ENDOTHELIAL DYSFUNCTION AS PREDICTOR OF SUBCLINICAL AND MANIFEST ATHEROSCLEROSIS

Full Text

■ актуальность проблемы По данным экспертов Всемирной организации здравоохранения, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смертности населения в большинстве стран мира, в том числе и в Российской Федерации [1]. В нашей стране в структуре общей смертности на их долю приходится 56,7% [2]. При этом 40% умерших - это лица трудоспособного молодого возраста, что более чем в 3-4 раза превышает таковую в отдельных странах Европы [3]. В РФ в структуре смертности от ССЗ 78% приходится на долю ишемической болезни сердца (ИБС) (51%) и мозгового инсульта (27%), морфологической основой которых является атеросклероз [4]. Естественно, что повышение преждевременной смертности резко снижает ожидаемую продолжительность жизни населения в нашей стране [5], которая по сравнению с развитыми странами Европейского Союза на 10-14 лет ниже. Данные доказательной медицины свидетельствуют о том, что ССЗ имеют многофакторную этиологию влияния различных факторов риска, которые оказывают взаимопотенцирующие действия между собой, и поэтому целесообразно рассматривать их совместное влияние на здоровье. В соответствии с современной концепцией суммарного кардиоваскулярного риска [6] основные мероприятия по первичной профилактике должны быть направлены на выявление факторов риска у здоровых лиц. При этом оценка уровня суммарного кардиоваскулярного риска позволяет проводить их риск-стратификацию и комплекс профилактических мероприятий. В ранней диагностике патологического процесса используются такие классические неблагоприятные факторы, как курение, ожирение, нарушение углеводного обмена, малоподвижный образ жизни и др. Однако известно, что наряду с традиционными условиями риска генетические факторы также влияют на формирование патологических нарушений сердечнососудистой системы [7]. ■ эндотелиальная дисфункция Известно, что эндотелий - один из сложных и многофункциональных органов площадью > 5 000 м2 и массой ~ 2-3 кг, который не просто образует барьер между кровью и гладкой мускулатурой сосудов, но и действует в качестве активного модулятора функций сосудов. Свои эффекты эндотелий оказывает посредством выделения ряда вазоактивных веществ - вазо-дилататоров (оксида азота, простациклина, брадики-нина) и вазоконстрикторов (эндотелина, свободных радикалов кислорода, тромбоксана А2 и ангиотен-зина II). Из всех известных эндогенных вазодила-таторов оксид азота (NO) является самым мощным. Он синтезируется из L-аргинина тремя основными изоформами NO-синтазы: двумя конститутивными - нейрональной (nNOS), эндотелиальной (eNOS) и индуцибельной (iNOS) [8]. NO-синтаза находится в кавеолах (колбообразные образования клеточных мембран). Белок кавеолин-1, связываясь с кальмоду-лином, ингибирует eNOS, в то время как кальций при соединении с кальмодулином вытесняет кавеолин-1, что приводит к активации eNOS и повышению синтеза NO. Кофакторами при этом выступают восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфос -фат (NADPH) и тетрагидробиоптерин (Н4В) [8-9]. Брадикинин является другим эндотелий-зависимым вазодилататором, который стимулирует выделение NO и простациклина, а также продукцию тканевого активатора плазминогена, играя важную роль в процессе фибринолиза [9]. Эндотелий также является источником вазоконстрикторных факторов, которые уравновешивают влияние вазодилататоров на сосудистый тонус. Эндотелин-1 (ЭТ-1) считается одним из важнейших известных вазоконстрикторов и способствует атеросклеротическому повреждению сосудов, развитию легочной и системной гипертензии, ишемическому повреждению мозга, диабету и рассматривается как маркер и предиктор тяжести и исхода этих патологических состояний [10]. В то же время эндотелий выделяет такие факторы вазоконстрикции, как простагландин Н2 и тромбоксан А2, которые угнетают активность простациклина, снижая концентрацию цАМФ в гладкомышечных клетках [11]. Дисфункция эндотелия является важным инициирующим этапом патогенеза атеросклероза [12]. Доказано, что практически все факторы риска (ФР) атеросклероза реализуют свое интегральное неблагоприятное воздействие через ДЭ. В заявлении Рабочей группы по эндотелину и эндотелиальным факторам Европейского общества по гипертонии (2005) подчеркивается, что для исследования ДЭ необходимо использовать комплекс методов, включающий определение биохимических и ультразвуковых маркеров ДЭ [13]. В последние десятилетия доказано, что функции эндотелия нарушаются раньше, чем появляются клинические и морфологические признаки атеросклероза. В настоящее время ДЭ считается предиктором высокого риска развития ССЗ [8, 14]. В ряде многочисленных исследований показано, что неблагоприятное воздействие практически всех известных клинически значимых факторов риска атеросклероза реализуется через ДЭ, которая усугубляется при увеличении общего числа факторов риска у пациента и их комбинации [15]. ДЭ является атрибутом патогенеза атеросклероза и его ключевым звеном. Эндотелий вырабатывает ряд вазоактивных веществ, которые регулируют местные процессы гемостаза, пролиферации, миграции клеток крови в сосудистую стенку и сосудистый тонус. В то же время эндотелиальная дисфункция - это дисбаланс между факторами, обеспечивающими эти процессы: вазо-дилатацией и вазоконстрикцией, ингибированием и содействием пролиферации, антитромботической и протромботической, антиоксидантной и проокси-дантной функцией [9, 11]. ■ факторы риска атеросклероза с позиции эндотелиальной дисфункции возраст является одним из ведущих факторов риска ССЗ. При этом заболеваемость и смертность от ССЗ с возрастом увеличивается экспоненциально. Возрастное повышение кардиоваскулярного риска предопределяется генетически запрограммированным нарастанием дисфункции эндотелия, которая регулирует процесс апоптоза клеток сосудов при старении [16]. Доказано, что у мужчин и женщин частота ги-перхолестеринемии, гипертриглицеридемии, избыточной массы тела, артериальной гипертонии (АГ) с возрастом увеличивается. Риск возникновения ССЗ у мужчин значительно выше, чем у женщин: 49% - у мужчин, 32% - у женщин в возрасте 40 лет. Большинство ССЗ как у мужчин, так и у женщин наблюдается в возрасте старше 65 лет и обусловливает почти 85% смертей [15]. У мужчин в 2-5 раз выше риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), а риск инсульта в 1,25 раза выше, чем у женщин. Это различие наиболее отчетливо наблюдается в возрасте < 65 лет и значительно меняется после менопаузы, когда риск развития ССЗ у женщин становится в 2-3 раза выше риска у женщин того же возраста, но находящихся в пременопаузальном периоде [15]. Наследственность является независимым фактором риска и одной из основных детерминант ДЭ и развития ССЗ, которые запрограммированы генетически. При наличии у ближайшего родственника патологии сердечно-сосудистой системы риск раннего развития ССЗ (у мужчины < 55 лет и женщины < 65 лет) повышается более чем в 3 раза и в 6 раз - у родственника с развитием ССЗ в возрасте < 45 лет либо у двух ближайших родственников с наличием ССЗ [15]. В развитии ишемического инсульта потенциально задействованы определенные генетические системы. Прежде всего это следующие гены: ренин-ангиотензиновой системы (РААС), гены NO-синтаз, гены системы гемостаза, гены, кодирующие метаболизм гомоцистеи-на и липидов, гены запрограмированной апоптозной клеточной гибели [17]. Гендерные особенности. У женщин постменопаузальный период сопровождается эндотелиальной дисфункцией, которая более выражена, чем у мужчин в сопоставимом возрасте [15]. Состояния, сопровождающиеся снижением уровня эстрогенов, неизбежно приводят к нарушению эндотелий-зависимой вазодилатации вследствие снижения продукции NO. Снижение уровня эстрогенов приводит к нарушению ЭЗВД вследствие уменьшения продукции NO [15, 18]. Выраженная взаимосвязь между уровнем эстрогенов в крови и эндотелиальной функцией подтверждается в исследованиях, демонстрирующих изменение ЭЗВД в разные фазы менструального цикла. Назначение гормонозаместительной терапии (ГЗТ) после менопаузы способствует коррекции ДЭ [18-19]. Дислипидемия (ДЛП) служит одним из основных факторов риска ДЭ и развития ССЗ, связанных с атеросклерозом [20-21]. Многочисленные международные исследования: 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), CARE (Cholesterol And Recurrent Events), Framingham (Фремингемское исследование), MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster Study) убедительно доказали, что смертность от ССЗ напрямую зависит от гиперхолестеринемии (ГХС). В частности, повышенное содержание в плазме ЛНП отчетливо связано с развитием коронарного, каротидного и периферического атеросклероза. Причем ате-рогенными свойствами обладают модифицированные окисленные ЛНП (окси-ЛНП) [20]. Они способствуют повышению синтеза кавеолина-1, что приводит к снижению образования NO эндотелием [9]. Окси-ЛНП активируют адгезию моноцитов к эндотелиальным клеткам, способствуя их миграции в субэндотели-альное пространство и трансформации в макрофаги, которые фагоцитируют их и превращаются в пенистые клетки. Активированные макрофаги и пенистые клетки высвобождают биологически активные вещества - факторы роста, провоспалительные цитокины, молекулы клеточной адгезии, которые способствуют ДЭ и агрегации тромбоцитов, вазоконстрикции и адгезии лейкоцитов, а следовательно, развитию атеросклероза [22-23]. Окси-ЛНП также индуцируют пролиферацию ГМК сосудов [20]. Рядом эпидемиологических исследований установлено, что повышение уровня липопротеина (а) - ЛП (а) - в плазме крови тесно коррелирует с ДЭ и развитием и прогрессированием атеросклероза [24-25]. Согласно результатам исследований, ЛП (а) способствует развитию ССЗ, усиливая эффекты повышенных уровней ЛПНП, причем эта связь более отчетлива на ранних стадиях атеросклероза [24]. Имеются данные, что ЛП (а) синергично взаимодействует с С-реактивным белком (С-РБ) и фибриногеном в повышении риска ССЗ. Кроме того, ЛП (а), ингибируя фибринолиз, обладает сильным протромботическим эффектом [24]. Молекула ЛП (а) состоит из липидного компонента, по структуре подобного ЛНП, и гликопротеина - аполипопротеина (А) (апо А), который в свою очередь имеет структурное сходство с молекулой плазминогена. Сахарный диабет значимо повышает риск развития ДЭ, ССЗ и смертность от них. В проведенном в США исследовании MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) показано, что при наличии сахарного диабета (СД) риск смерти от ССЗ в 3-4 раза выше, чем при его отсутствии. При этом в 60% случаев причиной смерти является кардиоваскулярная, а в 10% - цереброваскулярная патология [26]. Гипергликемия способствует активации свободнорадикальных процессов в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, нейронах, макрофагах и других клетках, что является одним из триггерных факторов, ведущих к развитию и прогрессированию атеросклероза. Кроме того, гипергликемия приводит к дефициту NO, а также к активации продукции ЭТ-1 [20]. Эти процессы вместе оказывают мощное атерогенное действие, стимулируя вазокон-стрикцию и пролиферацию гладкомышечных клеток. Cогласно данным литературы, инсулин также оказывает прямое атерогенное действие, вызывая дисфункцию эндотелия и пролиферацию гладкомышечных клеток, пролиферацию и миграцию фибробластов, активацию свертывающей системы крови и снижение активности фибринолиза [20]. Артериальная гипертензия (АГ) является одним из факторов риска ДЭ. При АГ доказано наличие эндотелиальной дисфункции (ЭД), что обусловлено нарушением синтеза и освобождения NO и продукцией констрикторных простагландинов под действием свободных радикалов кислорода [27]. При этом дисфункция эндотелия с дефицитом NO, повышением экспрессии факторов роста, локальных вазоактивных веществ, протеинов и протеиназ матрикса приводит к сосудистому ремоделированию, повреждению структуры сосуда, адгезии моноцитов, вызывая развитие и прогрессирование атеросклероза [22]. В возрасте старше 50 лет при повышении артериального давления (АД) выше 115/75 мм рт. ст. на каждые 10-20 мм рт. ст. риск смертности от ИБС или инсульта повышается вдвое. Ожирение является независимым фактором риска ДЭ и развития ССЗ, что связано с ассоциацией факторов риска - дислипидемии, АГ, сахарного диабета 2-го типа. Ожирение часто сопровождается инсули-норезистентностью, приводящей к ускоренному ате-рогенезу [20, 28]. Кроме того, ожирению сопутствует повышение провоспалительных факторов, таких как С-РБ, цитокины, фибриноген, а также уровня ренина в плазме и активация ренин-ангиотензиновой системы, что способствует ДЭ, развитию и прогрессированию атеросклероза [20]. Курение является одним из основных факторов риска ДЭ, развития и прогрессирования ССЗ [29]. Доказано, что курение вызывает эндотелиальную дисфункцию. Компоненты дыма активируют тромбоциты и нейтро-филы, при этом увеличивается продукция свободных радикалов, усиливается адгезия моноцитов к эндоте-лиоцитам, что является ранним проявлением атеросклероза. Курение сочетается с повышением уровней маркеров воспаления: С-РБ, интерлейкина-8, ФНО-а и межклеточных молекул адгезии [25]. Существуют работы, демонстрирующие наличие связи между курением и развитием и прогрессированием инсулинорезистент-ности. У курильщиков чаще выявляется гипергомоцис-теинемия, выраженность которой прямо коррелирует с интенсивностью курения. Для России в качестве фактора риска ССЗ имеет значение психосоциальный стресс. Доказано, что депрессия и тревога вносят свой вклад в развитие ДЭ, ишемической болезни сердца (ИБС) и АГ. Наличие депрессии повышает риск развития острых сердечно-сосудистых осложнений как у больных с АГ и ИБС, так и здоровых лиц [30]. Так, ряд исследований свидетельствует, что наличие депрессии более чем в 2 раза повышает риск развития ишемических инсультов. Патофизиологическими механизмами взаимосвязи депрессии с ССЗ считаются нарушения в свертывающей системе крови: дефекты физиологических характеристик тромбоцитов (повышенная реактивность), гиперфибриногенемия, гиперкальциемия, предрасполагающие к вазокон-стрикции, агрегации тромбоцитов и тромбообразова-нию. Кроме того, при депрессии повышается уровень кортизола, что приводит к инсулинорезистентности и АГ, повышающих риск развития сердечно-сосудистых осложнений. В ряде исследований установлено, что у больных с депрессивной и тревожной симптоматикой развивается дисфункция эндотелия [30]. В последние годы по результатам многих исследований представлен ряд маркеров воспаления, оцениваемых как значимые современные факторы риска ДЭ и развития ССЗ [25]. Фибриноген стимулирует адгезию и агрегацию тромбоцитов, участвует в формировании фибринового тромба и повышении вязкости плазмы, является белком острой фазы при воспалительных процессах, что определяет его патофизиологическую роль в развитии ССЗ. На повышение уровня фибриногена сыворотки крови влияют такие факторы, как мужской пол, пожилой возраст, курение, сахарный диабет, менопауза, повышение уровней ЛПНП и ЛП (а), ожирение [25]. Большое значение в ДЭ и атерогенезе придают се-лектинам и молекулам клеточной адгезии - ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) и VCAM-1 (vascular cellular adhesion molecule-1), особенно на ранних стадиях сосудистого воспаления [25]. Считается, что они стимулируют адгезию моноцитов к сосудистой стенке и их миграцию в эндотелий. Высокие уровни ФНО-а коррелируют с повышенным риском ССЗ [25]. В последние годы также установлена взаимосвязь между риском развития атеросклероза и высокими концентрациями в крови интерлейкина-6 (ИЛ-6) и интерлейкина-18 (ИЛ-18). ФНО -а вырабатывается большим разнообразием клеток, включая макрофаги, эндотелиальные и гладкомышечные клетки. Вместе с интерлейкином-1 (ИЛ-1) и интерфероном-у ФНО-а стимулирует продукцию ИЛ-6 - основного индуктора синтеза С-РБ в печени. Кроме того, он вовлечен в процесс накопления окси-ЛПНП в атеросклеротической бляшке и связан с ее нестабильностью. С-реактивный белок признан независимым фактором риска CCЗ [31]. Он оказывает патогенный эффект на сосуды, вызывая эндотелиальную дисфункцию, индуцируя экспрессию и синтез провос-палительных факторов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а, ICAM-1 и VCAM-1), а также регулируя фагоцитоз макрофагами ЛПНП в пределах атеросклеротической бляшки [25]. В связи с тем что неблагоприятное воздействие факторов риска атеросклероза во многом реализуется через нарушение функции сосудистого эндотелия, многочисленные исследования последних лет направлены на изучение вопроса о методиках, позволяющих количественно и качественно оценивать функцию эндотелия и разрабатывать пути ее коррекции. ■ методы исследования эндотелиальной функции Эндотелиальная функция коронарных артерий (КА) может быть оценена инвазивно во время коронарогра-фии (КАГ) с использованием ацетилхолина (АХ) [11, 32]. У пациентов без ИБС АХ оказывает дозозависимую вазодилатацию, в то время как у пациентов с ИБС наблюдается парадоксальная вазоконстрикция, что свидетельствует об ДЭ [33]. При КАГ сравнивают диаметр КА до и после инфузии АХ. При одном из вариантов пробы скорость и объем кровотока в КА исследуют допплеровским датчиком, расположенным на кончике интракоронарного катетера. Он может обнаружить начальные признаки атеросклероза в виде утолщения интимы еще до появления на КАГ значимых сужений [9, 32]. веноокклюзионная плетизмография - метод, основанный на измерении величины кровотока в периферических артериях с помощью тензометрического датчика [32]. Как правило, в качестве ЭЗВД при плетизмографии используют АХ. Контрольные пробы проводят с эндотелий-независимой вазодилатацией (ЭНЗВД), в частности, применяя нитроглицерин. Широко распространенным неинвазивным методом оценки вазо-дилатирующей функции эндотелия является проба с реактивной гиперемией - раздуванием манжеты блокируют кровоток в плечевой артерии, компрессию сохраняют в течение 5 минут, а затем вызывают быструю декомпрессию. С помощью ультразвука высокого разрешения определяют изменение диаметра плечевой артерии в ответ на увеличивающийся поток крови (эндотелий-зависимая реакция), что сопровождается повышением напряжения сдвига, активацией еNOS и выделением NO [34]. Получаемые данные сопоставляют с ЭНЗВД в ответ на сублингвальное применение нитроглицерина. Сосудистая реакция рассматривается как патологическая в случаях, когда ЭЗВД составляет < 10% от исходного диаметра сосуда и когда наблюдается вазоконстрикция [32]. Одним из маркеров повреждения эндотелия служит степень его десквамации, которая оценивается по количеству циркулирующих десквамированных эндо-телиоцитов в крови. Увеличение их числа рассматривается как показатель степени повреждения сосудистой стенки [32]. Имеются данные о связи снижения количества циркулирующих клеток предшественников эндотелиоцитов с повышением риска ССЗ, что связано с увеличением количества ФР и сопровождается нарушением регенерации эндотелия [33]. Определение содержания ЕТ-1 в плазме производится при помощи радиоиммунологического и иммуноферментного методов [32]. Данные о функциональном состоянии эндотелия могут использоваться при подборе адекватной терапии и учитываться во время лечения. Неинвазивный тест для изучения функции эндотелия, основанный на реакции плечевой (или поверхностной бедренной) артерии на эндотелий-зависимый (поток-зависимый стимул в виде пробы с реактивной гиперемией) и эндотелий-независимый (сублингвальный прием нитроглицерина) стимулы с использованием ультразвука высокого разрешения был предложен в 1992 г. Celermajer c соавт. В этом же исследовании на примере 10 детей, больных СГХС, в том числе 2 детей с гомозиготной формой СГХС, было показано, что поток-зависимая дилатация у больных СГХС снижена, в то время как эндотелий-независимая вазодилатация не была изменена [35]. Подобные результаты были получены и в работе О.Ю. Аткова с соавт. в 1998 г. [36]. Именно снижение поток-зависимой вазодилатации в отличие от эндотелий-независимой вазодилатации в большинстве исследований ассоциировано с повышенным риском ИБС [37]. Поток-зависимая вазоди-латация у больных с семейной гиперхолестеринемией значительно снижена и колеблется, по разным данным, от 2,2 до 4,9%, тогда как у здоровых лиц этот параметр составляет 8-10% [12]. В метаанализе С. Masoura с соавт. результатов 51 исследования больных СГХС оценивалась не только ТИМ, но и поток-зависимая вазодилатация. Было показано, что у больных СГХС величина поток-зависимой вазодилатации меньше, чем у лиц с нормальным уровнем холестерина (стандартное отклонение составило -5,31%, 95%CI (-7,09) - (-3,53)%, р < 0,001). Причем на фоне приема статинов наблюдалось улучшение (увеличение) поток-зависимой вазодилатации (5,39%, 95%CI 2,86 - 7,92%, p < 0,001), что коррелировало с продолжительностью приема и дозой статинов [38]. Метод оценки поток-зависимой вазодилатации неинвазивен, безопасен для пациента, воспроизводим. В то же время метод имеет ряд ограничений: во-первых, он не дает ответа на вопрос о том, что именно (фактор риска или уже существующее заболевание) приводит к снижению ПЗВД; во-вторых, на значение ПЗВД влияет ряд факторов, таких как терапия вазоактивными препаратами, фолликулярная фаза менструального цикла, предшествующие исследованию прием жирной пищи или значительная физическая нагрузка; в-третьих, даже у здоровых лиц без факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний существует разброс нормальных значений ПЗВД. В настоящее время определение ПЗВД - это инструмент научных исследований, позволяющий мониторировать состояние сосудистой стенки при модификации факторов риска и на фоне лечения [39]. Возможности этого метода для использования в клинической практике, в том числе как маркера субклинического атеросклероза, требуют проведения дальнейших исследований [12]. ■ МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ Огромное внимание в литературе привлечено к изучению медикаментозных методов коррекции ДЭ. Эти методы в первую очередь предусматривают предупреждение или устранение факторов риска с назначением диеты, повышением физической активности, коррекции веса и отказа от курения. Диета с высоким содержанием жира приводит к развитию АГ за счет повышенного образования свободных радикалов кислорода, инактивирующих NO [40]. В связи с этим следует рекомендовать больным снизить потребление жира до 30% от общего количества потребляемых калорий, увеличить потребление овощей и фруктов, содержащих растительные станолы и стеролы, включать в диету больше морской рыбы (до 100 г ежедневно), в жире которой содержится много ю - 3 и ю - 6 полиненасыщенных кислот [41]. Установлено, что благоприятный эффект на функцию сосудистого эндотелия оказывают поли-ненасыщенные жирные кислоты, фолиевая кислота, а также L-аргинин. Они улучшают ЭЗВД у пациентов с высоким риском ССЗ и у здоровых без ФР [41]. Помимо снижения уровня ХС польза от терапии стати-нами определяется множественностью их плейотроп-ных эффектов: улучшением эндотелиальной функции, умеренным антигипертензивным и антиагрегантным эффектом [42-43]. Влияние статинов на эндотелиальную дисфункцию, вероятно, происходит опосредованно через нормализацию липидного спектра крови и с помощью прямого воздействия на эндотелий [44]. Экспериментальные данные показали, что ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы статинами усиливает экспрессию эндотелиальной NO-синтетазы вне зависимости от гиполипидемической активности препарата. Статины нормализуют автономную регуляцию сосудистого тонуса и объемной скорости кровотока, устраняя тем самым в атеросклеротически измененном сосудистом бассейне гемодинамический фактор патогенеза органной ишемии [45]. Нарушения функции почек часто встречаются у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). В многочисленных клинических исследованиях демонстрируется высокая эффективность статинов по снижению общего холестерина (ОХС) и ЛНП, а также уменьшение частоты осложнений ИБС и риска инсульта на фоне приема статинов на 25-40% [46-47]. Статины обладают также плейотропными эффектами, не связанными с гиполипидемической активностью [48]. Они улучшают функцию эндотелия, повышая активность еNOS, снижают экспрессию кавеолина-1 в эндотелиальных клетках, в результате чего повышается продукция NO. Установлено, что при лечении статинами их влияние на эндотелиальную функцию проявляется раньше, чем гиполипидемическое действие [48]. Современные исследования представляют данные о влиянии статинов на увеличение количества клеток - предшественников эндотелиоцитов, что способствует регенерации эндотелия и неоваскуляризации в зонах ишемии [49]. Статины ингибируют пролиферацию ГМК сосудов, оказывают антиокислительный эффект, активируя СОД и снижая активность NADPH. Статины способствуют снижению уровней СРБ, ICAM-1 и VCAM у пациентов с ГХС, что способствует повышению продукции NO. В литературе также имеются сообщения о стабилизирующем эффекте статинов на атеросклеротическую бляшку [48]. Способность ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) улучшать эндо- ЛИТЕРАТУРА /RЕFERENCES 1. Российский статистический ежегодник. М.: Росстат. 2012. [Rossiiskii statisticheskii ezhegodnik. Rosstat. 2012. (In Russ.)]. 2. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2003 году. Здравоохранение Российской Федерации. 2005;5:3-19. [State report about Russian Federation national health condition in 2003. Zdravookhranenie RossiiskoiFederatsii. 2005;5:3-19 (In Russ.)]. 3. Бойцов С.А., Довгалевский П.Я., Гриднев В.И. и др. Сравнительный анализ данных Российского и зарубежного регистров острого коронарного синдрома. Кардиологический вестник. 2010;1:82-86. [Boytsov SA, Dovgalevskiy PYa, Gridnev VI et al. Comparative analysis of Russian and foreign registers of acute coronary syndrome. Kardiologicheskii vestnik. 2010;1:82-86. (In Russ.)]. 4. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Демографическая ситуация и сердечно-сосудистые заболевания в России. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007;8:7-14. [Oganov RG, Maslennikova GYa. Demographic situation and cardiovascular diseases in Russia. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2007;8:7-14. (In Russ.)]. 5. Ощепкова Е.В. Смертность населения от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации в 2001-2006 гг. и пути по ее снижению: обзор. Кардиология. 2009;49(2):67-72. [Oshchepkova EV Death rate of Russian Federation population because of cardiovascular diseases in 2001-2006 and ways of its decrease: survey. Kardiologiya. 2009;49(2):67-72. (In Russ.)]. 6. Стратегия профилактики и контроля неинфекционных заболеваний и травматизма в Российской Федерации (проект). Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2008;4:9-19. [Strategy of prophylaxis and control of noninfectious diseases and traumatism in Russian Federation (project). Profilaktika zabolevanii iukrepleniezdorov’ya. 2008;4:9-19. (In Russ.)]. 7. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report/National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Circulation. 2002;106(25):3143-3421. телиальную функцию путем уменьшения вазокон-стрикторных реакций КА на 10-20% и тормозить процессы атерогенеза впервые продемонстрирована в исследовании TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction), оценивающем 6-месячную терапию кви-наприлом у больных ИБС [50]. Благоприятный эффект ИАПФ связывают с увеличением уровня брадикинина, стимулирующего образование NO. Другим механизмом воздействия ИАПФ на эндотелиальную функцию является блокада образования АТ II, который является индуктором окислительного стресса [50]. Таким образом, согласно современным представлениям, ДЭ занимает ключевое место в патогенезе атеросклероза. Все ФР ССЗ приводят к нарушению ЭЗВД, что предшествует органическому повреждению сосудистой стенки. В связи с этим оправданным является использование показателей функции эндотелия в качестве маркеров ранних атеросклеротических изменений, а также для выявления ДЭ у лиц с ФР атеросклероза еще до появления клинических признаков заболевания. Назначение патогенетической терапии на этом этапе, а также у пациентов с доказанным атеро

About the authors

OV V Fatenkov

Samara State Medical University

Email: kdmc@mail.ru
Associate Professor, head of the Faculty Therapy Department of SamSMU.

VV V Simerzin

Samara State Medical University

Email: simerzi@mail.ru
PhD, professor of the Faculty Therapy Department, SamSMU.

IV V Gagloeva

Samara State Medical University

Email: gagloeva@zrenie.ru
PhD, Deputy chief physician of the organizational and methodical work of Samara egional clinical hospital n.a. Eroshevskij TI.

MA A Galkina

Samara State Medical University

Email: mkmkmk1977@mail.ru
teaching assistant of the Faculty Therapy Department of SamSMU.

YaA A Panisheva

Samara State Medical University

Email: jana.panisheva@mail.ru
doctor- therapeutist of the Clinics of SamSMU.

MA A Krasovskaya

Samara State Medical University

Email: geliosmax@yandex.ru
doctor- therapeutist of the Clinics of SamSMU.

IKh Kh Sytdykov

Samara State Medical University

Email: vampirecool@rambler.ru
senior laboratorian of the Faculty Therapy Department, SamSMU.

YaO O Popova

Samara State Medical University

doctor-therapeutist of the Clinics of SamSMU.

References

Supplementary files