New Approaches to the Diagnosis of Liver Fibrosis in Patients with Chronic Hepatitis C

Full Text

Введение Медико-социальная значимость HCV -инфекции в настоящее время сохраняется на высоком уровне, так как при значительной инфицированности населения хроническим гепатитом С (ХГС) (в мире 130-150 млн человек) каждый год число больных возрастает на 3-4 миллиона [1, 2, 3]. Ежегодно от связанных с гепатитом С болезней печени в мире умирают 350-500 тыс. человек [4, 5, 6]. В России показатель заболеваемости ХГС в 2016 году составил 36,1 на 100 тыс., а в Самарской области 58,0 на 100 тыс., что в 1,5 раза превышает общероссийские показатели [7, 8]. Одним из важных признаков тяжести HCV-инфекции, влияющим на тактику этиотропной терапии, является выраженность фиброза печени [9]. «Золотой стандарт» диагностики фиброза при ХГС - пункционная биопсия печени, однако при применении любой методики ее выполнения она является инвазивным методом и имеет ряд объективных и субъективных ограничений [10]. В настоящее время ни один из известных способов определения стадии фиброза не может считаться оптимальным. Невозможность проведения пункционной биопсии у большинства больных ХГС с цитопенией в связи с высоким риском развития осложнений остро поставила вопрос о необходимости уточнения стадии фиброза с помощью неинвазивных методов обследования [11]. Получившие в последние годы достаточно широкое распространение неинвазивные методы исследования - эластография печени, сывороточные фибротесты - дороги, они не входят в национальный стандарт обследования, и их специфичность недостаточна [12]. Вместе с тем совершенствование ультразвуковой диагностики - развитие компьютерных технологий, улучшающих разрешающую способность сканеров, появление новых режимов сканирования и программ для обработки эхосиг-нала - повышает диагностическую ценность ультразвукового исследования (УЗИ). ■ цель Дискриминирующая переменная Wilks' X Partial X p Толерантность Возраст, лет 0,056 0,891 8,594 2,084x10-5 0,758 Абсолютное содержание тромбоцитов, х109/л 0,076 0,650 37,680 1,591x10-19 0,674 Тимоловая проба, ед. 0,059 0,845 12,869 9,438x10-8 0,898 Относительное содержание альбумина крови, % 0,056 0,883 9,284 8,595x10-6 0,911 Толщина правой доли печени, мм 0,056 0,881 9,459 6,873x10-6 0,565 Длина селезенки, мм 0,051 0,967 2,354 0,073 0,054 Ширина селезенки, мм 0,053 0,939 4,526 0,004 0,043 Площадь сечения селезенки, мм2 0,053 0,940 4,500 0,004 0,020 Отношение суммы площадей сеЧений правой 0,058 0,850 12,322 1,861x10-7 0,489 и левой долей печени к площади сечения селезенки Диаметр селезеночной вены, мм 0,058 0,854 11,992 2,804x10-7 0,747 Таблица 1. Характеристики переменных дискриминантной модели неинвазивного определения степени фиброза печени у пациентов с ХГС Разработать метод неинвазивного определения фиброза печени у больных ХГС на основании доступных для большинства лечебных учреждений РФ клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования. ■ материалы и методы Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней СамГМУ. Среди амбулаторных пациентов Самарского областного гепатологического центра и стационарных больных, находившихся на лечении в Клинике инфекционных болезней СамГМУ за период 2009- 2017 г., обследовано 446 пациентов с хронической HGV-инфекцией. Возраст пациентов - от 18 до 65 лет. Половой состав: мужчины - 52,3%; женщины - 47,7%. В исследование не были включены пациенты с авиремией HCV, острыми вирусными гепатитами, коинфекцией (HBV, ВИЧ, семейство герпес-вирусов), декомпенсированным циррозом печени, желчекаменной болезнью, сахарным диабетом, аутоиммунным и токсико-аллергическим поражением печени, болезнями накопления, метаболическим синдромом, психическими, онкологическими и лимфопролиферативными заболеваниями, системными заболеваниями соединительной ткани, беременностью и лактацией. Обследование пациентов проводилось согласно принятым в РФ рекомендациям по гепатиту С и включало клиническое обследование (анамнестические и физи-кальные данные), лабораторное (общеклинический анализ крови и мочи; биохимическое, серологическое, молекулярно-биологическое) и инструментальное (УЗИ органов брюшной полости, эластометрия и пункционная биопсия печени, фиброгастродуоденоскопия). Полученные данные подвергали линейному дискриминантному анализу, используя пошаговый его алгоритм с исключением дискриминирующих переменных, в качестве которых использовали все регистрировавшиеся лабораторные и ультразвуковые показатели, а также возраст пациентов. Целью дис-криминатного анализа являлось построение функций классификации, позволяющих по оптимальному набору дискриминирующих переменных отнести каждое новое наблюдение к одному из классов, отражающих ту или иную степень фиброза печени. В соответствии с указанным алгоритмом на первом этапе анализа все переменные были включены в дискриминантную модель, а затем на каждом шаге устранялись те из них, которые вносили малый вклад в задачу диагностики степени фиброза. В качестве определяющего фактора для включения или исключения переменных из модели использовали значения соответствующих F-статистик. Помимо F-статистик каждой из переменных на каждом шаге алгоритма оценивали такие показатели, как X дискриминантной модели в целом; X каждой из переменных дискриминантной модели; частные статистики X каждой из переменных модели; F-статистики дискриминантной модели в целом и толерантность каждой переменной дискриминантной модели. Математикостатистическая обработка данных выполнялась с помощью программы STATISTrcA 6.0. Результаты обследования 223 пациентов использовали для построения дискриминантной модели, а остальные данные, включавшие результаты обследования оставшихся 223 пациентов, - для тестирования точности дискриминации. ■ результаты Проведенный дискриминантный анализ антропометрических, лабораторных и инструментальных данных выявил, что наиболее адекватной в аспекте определения степени фиброза печени является дискриминантная модель. В нее включаются следующие дискриминирующие переменные: возраст, абсолютное содержание тромбоцитов, тимоловая проба, относительное содержание альбумина крови, толщина правой доли печени (ТПД), длина селезенки (ДС), ширина селезенки (ШС), площадь сечения селезенки (SQ, отношение суммы площадей сечений правой и левой долей Малоинвазивная Г истологическая стадия фиброза Всего оценка 1 2 3 4 1 58 3 0 0 61 2 6 29 2 0 37 3 1 6 63 1 71 4 0 0 6 48 54 Итого 65 38 71 49 223 Таблица 2. Результаты тестирования точности дискриминантной модели неинвазивного определения степени фиброза печени у пациентов с хронической HCV-инфекцией печени к площади сечения селезенки (Sn/SC); диаметр воротной вены DvP. Указанная модель в целом являлась статистически значимой (X=0,496; F=36,683, p<0,00001). Остальные оценки качества дискриминантной модели приведены в таблице 1. Разработанная дискриминантная модель неинвазивного определения степени фиброза печени у больных хронической HGV-инфекцией содержит следующие 4 функции: АТ, = -804.037 - 0.081 ** + 0.118 **-2.465 **+2.118 * *-0.402 * *+ + 11.552 ** + 25.894 * * - 0.188 * * + 17.412 * * - 1.634 * *„; KFi = -834.181 - 0,037 * X, + 0,105 * Хг - 1.861* X, + 2.142 « *-0.299* * + + 11.607 * * + 26.217 * * - 0.190 * X, + 17.456 * X,- 1.003 * *.: KF, = -854,774 + 0.071* А",+ 0,048 * X, - 1.806 * X, + 1.926 * Х4- 0,181 * Х,+ + 11.837 * X, + 26.774 * *-0.194 * X, + 15.941 * А', - 0.536 * А',,; ЛТ<--877.644 + 0.184 ** + 0.003 **- 1.803 ** + 1.815**-0.101 ** + + 11.913 * * + 26.843 * * - 0.194 * * + 13.969 * * + 0.977 * *о. где KF1 - значение функции классификации первой стадии фиброза; KF2 - значение функции классификации второй стадии фиброза; KF3 - значение функции классификации третьей стадии фиброза; KF4 - значение функции классификации 4 стадии фиброза печени (ЦП); X1 - возраст, лет; X2 - абсолютное содержание тромбоцитов, х109/л; X3 - тимоловая проба, единиц; X4 - относительное содержание альбумина крови, %; X5 - ТПД, мм; X6 - ДС, мм; X7 -ШС, мм; X8 - SQ мм2; X9 - Sn/SC; X10 - DvP, мм. При этом искомая Показатель Г истологическая стадия фиброза 1 2 3 4 Чувствительность 0,892 0,763 0,887 0,980 Специфичность 0,981 0,957 0,947 0,966 Прогностическая ценность положительного результата 0,951 0,784 0,887 0,889 Индекс точности 0,888 Таблица 3. Точечные оценки показателей диагностической значимости дискриминантной модели неинвазивного определения степени фиброза печени у пациентов с хронической HCV-инфекцией Показатель Г истологическая стадия фиброза 1 2 3 4 Чувствительность 0,791 0,956 0,598 0,886 0,790 0,950 0,891 0,999 Специфичность 0,946 0,996 0,917 0,981 0,899 0,977 0,926 0,987 Прогностическая ценность положительного результата 0,863 0,990 0,618 0,902 0,790 0,950 0,774 0,958 Индекс точности 0,839 0,926 Таблица 4. 95% двусторонние интервальные оценки показателей диагностической значимости дискриминантной модели неинвазивного определения степени фиброза печени у пациентов с хронической HCV-инфекцией стадия фиброза печени соответствовала индексу функции классификации с наибольшим значением. С целью определения диагностической значимости разработанных классифицирующих функций было выполнено тестирование точности неинвазивного способа определения стадии фиброза печени. Для этого у 223 пациентов с ХГС, данные обследования которых не подвергались дискриминантному анализу, степень фиброза печени была определена тремя способами: тестируемым, методом эластометрии и с помощью гистологического исследования биоптата печени, послужившего «золотым стандартом». Результаты тестирования точности неинвазивного в сравнении с гистологическим методом определения стадии фиброза печени приведены в таблице 2. Итоговые точечные оценки базовых показателей диагностической значимости приведены в таблице 3. Итоговые интервальные оценки базовых показателей диагностической значимости приведены в таблице 4. ■ обсуждение Разработанный способ неинвазивного определения степени фиброза печени является универсальным и подходит как для пациентов с ХГС без патологии крови, так и для больных с цитопеническими синдромами. Для доказательства данного факта мы провели сравнение точности определения фиброза печени у пациентов с цитопенией разработанным в настоящем исследовании методом с эластометрией и биопсией. В связи с наличием абсолютных и/или относительных противопоказаний, а также частым отказом пациентов от инвазивной процедуры пункционная биопсия печени с целью гистологической верификации фиброза проведена только у 22 больных ХГС среди пациентов, результаты обследования которых использовались для тестирования созданной нами модели. Метод определения фиброза печени F1 F2 F3 F4 Биопсия 1 3 10 8 Малоинвазивный 1 3 9 9 Эластометрия 0 1 9 12 Таблица 5. Данные о выраженности фиброза печени у больных ХГС с цитопенией (n=22) по результатам биопсии, эластометрии и неинвазивного метода (абс.) В таблице 5 показано, что если сравнить данные о выраженности фиброза печени разработанным малоинвазивным методом и эластометрией с пункционной биопсией, то эластометрия обладает более низкой точностью. Например, по данным биопсии и разработанного метода, умеренный фиброз печени (F2) встречался у 3 пациентов с цитопенией, а по результатам эластомет-рии у тех же больных выявлялся выраженный фиброз или цирроз печени (F3 - F4). ■ выводы Дискриминантная модель неинвазивного определения степени фиброза печени обладает высокой чувствительностью - 88,0% и специфичностью - 96,2%. Это позволяет без проведения биопсии печени по данным о возрасте пациента, общего, биохимического анализов крови и ультразвукового исследования органов брюшной полости с точностью до 83,2-92,6% определять стадию фиброза печени у больных хроническим гепатитом С.

About the authors

SYu Yu Vasilev

Samara State Medical University

Email: inf-samgmu@yandex.ru
assistant of the department of Infectious Diseases with the course of epidemiology of Samara State Medical University.

DYu Yu Konstantinov

Samara State Medical University

Email: dk.samgmu@mail.ru
PhD, associate professor of the Department of Infectious Diseases with the course of epidemiology of Samara State Medical University.

LL L Popova

Samara State Medical University

Email: ll_ророva@mail.ru
PhD, professor of the Department of Infectious Diseases with the course of epidemiology of Samara State Medical University.

References

Supplementary files