REGULATION OF THE EXCRETORY FUNCTION OF THE KIDNEYS BY MEANS OF ADENOSINERGICAL AGENTS

Abstract


Aim - study of the effect of agonist and antagonists of adenosine receptors on the excretory function of the kidneys. Materials and methods. The experiments were carried out on white outbread rats. Experimental animals were injected subcutaneously with a pharmacological agent (natrii adenosinetriphosphate, natrii coffeinum-benzoate, euphyllinum, pentoxifylline), control - a similar volume of isotonic sodium chloride solution. All animals received an intra-gastric water load of 3% ofbody weight. The animals were placed in the exchange cells. The portions of urine (4 h and 24 h) were collected. In each sample, the volume, concentration of sodium, potassium and creatinine was determined. Results. A diuretical dose for pentoxifylline 0.7 mg/kg was established. The drug in this dose stimulated the excretory function of the kidneys by increasing the glomerular filtration and inhibiting tubular reabsorption. Consequently, pentoxifylline has a dual mechanism of diuretic action - tubular (similar to the action of furosemide at a threshold dose of 1 mg/kg) and an additional glomerular component. Conclusion. The search for diuretics among adenosine receptor blockers is promising, especially in the line of new selective adenosinergic drugs.

Full Text

■ ВВЕДЕНИЕ Аденозин является эндогенным пуриновым ну-клеозидом, преимущественно образующимся во внеклеточной среде при разрушении аденозинтри-фосфата. В норме аденозин присутствует в небольших количествах во внеклеточной среде организма. При патологических состояниях, в частности при ишемии, его концентрация значительно возрастает [1]. Рецепторы, чувствительные к аденозину (аденозиновые рецепторы), широко распространены в организме. По типу строения данные рецепторы относятся к рецепторам, связанным с G-белками, и участвуют в регуляции физиологических и патологических реакций организма человека. Активация этих рецепторов зависит от концентрации аденозина во внеклеточной среде. В норме концентрация аденозина в организме не превышает 1 мкмоль, при этом эффекты аденозина реализуются через A1-рецепторы (0,03-0,2 мкмоль), АЗ-рецепторы (0,03-0,2 мкмоль) и A2A-рецепторы (0,7 мкмоль). В то же время А2В-рецепторы реагируют только на повышенные концентрации аденозина (24 мкмоль) при патологических состояниях [2]. Согласно литературным данным, стимуляция A1-рецепторов в почках ингибирует высвобождение ренина, повышает реабсорбцию натрия в проксимальных извитых канальцах и снижает скорость клубочковой фильтрации. Однако стимуляция А2А-рецепторов при физиологических условиях и А2В-рецепторов в условиях патологии приводит к расширению почечных артерий. Роль А3-рецепторов почек в настоящее время до конца не изучена. В более ранних исследованиях нами было доказано, что серотонинергические средства способны регулировать экскреторную функцию почек, в частности бло-каторы 5-НТ3-рецепторов, оказывают дозозависимое стимулирующее действие на выделение почками воды, электролитов и креатинина. А следовательно, препараты данной группы могут рассматриваться не только как антиэметики, но и как мочегонные средства [3, 4]. ■ ЦЕЛЬ Изучение влияния агониста и антагонистов аденози-новых рецепторов на экскреторную функцию почек. ■ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Эксперименты были проведены на белых беспородных крысах массой 200-220 г. Всего было поставлено 9 серий экспериментов, в каждой по 10 животных. Лабораторные животные содержались в виварии на стандартном рационе при свободном доступе к воде. В день эксперимента опытным животным вводилось подкожно однократно исследуемое фармакологическое средство, а контрольным - аналогичный объем изотонического раствора натрия хлорида. Г руппа / время Диурез, мл Натрийурез, мкмоль Калийурез, мкмоль Креатининурез, мг 4 ч Контроль 0,95±0,16 119,14±18,92 69,09±10,76 1,41±0,24 Опыт 1,17±0,13 203,69±27,99* 104,98±12,16* 1,69±0,18 24 ч Контроль 2,51±0,31 438,05±54,99 213,19±33,76 3,77±0,45 Опыт 2,09±0,26 383,13±49,48 160,77±25,05 3,37±0,46 Здесь и далее: * р<0,05 - достоверность отличий данных опытной и контрольной группы животных. Таблица 1. Влияние однократного подкожного введения натрия аденозинтрифосфата в дозе 1,5 мг/кг на выделительную функцию почек крыс Кроме этого, все животные при помощи специального внутрижелудочного зонда получали водную нагрузку в объеме 3% от массы тела. Объектами исследования явились следующие фармакологические средства: аденозиномиметик - натрия аденозинтрифосфат в дозе 1,5 мг/кг, аденозинолитики - кофеин-бензоат натрия и эуфиллин в дозе 35 мг/кг, пен-токсифиллин в дозах 0,07 и 0,7 мг/кг. В качестве препарата сравнения был взят фуросемид в пороговой дозе 1 мг/кг. Г руппа / время Диурез, мл Натрийурез, мкмоль Калийурез, мкмоль Креатининурез, мг 4 ч Контроль 1,23±0,08 182,05±17,83 76,77±7,62 1,62±0,19 Опыт 1,41±0,12 233,66±13,71* 98,66±10,97 1,84±0,15 24 ч Контроль 2,47±0,22 416,81±41,83 155,55±18,74 3,19±0,38 Опыт 2,42±0,14 412,69±43,95 177,15±8,87 3,18±0,19 Таблица 2. Влияние однократного подкожного введения эуфиллина в дозе 35 мг/кг на выделительную функцию почек крыс Г руппа / время Диурез, мл Натрийурез, мкмоль Калийурез, мкмоль Креатининурез, мг 4 ч Контроль 1,33±0,10 186,86±26,30 100,75±5,80 2,07±0,24 Опыт 0,85±0,23 148,85±43,16 76,45±21,38 1,23±0,30 24 ч Контроль 1,16±0,10 205,41±23,64 97,20±11,34 1,84±0,27 Опыт 1,38±0,07* 253,90±16,97 103,13±5,07 2,23±0,15 Таблица 3. Влияние однократного подкожного введения кофеин-банзоата натрия в дозе 35 мг/кг на выделительную функцию почек крыс После всех манипуляций животные помещались в обменные клетки. В ходе экспериментов собирались 4-часовые и 24-часовые порции мочи. В каждой пробе определялся объем, концентрация натрия и калия методом пламенной фотометрии и креатинина методом колориметрии. Статистическая обработка полученных результатов экспериментов проводилась по критерию Манна - Уитни с использованием программы Statistica 8.0 [5, 6]. ■ РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Было установлено, что натрия аденозинтрифосфат при однократном подкожном введении в эффективной средней терапевтической дозе 1,5 мг/кг способствовал достоверному возрастанию салуреза за 4 ч эксперимента, однако спустя 24 ч исследования отмечалась явная тенденция снижения всех исследуемых показателей в опытной группе животных (таблица 1). При однократном подкожном введении эуфиллина в эффективной средней терапевтической дозе 35 мг/кг в первые 4 ч эксперимента у животных опытной группы изолированно увеличивался натрийурез (на 28%) относительно показателей водного контроля, в 24-часовом опыте изучаемые показатели изменялись недостоверно (таблица 2). Подкожная инъекция кофеин-бензоата натрия в эффективной средней терапевтической дозе 35 мг/кг способствовала умеренному достоверному возрастанию диуреза (на 19%) в конце 24 ч эксперимента в опытной группе животных относительно водного контроля (таблица 3). Однократное подкожное введение пентоксифиллина в эффективной средней терапевтической дозе 0,07 мг/кг за 4 и 24 ч опыта не привело к достоверным изменениям исследуемых показателей экскреторной функции почек (таблица 4). Однако при повышении дозы препарата в 10 раз до 0,7 мг/кг был отмечен значительный рост диуреза (на 45%), натрийуреза (на 78%), калийуреза (на собствовал выраженному росту диуреза (на 39%) и нат-рийуреза (на 48%) за 4 ч опыта в опыте относительно показателей контрольной группы животных, а спустя 24 ч эксперимента умеренно увеличивал почечную экскрецию воды (на 23%) и натрия (на 31%) за счет канальцевого компонента механизма действия (таблица 5). ■ ЗАКЛЮЧЕНИЕ 67%) и креатининуреза (на 49%) в экспериментальной группе за 4 ч эксперимента и умеренный рост почечной экскреции воды (на 28%), натрия (на 58%) и креа-тинина (на 35%) за 24 ч опыта в сравнении с водным контролем. Препарат сравнения фуросемид при однократном подкожном введении в пороговой дозе 1 мг/кг спо Г руппа/время Диурез, мл Натрийурез, мкмоль Калийурез, мкмоль Креатининурез, мг Контроль 2,62±0,30 379,26±57,42 201,27±26,59 4,15±0,51 4 ч Опыт 0,07 мг/кг 2,35±0,34 404,22±73,63 226,42±34,61 3,77±0,59 Опыт 0,7 мг/кг 3,81±0,18* 674,05±55,42* 335,91±18,07* 6,17±0,35* Контроль 3,93±0,37 696,31±58,83 328,25±49,48 7,54±0,86 24 ч Опыт 0,07 мг/кг 3,76±0,26 677,99±71,07 278,66±10,69 7,73±0,71 Опыт 0,7 мг/кг 5,03±0,28* 1103,47±80,37* 423,96±29,02 10,16±0,63* Таблица 4. Влияние однократного подкожного введения пентоксифиллина на выделительную функцию почек крыс При анализе дозозависимого эффекта стимуляторов и блокаторов адено-зиновых рецепторов на экскреторную функцию почек была найдена диуретическая доза для пентоксифиллина, которая оказалась равной 0,7 мг/кг. В этой дозе препарат стимулировал выделительную функцию почек путем увеличения клубочковой фильтрации и угнетения канальцевой реабсорбции воды и ионов в почечных канальцах. Следовательно, пентоксифиллин обладает двойным механизмом мочегонного действия - канальцевым (аналогично действию фуросемида в пороговой дозе Г руппа/время Диурез, мл Натрийурез, мкмоль Калийурез, мкмоль Креатининурез, мг 4 ч Контроль 1,10±0,05 155,30±11,53 87,40±8,03 1,93±0,15 Опыт 1,53±0,05* 230,07±19,02* 100,01±5,95 2,27±0,19 24 ч Контроль 1,98±0,11 403,68±32,08 104,10±10,72 2,73±0,29 Опыт 2,44±0,13* 529,24±43,46* 123,76±6,83 3,14±0,25 Таблица 5. Влияние однократного подкожного введения фуросемида в дозе 1 мг/кг на выделительную функцию почек крыс 1 мг/кг) и дополнительным клубочковым компонентом. Таким образом, поиск мочегонных средств среди бло-каторов аденозиновых рецепторов является перспективным, особенно в ряду новых селективных аденозинергических средств.

About the authors

EN N Zaitceva

Samara State Medical University

Email: 13zen31@mail.ru
hD, Associate Professor, head of the Department of Pharmacology of Samara State Medical University.

AV V Dubishchev

Samara State Medical University

Email: 13zen31@mail.ru
PhD, professor of the Department of Pharmacology of Samara State Medical University.

AA A Bazitova

Samara State Medical University

Email: a.bazitova@mail.ru
student of pediatric faculty of Samara State Medical University.

References

  1. Gessi S, Merighi S, Fazzi D et al. Adenosine receptor targeting in health end disease. Expert Opin. Investig. Drugs. 2011;20:1591 - 1609.
  2. Chen J, Eltzschig HK, Fredholm BB. Adenosine receptors as drug targets - what are the challenges. Nature Rev. Drug Discov. 2013;12: 265-286. 5
  3. Зайцева Е.Н., Дубищев А.В., Яковлев Д.С., Анисимова В.А. Нефропротекторные свойства соединения РУ-63 при экспериментальной острой почечной недостаточности в условиях гипергравитации. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2016;79(3): 18-26.
  4. Яковлев Д.С., Колобродова Н.А., Спасов А.А., Анисимова В.А. Антиэметические свойства 5-НТ3-антагониста соединения РУ-1276. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2015;78 (5):28-32.
  5. Зайцева Е.Н. Способ получения диуреза у лабораторных животных. Патент на изобретение RUS 2494703 06.02.2012. http://www1.fips.ru/fips_servl/fips_servlet
  6. Котельников Г.П., Шпигель А.С. Доказательная медицина. Научно-обоснованная медицинская практика. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2012.

Statistics

Views

Abstract - 6

PDF (Russian) - 2

Cited-By


PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2018 Zaitceva E.N., Dubishchev A.V., Bazitova A.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies