И.И. с соавт. Клиническое значение определения биомаркера крови ST2 у больных с хронической сердечной недостаточностью. Consilium Medicum. 2021; 6: 522-526. @@Alieva A.M., Pinchuk T.V., Almazova I.I. et al. Clinical value of blood biomarker ST2 in patients with chronic heart failure. Consilium Medicum. 2021; 23(6): 522-526 (In Russ.)]. http://dx.doi.org/10.26442/20751753.2021.6.200606.
  4. Rachwalik M., Hurkacz M., Sienkiewicz-Oleszkiewicz B., Jasinski M. Role of resistin in cardiovascular diseases: Implications for prevention and treatment. Adv Clin Exp Med. 2021; 30(8): 865-74. doi: 10.17219/acem/135978.
  5. Steppan C.M., Bailey S.T., Bhat S. et al. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature. 2001; 409(6818): 307-12. doi: 10.1038/35053000.
  6. Steppan C.M., Brown E.J., Wright C.M. et al. A family of tissue-specific resistin-like molecules. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98(2): 502-06. doi: 10.1073/pnas.98.2.502.
  7. Park H.K., Kwak M.K., Kim H.J., Ahima R.S. Linking resistin, inflammation, and cardiometabolic diseases. Korean J Intern Med. 2017; 32(2): 239-47. doi: 10.3904/kjim.2016.229.
  8. Deb A., Deshmukh B., Ramteke P. et al. Resistin: A journey from metabolism to cancer. Transl Oncol. 2021; 14(10): 101178. doi: 10.1016/j.tranon.2021.101178.
  9. Kim M., Oh J.K., Sakata S. et al. Role of resistin in cardiac contractility and hypertrophy. J Mol Cell Cardiol. 2008; 45(2): 270-80. doi: 10.1016/j.yjmcc.2008.05.006.
  10. Hu Q., Tan H., Irwin D. Evolution of the vertebrate resistin gene family. PLoS One. 2015; 10(6): e0130188. doi: 10.1371/journal. pone.0130188.
  11. Hannan A.F., Culligan K.G. Human resistin and the RELM of inflammation in diabesity. Diabetol Metab Syndr. 2015; 7: 54. doi: 10.1186/ s13098-015-0050-3.
  12. Borsuk A., Biernat W., Zieba D. Multidirectional action of resistin in the organism. Postep Hig Med Dosw. 2018; 72: 327-38.
  13. Codoner-Franch P., Alonso-Iglesias E. Resistin: Insulin resistance to malignancy. Clin Chim Acta. 2015; 438: 46-54. doi: 10.1016/j. cca.2014.07.043.
  14. Acquarone E., Monacelli F., Borghi R. et al. Resistin: A reappraisal. Mech Ageing Dev. 2019; 178: 46-63. doi: 10.1016/j.mad.2019.01.004.
  15. Hasenour C.M., Berglund E.D., Wasserman D.H. Emerging role of AMP-activated protein kinase in endocrine control of metabolism in the liver. Mol Cell Endocrinol. 2013; 366(2): 152-62. doi: 10.1016/j.mce.2012.06.018.
  16. Benomar Y., Gertler A., De Lacy P. et al. Central resistin overexposure induces insulin resistance through Toll-like receptor 4. Diabetes. 2013; 62(1): 102-14. doi: 10.2337/db12-0237.
  17. Gong W.J., Liu J.Y., Yin J.Y. et al. Resistin facilitates metastasis of lung adenocarcinoma through the TLR4/Src/EGFR/PI3K/NF-KB pathway. Cancer Sci. 2018; 109(8): 2391-400. doi: 10.1111/cas.13704.
  18. Chen S.S., Tang C.H., Chie M.J. et al. Resistin facilitates VEGF-A-dependent angiogenesis by inhibiting miR-16-5p in human chondrosarcoma cells. Cell Death Dis. 2019; 10(1): 31. doi: 10.1038/s41419-018-1241-2.
  19. Ramteke P., Deb A., Shepal V., Bhat M.K. Hyperglycemia associated metabolic and molecular alterations in cancer risk, progression, treatment, and mortality. Cancers (Basel). 2019; 11(9): 1402. doi: 10.3390/cancers11091402.
  20. Wang C.H., Wang P.J., Hsieh Y.C. et al. Resistin facilitates breast cancer progression via TLR4-mediated induction of mesenchymal phenotypes and stemness properties. Oncogene. 2018; 37(5): 589-600. doi: 10.1038/onc.2017.357.
  21. Sudan S.K., Deshmukh S.K., Poosarla T. et al. Resistin: An inflammatory cytokine with multi-faceted roles in cancer. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2020; 1874(2): 188419. doi: 10.1016/j.bbcan.2020.188419.
  22. Badoer E. Cardiovascular and metabolic crosstalk in the brain: Leptin and resistin. Front Physiol. 2021; 12: 639417. doi: 10.3389/ fphys.2021.639417.
  23. Вербовой А.Ф., Цанава И.А., Шаронова Л.А. Резистин: биологические и патофизиологические эффекты. Клиническая медицина. 2017; 4: 322-327. @@Verbovoy A.F., Tsanava I.A., Sharonova L.A. Resistin: biological and pathophysiological effects. Klinicheskaya meditsina = Clinical medicine. 2017; 4: 322-327 (In Russ.). http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-4-322-327.
  24. Lazar M.A. Resistin- and obesity-associated metabolic diseases. Horm Metab Res. 2007; 39(10): 710-16. doi: 10.1055/s-2007-985897.
  25. Song R., Wang X., Mao Y. et al. Resistin disrupts glycogen synthesis under high insulin and high glucose levels by down-regulating the hepatic levels of GSK3B. Gene. 2013; 529(1): 50-56. doi: 10.1016/j.gene.2013.06.085.
  26. Schwartz D.R., Lazar M.A. Human resistin: Found in translation from mouse to man. Trends Endocrinol Metab. 2011; 22(7): 259-65. doi: 10.1016/j.tem.2011.03.005.
  27. Daquinag A.C., Zhang Y., Amaya-Manzanares F. et al. An isoform of decorin is a resistin receptor on the surface of adipose progenitor cells. Cell Stem Cell. 2011; 9(1): 74-86. doi: 10.1016/j.stem.2011.05.017.
  28. Sanchez-Solana B., Laborda J., Baladron V. Mouse resistin modulates adipogenesis and glucose uptake in 3T3-L1 preadipocytes through the ROR1 receptor. Mol Endocrinol. 2012; 26(1): 110-27. doi: 10.1210/me.2011-1027.
  29. Satoh H., Nguyen M.T., Miles P.D. et al. Adenovirus-mediated chronic «hyper-resistinemia» leads to in vivo insulin resistance in normal rats. J Clin Invest. 2004; 114(2): 224-31. doi: 10.1172/JCI20785.
  30. Zieba D.A., Biernat W., Barc J. Roles of leptin and resistin in metabolism, reproduction, and leptin resistance. Domest Anim Endocrinol. 2020; 73: 106472. doi: 10.1016/j.domaniend.2020.106472.
  31. Wang C.Q., Tang C.H., Tzeng H.E. et al. Impacts of RETN genetic polymorphism on breast cancer development. J Cancer. 2020; 11(10): 2769-77. doi: 10.7150/jca.38088.
  32. Park H.K., Ahima R.S. Resistin in rodents and humans. Diabetes Metab J. 2013; 37(6): 404-14. doi: 10.4093/dmj.2013.37.6.404.
  33. Jamaluddin M.S., Yan S., Lu J. et al. Resistin increases monolayer permeability of human coronary artery endothelial cells. PLoS One. 2013; 8(12): e84576. doi: 10.1371/journal.pone.0084576.
  34. Jamaluddin M.S., Weakley S.M., Yao Q., Chen C. Resistin: functional roles and therapeutic considerations for cardiovascular disease. Br J Pharmacol. 2012; 165(3): 622-32. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01369. x.
  35. Kumar S., Gupta V., Srivastava N. et al. Resistin 420C/G gene polymorphism on circulating resistin, metabolic risk factors and insulin resistance in adult women. Immunol Lett. 2014; 162(2 Pt B): 287-91. doi: 10.1016/j.imlet.2014.07.009.
  36. Qatanani M., Szwergold N.R., Greaves D.R. et al. Macrophage-derived human resistin exacerbates adipose tissue inflammation and insulin resistance in mice. J Clin Invest. 2009; 119(3): 531-39. doi: 10.1172/JCI37273.
  37. Park H.K., Qatanani M., Briggs E.R. et al. Inflammatory induction of human resistin causes insulin resistance in endotoxemic mice. Diabetes. 2011; 60(3): 775-83. doi: 10.2337/db10-1416.
  38. Sheng C.H., Du Z.W., Song Y. et al. Human resistin inhibits myogenic differentiation and induces insulin resistance in myocytes. Biomed Res Int. 2013; 2013: 804632. doi: 10.1155/2013/804632.
  39. Pastusiak K., Kregielska-Narozna M., Bogdanski P. Resistin is not a useful insulin resistance marker for non-obese patients. J Physiol Pharmacol. 2020; 71(3). doi: 10.26402/jpp.2020.3.06.
  40. Yan Y., Yang X., Zhao T. et al. The association between serum resistin and PPARy Pro12Ala polymorphism in patients with gestational diabetes mellitus. Pak J Pharm Sci. 2020; 33(6): 2553-56.
  41. Zhang J., Gao Y., Zheng Y.Y. et al. Increased serum resistin level is associated with coronary heart disease. Oncotarget. 2017; 8(30): 50148-54. doi: 10.18632/oncotarget.15707.
  42. Perovic E., Mrdjen A., Harapin M. et al. Diagnostic and prognostic role of resistin and copeptin in acute ischemic stroke. Top Stroke Rehabil. 2017; 24(8): 614-18. doi: 10.1080/10749357.2017.1367454.
  43. Ramirez J.L., Khetani S.A., Zahner G.J. et al. Serum resistin is associated with impaired endothelial function and a higher rate of adverse cardiac events in patients with peripheral artery disease. J Vasc Surg. 2019; 69(2): 497-506. doi: 10.1016/j.jvs.2018.05.251.
  44. Chae C.W., Kwon Y.W. Cell signaling and biological pathway in cardiovascular diseases. Arch Pharm Res. 2019; 42(3): 195-205. doi: 10.1007/s12272-019-01141-0.
  45. Niaz S., Latif J., Hussain S. Serum resistin: A possible link between inflammation, hypertension and coronary artery disease. Pak J Med Sci. 2019; 35(3): 641-46. doi: 10.12669/pjms.35.3.274.
  46. Rashid S., Khurshid R., Amir U.F. et al. A novel link between adipokines and lipoprotein (a) to contemplate their diagnostic role in patients with stemi and nstemi. J Ayub Med Coll Abbottabad. 2017; 29(1): 112-17.
  47. Khera A.V., Qamar A., Murphy S.A. et al. On-statin resistin, leptin, and risk of recurrent coronary events after hospitalization for an acute coronary syndrome (from the pravastatin or atorvastatin evaluation and infection therapy-thrombolysis in myocardial infarction 22 study). Am J Cardiol. 2015; 116(5): 694-98. doi: 10.1016/j.amjcard.2015.05.038.
  48. Pourmoghaddas A., Elahifar A., Darabi F. et al. Resistin and prooxidant-antioxidant balance: Markers to discriminate acute coronary syndrome from stable angina. ARYA Atheroscler. 2020; 16(2): 46-54. doi: 10.22122/arya. v16i2.1944.
  49. Muse E.D., Feldman D.I., Blaha M.J. et al. The association of resistin with cardiovascular disease in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Atherosclerosis. 2015; 239(1): 101-08. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.12.044.
  50. Chemaly E.R., Hadri L., Zhang S. et al. Long-term in vivo resistin overexpression induces myocardial dysfunction and remodeling in rats. J Mol Cell Cardiol. 2011; 51(2): 144-55. doi: 10.1016/j.yjmcc.2011.04.006.
  51. Rothwell S.E., Richards A.M., Pemberton C.J. Resistin worsens cardiac ischaemia-reperfusion injury. Biochem Biophys Res Commun. 2006; 349(1): 400-07. doi: 10.1016/j.bbrc.2006.08.052.
  52. Schwartz D.R., Briggs E.R., Qatanani M. et al. Human resistin in chemotherapy-induced heart failure in humanized male mice and in women treated for breast cancer. Endocrinology. 2013; 154(11): 4206-14. doi: 10.1210/en.2013-1399.
  53. Ghanem S.E., Abdel-Samiee M., Torky M.H. et al. Role of resistin, IL-6 and NH2-terminal portion proBNP in the pathogenesis of cardiac disease in type 2 diabetes mellitus. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020; 8(1): e001206. doi: 10.1136/bmjdrc-2020-001206.
  54. Puchatowicz K., Ktoda K., Dziedziejko V. et al. Association of adiponectin, leptin and resistin plasma concentrations with echocardiographic parameters in patients with coronary artery disease. Diagnostics (Basel). 2021; 11(10): 1774. doi: 10.3390/ diagnostics11101774.
  55. Farcas A.D., Rusu A., Stoia M.A., Vida-Simiti L.A. Plasma leptin, but not resistin, TNF-a and adiponectin, is associated with echocardiographic parameters of cardiac remodeling in patients with coronary artery disease. Cytokine. 2018; 103: 46-49. doi: 10.1016/j.cyto.2018.01.002.
  56. Авсарагова А.З., Астахова З.Т., Ремизов О.В. Влияние адипокина резистина на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с острым коронарным синдромом. Вестник новых медицинских технологий. 2019; 4: 49-52. @@Avsaragova A.Z., Astakhova Z.T., Remizov O.V. Effect of adipokine resistin on the risk of cardiovascular complications in patients with acute coronary syndrome. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy = Bulletin of New Medical Technologies. 2019; 4: 49-52 (In Russ.). https://dx.doi.org/10.24411/1609-2163-2019-16513.
  57. Norata G.D., Ongari M., Garlaschelli K. et al. Plasma resistin levels correlate with determinants of the metabolic syndrome. Eur J Endocrinol. 2007; 156(2): 279-84. doi: 10.1530/eje.1.02338.
  58. Singh A.K., Tiwari S., Gupta A. et al. Association of resistin with metabolic syndrome in Indian subjects. Metab Syndr Relat Disord. 2012; 10(4): 286-91. doi: 10.1089/met.2011.0128.
  59. Cabrera de Leon A., Almeida Gonzalez D., Gonzalez Hernandez A. et al. Relationships between serum resistin and fat intake, serum lipid concentrations and adiposity in the general population. J Atheroscler Thromb. 2014; 21(5): 454-62. doi: 10.5551/jat.22103.
  60. Costandi J., Melone M., Zhao A., Rashid S. Human resistin stimulates hepatic overproduction of atherogenic ApoB-containing lipoprotein particles by enhancing ApoB stability and impairing intracellular insulin signaling. Circ Res. 2011; 108(6): 727-42. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.110.238949.
  61. Rashid S., Kastelein J.J. PCSK9 and resistin at the crossroads of the atherogenic dyslipidemia. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2013; 11(11): 1567-77. doi: 10.1586/14779072.2013.839204.
  62. Melone M., Wilsie L., Palyha O. et al. Discovery of a new role of human resistin in hepatocyte low-density lipoprotein receptor suppression mediated in part by proprotein convertase subtilisin/kexin type 9. J Am Coll Cardiol. 2012; 59(19): 1697-705. doi: 10.1016/j. jacc.2011.11.064.
  63. Li S., Xu R.X., Zhang Y. et al. Relation of resistin to proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 levels in coronary artery disease patients with different nutritional status. J Endocrinol Invest. 2015; 38(12): 1291-99. doi: 10.1007/s40618-015-0310-y.
  64. Kosari S., Rathner J.A., Chen F. et al. Centrally administered resistin enhances sympathetic nerve activity to the hindlimb but attenuates the activity to brown adipose tissue. Endocrinology. 2011; 152(7): 2626-33. doi: 10.1210/en.2010-1492.
  65. Badoer E., Kosari S., Stebbing M.J. Resistin, an adipokine with non-generalized actions on sympathetic nerve activity. Front Physiol. 2015; 6: 321. doi: 10.3389/fphys.2015.00321.
  66. Thomopoulos C., Daskalaki M., Papazachou O. et al. Association of resistin and adiponectin with different clinical blood pressure phenotypes. J Hum Hypertens. 2011; 25(1): 38-46. doi: 10.1038/jhh.2010.22.
  67. Papadopoulos D.P., Makris T.K., Perrea D. et al. Adiponectin-insulin and resistin plasma levels in young healthy offspring of patients with essential hypertension. Blood Press. 2008; 17(1): 50-54. doi: 10.1080/08037050701876307.
  68. Zhang L., Curhan G.C., Forman J.P. Plasma resistin levels associate with risk for hypertension among nondiabetic women. J Am Soc Nephrol. 2010; 21(7): 1185-91. doi: 10.1681/ASN.2009101053.
  69. Chandrasekaran S., Hunt H., Melhorn S. et al. Adipokine profiles in preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2020; 33(16): 2812-817. doi: 10.1080/14767058.2018.1562542.
  70. Bawah A.T., Yeboah F.A., Nanga S. et al. Serum adipocytokines and adiposity as predictive indices of preeclampsia. Clin Hypertens. 2020; 26: 19. doi: 10.1186/s40885-020-00152-0.
  71. Шулькина С.Г Гендерные особенности уровня лептина, растворимых рецепторов лептина и резистина у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с ожирением. Пермский медицинский журнал. 2016; 2: 44-49. @@Shulkina S.G. Gender characteristics of the level of leptin, soluble receptors of leptin and resistin in patients with arterial hypertension associated with obesity. Permskiy meditsinskiy zhurnal = Perm Medical Journal. 2016; 2: 44-49 (In Russ.).
  72. Yuxiang L., Fujiu K. Human resistin and cardiovascular disease. Int Heart J. 2020; 61(3): 421-23. doi: 10.1536/ihj.20-221.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО «Бионика Медиа», 2021

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах