NEW WAYS OF TREATING PERENNIAL ALLERGIC RHINITIS

Full Text

Введение Круглогодичный аллергический ринит является часто встречаемой патологией и представляет собой хроническое иммуноглобулин Е-опосредованное респираторное заболевание, которое может влиять на качество жизни больного. Лечение должно быть назначено в зависимости от возраста и тяжести симптомов. Круглогодичный аллергический ринит (КАР) представляет собой IgE-опосредованное заболевание, развивающееся в результате попадания аллергенов на слизистую оболочку носа и проявляющееся зудом, чиханием, заложенностью носа и выделениями из него. Оптимальное лечение включает избегание аллергенов и адекватную фармакотерапию. КАР относится к широко распространенным заболеваниям. Так, в европейских странах во взрослой популяции показатели распространенности АР колеблются от 5,9% во Франции до 29% в Великобритании. Эпидемиологические исследования, проведенные в России, также показали высокую распространенность КАР. В зависимости от региона, возраста и пола больных диапазон колебаний показателей составил от 5% до 24% [1]. У пациентов с КАР часто выявляются сопутствующие заболевания полости носа и околоносо-вых пазух, а также аллергические заболевания и их осложнения: бактериальные синуситы, полипы околоно-совых пазух, аллергический конъюнктивит, острый и хронический средний отит, евстахиит, снижение слуха (развитие тугоухости по кондуктивному или смешанному типу). Круглогодичный аллергический ринит является фактором риска развития бронхиальной астмы. Однако важность своевременной диагностики и лечения этого заболевания нередко недооценивается как врачами, так и пациентами, что приводит к ухудшению состоянию больного и прогрессированию обоих заболеваний [2]. Результаты многочисленных исследований показали, что у пациентов с аллергическим ринитом в организме постоянно присутствует минимальное персисти-рующее воспаление (minimal persistent inflammation), характеризующееся инфильтрацией тканей, воспалительными клетками (нейтрофилы и эозинофилы), а также активацией молекул межклеточной адгезии (intercellular adhesion molecules - ICAM-1). Эти белковые молекулы располагаются на клеточной мембране фибробластов, эндотелиоцитов, тканевых макрофагов, дендритных клеток и служат для механического взаимодействия клеток между собой. ICAM частично представлены на наружной поверхности мембраны, однако их запас обычно накапливается в везикулах внутри клетки. При развитии иммунных реакций на внедрение инородного агента ICAM из везикул доставляются на наружную поверхность клеточной мембраны, число их увеличивается, активность ICAM-1 возрастает, за счет чего обеспечивается более высокая способность клеток к миграции и адгезии. На сегодняшний день установлено, что важнейшую роль в развитии и поддержании аллергической патологии играет такой медиатор, как гистамин. Этот биогенный амин накапливается в тучных клетках и базофилах в виде гранул, а под влиянием определенных факторов высвобождается из них. В качестве основных факторов, способствующих дегрануляции гистамина, выступают иммунологические механизмы, а также влияние физических раздражителей, анафилотоксинов, прочих эндо- и экзогенных гистаминолибераторов [3]. Аллергический ринит Избегать контакта с аллергенами (обучение пациента) Проявление симптомов слабой степени тяжести (незначительные клинические проявления, не влияющие на дневную активность и сон) Оральные или интраназальные антигистаминные препараты II-го поколения Проявление симптомов средней степени тяжести (нарушается сон и дневная активность) Интраназальные глюкокортикоиды Проявление симптомов тяжелой степени (существенно ухудшается качество жизни) Интраназальные глюкокортикостероиды в комбинации с оральными Прогрессирование симптомов Добавление к лечению деконгестантов (при выраженной заложенности носа) или интраназальные антигистаминные препараты или интраназальными антигистаминными препаратами, или антагонистами лейкотриеновых рецепторов, или интраназальный кромолин i Улучшение состояния больного, купирование симптомов КАР Прогрессирование симптомов Специфическая иммунотерапия Прогрессирование симптомов Специфическая иммунотерапия Рисунок 1. Алгоритм лечения аллергического ринита. ■ материалы и методы Варианты фармакологического лечения аллергического ринита включают в себя интраназальные кортикостероиды, пероральные и интраназальные антигистаминные препараты, деконгестанты, интра-назальный кромолин, интраназальные антихолинер-гические и антагонисты лейкотриеновых рецепторов [4]. Ниже представлен ступенчатый алгоритм лечения (рисунок 1), основанный на степени выраженности симптомов круглогодичного аллергического ринита. Также для удобства представлена схема лечения круглогодичного аллергического ринита, основанная на наличии симптомов (таблица 1). На основании данных, представленных выше, можно говорить о том, что наиболее оптимальным и эффективным методом лечения круглогодичного аллергического ринита являются интраназальные глюкокортикостероиды - как при монотерапии, так и при комбинации с антигистаминными препаратами, а также специфическая иммунотерапия. Интраназальные кортикостероиды. Интраназальные кортикостероиды являются основой лечения аллергического ринита. Они действуют за счет уменьшения притока воспалительных клеток и подавляют высвобождение цитокинов, тем самым снижая воспаление слизистой оболочки носа. Начало их действия может быть меньше, чем через 30 минут после применения, хотя пик терапевтического эффекта может проявляться от нескольких часов до нескольких суток. Максимальная эффективность, как правило, отмечается после двух/четырехнедельного курса использования интраназальных глюкокортикостероидов [5]. Однако не все глюкокортикостероиды доступны для лечения с учетом возрастных ограничений, беременности, наличия побочных действий и противопоказаний при применении совместно с другими лекарственными препаратами. Так, в США разработана шкала оценки возможных рисков для плода из-за применения лекарственных средств [6], которая включает следующие категории. • Категория А - надлежащие исследования не выявили риска неблагоприятного воздействия на плод в первом триместре беременности и нет данных о риске во втором и третьем последующих триместрах. Лечение Симптомы Ринорея Чихание Слезотечение Зуд в носоглотке Интраназальные кортикостероиды (ГКС) Z Z Z Z Оральные и интраназальные антигистаминные препараты Z - - Комбинированная терапия ГКС с антигистаминными препаратами Z Z Z Z Интраназальный кромолин Z Оральные и интраназальные деконгестанты Z Интраназальные антихолинергические препараты интраназальные Антагонисты лейкотриеновых рецепторов Z Z Z Специфическая иммунотерапия Z Z Z Z Таблица 1. Симптом-ассоциированное лечение КАР • Категория В - исследования на животных не выявили рисков отрицательного воздействия на плод, надлежащих исследований у беременных женщин не было. • Категория С - исследования на животных выявили отрицательное воздействие лекарства на плод, а надлежащих исследований у беременных женщин не было, однако потенциальная польза, связанная с применением данного лекарства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на имеющийся риск. • Категория D - получены доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, однако потенциальная польза, связанная с применением лекарственного средства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на риск. • Категория N - данное лекарство еще не классифицировано FDA. • Категория Х - выявлены нарушения развития плода или имеются доказательства риска отрицательного воздействия данного лекарства средства на плод человека и, таким образом, риски для плода от данного лекарства превышает возможную пользу для беременной женщины. Но в данной шкале (таблица 2) также указан и минимальный возраст пациента, с которого возможно применение лекарственных препаратов. Самые распространенные побочными эффектами интраназаль-ных кортикостероидов - першение в горле, носовое кровотечение, жжение, сухость и заложенность носа. Несмотря на обеспокоенность по поводу возможных системных побочных эффектов, включая подавление гипоталамо-гипофизарной системы, эти эффекты не были выявлены в фармакологических исследованиях у современных интраназальных глюкокортикостероидов. Оральные антигистаминные препараты. Гистамин - это биогенный амин, медиатор аллергических реакций немедленного типа. Мишенями одного из главных медиаторов аллергических поражений являются гладкая мускулатура, кровеносные сосуды, некоторые экзокринные железы, лейкоциты, результатом поражения которых являются симптомы аллергического ринита. Анти-гистаминные препараты первого поколения, в том числе и димедрол, могут вызвать седативный эффект, усталость и ухудшение психического состояния. Эти побочные эффекты возникают, потому что вышеуказанные препараты легче преодолевают гематоэн-цефалический барьер, чем антигистаминные препараты второго поколения [7]. К антигистаминным препаратам второго поколения относятся лоратадин, дезлоратадин, цетиризин, фексофенадин, биластин. Данные препараты имеют более сложную химическую структуру, что уменьшает возможность их перемещения через гематоэнцефалический барьер, снижая риск развития побочных действий на центральную нервную систему. Интраназальные антигистаминные препараты. По сравнению с оральными антигистаминными препаратами интраназальные имеют преимущество: они обеспечивают более высокую концентрацию препарата в целевой зоне, приводя к меньшему количеству побочных действий, и начинают действовать меньше чем через 15 минут. К интраназальным антигистаминным препаратам относятся азеластин и олопатадин. По своему действию они превосходят оральные антигистаминные препараты, купируя назальные и глазные симптомы КАР быстрее и эффективнее. Побочные действия включают в себя горькое послевкусие, головную боль, раздражение слизистой носа, носовое кровотечение [8]. Оральные и интраназальные деконгестанты. Снимают заложенность носа, связанную с аллергическим ринитом, воздействуя на адренорецепторы, что вызывает сужение сосудов в слизистой оболочке носа, уменьшая воспаление, отечность. Наиболее рас- Type of therapy FDA pregnancy category Minimum age of use Mechanism/onset of action Intranasal corticosteroids Beclometasone C 4 years Decrease the influx of Budesonide B 6 years inflammatory cells and inhibit the release of cytokines: onset of action is less than 30 minutes Ciclesonid C 6 years Flunisolide C 6 years Fluticasone furoate C 2 years Mometasone C 2 years Triamcinolone acetonide C 2 years Oral antihistamines Cetirizine B 6 months Block histamine H1 Desloratadine C 6 months receptors; onset of action is 15 to 30 minutes Fexofenadine C 2 years Loratadine B 2 years Combination intranasal corticosteroid and antihistamine Azelastine/fluticasone C 6 years See intranasal /mometasone C 6 years corticosteroids and intranasal antihistamines Intranasal antihistamines Azelastine C 5 years Block H1 receptors;onset of action is 15 minutes Oral decongestants Pseudoephedrine C 2 years (usually not started until 4 years) Vasoconstriction; onset of action is 15 to 30 minutes Intranasal cromolyns Cromolyn B 2 years Inhibits histamine release Intranasal anticholinergics Ipratropium B 5 years Block acetylcholine receptors; onset of action is 15 minutes Leukotriene receptor antagonists Montelukast B 6 months Block leukotriene receptors; onset of action is 2 hours Immunotherapy Sublingual Grastek (timothy grass pollen extract, cross reactive with 6 other grass pollens) B 5 years Sublingual Oralairs (5-grass pollen extract) B 10 years Sublingual Ragwitek (short ragweed pollen extract) C 18 years Not well understood, believed to shift immune response from IgE mediated to IgG mediated Subcutaneous allergen extracts: several tree, grass, weed pollens; cat and dog danger; dust mites; certain molds; and cockroaches; administered by a physician Should not be initiated during pregnancy; maintenance therapy in considered safe Has not been established; usually 5 years so that the child is old enough to cooperate NOTE: Threatments are listed approximate order of preference. FDA = U. S. Food and Dug Administration; NA = not available. Таблица 2. Краткие характеристики по лечению КАР пространенными сосудосуживающими препаратами являются фенилэфрин, оксиметазолин, ксилометазолин, на-фазолин, тетризолин, псевдоэфедрин. Общие побочные эффекты интраназаль-ных деконгестантов - чихание и сухость слизистой оболочки носа, заложенность носа. Использовать их более 3-5 дней обычно не рекомендуется, так как у больных может развиться медикаментозный ринит. Оральные деконгестанты следует применять с осторожностью у пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, глаукомой и заболеваниями щитовидной железы [9]. Эта группа препаратов может рассматриваться для краткосрочного использования у пациентов, при терапии с интраназальными кортикостероидами. Интраназальный кромолин. Относится к стабилизаторам мембран тучных клеток, осуществляет торможение дегрануляции тучных клеток. Кромолин не считается препаратом первой линии терапии аллергического ринита, потому что он менее эффективен для купирования симптомов КАР, чем антигистаминные препараты и интраназальные кортикостероиды. Также способ применения кромолина (ингаля-ционно, с помощью соответствующего ингалятора - по 1 капсуле 2-4 раза (до 8) в день) крайне неудобен для пациентов, что вероятнее всего приведет к нарушению режима приема [10]. Интраназальные антихолинергические препараты. Хотя доказательств, поддерживающих использование интрана-зального введения ипратропия бромида (атровент) при средней и тяжелой степени тяжести аллергического ринита, нет, одно исследование показало, что он может купировать именно назальные симптомы, но в меньшей степени, чем интраназаль-ные кортикостероиды. Побочные эффекты - сухость слизистой оболочки носа, носовое кровотечение и головная боль. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов. Монтелукаст сопоставим с анти-гистаминными препаратами, но менее эффективен, чем интраназальные кортикостероиды. Но монтелукаст может быть особенно полезен при терапии аллергического ринита у пациентов с сопутствующими заболеваниями (такими как бронхиальная астма), потому что он уменьшает выраженность спазма гладкой мускулатуры, отек, миграцию эозино-филов и макрофагов, уменьшает секрецию слизи и улучшает мукоцилиарный транспорт. Бронхолитическое действие Рисунок 3. Графическое изображение оценки тяжести симптомов КАР в конце лечения. Рисунок 2. Графическое изображение оценки тяжести симптомов КАР перед лечением. развивается в течение одного дня и продолжительно сохраняется [11]. Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ). Метод АСИТ был разработан в 1911 году как эмпирический. До настоящего времени открываются его уникальные механизмы воздействия на иммунную систему. Со времени появления АСИТ накоплен огромный опыт ее клинического применения, совершенствуются аллерговакцины. Этот метод лечения состоит во введении в организм пациента возрастающих доз водно-солевого экстракта того аллергена, к которому у больного выявлена повышенная чувствительность и который отвечает за клинические проявления заболевания. Целью лечения является снижение чувствительности пациента к естественной экспозиции данного аллергена - специфическая гипосенсибилизация. Действие АСИТ охватывает собственно иммунологическую фазу и приводит к переключению иммунного ответа с Th2-rara на ТЫ-тип, тормозит как раннюю, так и позднюю фазы IgE-опосредованной аллергической реакции, угнетает клеточную картину аллергического воспаления и неспецифическую тканевую гиперреактивность [12]. На учебных базах кафедры оториноларингологии Московского медико-стоматологического университета имени А. И. Евдокимова в 2016-2017 г. было проведено сравнительное исследование между монотерапией топическими глюкокортикостероидами и комбинированной терапией, состоящей из топических глюкокортикостероидов совместно с интраназальны-ми антигистаминными препаратами. Под нашим наблюдением было 105 пациентов (у каждого получено добровольное информированное согласие на участие в данном исследовании), которым был установлен диагноз «круглогодичный аллергический ринит». Всем больным для подтверждения диагноза выполнены кожные пробы. Из них 52 пациента использовали мо-метазон (группа 1), а 53 - мометазон в комбинации с азеластином (группа 2). Группы составили комплаент-ные пациенты в возрасте от 18 до 55 лет. Женщин было 56, мужчин - 49. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, основному диагнозу и сопутствующей патологии. Критерии исключения: беременные, пациенты с индивидуальной аллергической реакцией на глюкокортикостероиды, с тяжелой сопутствующей патологией (сахарный диабет, иммунодефицит, ишемическая болезнь сердца, туберкулез, психические расстройства). Оценивалось состояние здоровья по опроснику, который выдавался пациентам на первичном и повторном (после курса лечения - по 2 дозы 2 раза в день в течение 1 месяца) визите у врача-оториноларинголога в амбулаторно-поликлинических условиях. Опросник включал следующие пункты: профессиональная деятельность, отдых, сон, чихание, заложенность носа, ринорея, раздражительность. Оценивалось состояние по 5-балльной шкале, где 1 - «не беспокоит», а 5 - «очень сильно беспокоит». Результаты исследования указывают на выраженное преимущество мометазона в комбинации с азеластином, что выражалось в уменьшении проявления симптомов уже на третий день использования препарата. Повышался уровень трудоспособности (как при профессиональной деятельности, так и во время отдыха). Оказывалось положительное влияние на психоэмоциональную сферу. Исследование показало более высокую эффективность мометазона в комбинации с азеластином по всем вышеперечисленным показателям, из 53 пациентов у 50 комплаентность составила более 96%, а положительная динамика состояния - 100% (рисунок 2, 3). ■ выводы Круглогодичный аллергический ринит является важной медико-социальной проблемой. Его лечение требует комплексного подхода, учитывающего патогенез заболевания. Лечение больных с круглогодичным аллергическим ринитом должно опираться на персонифицированный подход к каждому пациенту, что, к сожалению, удается не всегда. Наше исследование показало, что у больных с круглогодичным аллергическим ринитом использование комбинированных препаратов топических глюкокортикостероидов с антигистаминными препаратами может быть эффективным и значительно улучшать качество жизни. W

About the authors

N P Dzhimsheleishvili

Otorhinolaryngology Department of MSUMD n. a. A.I. Evdokimov

Email: npjent@gmail.com
postgraduate student of the Otorhinolaryngology Department of MSUMD n. a. A.I. Evdokimov, Branch №1 of municipal clinical hospital n.a. E.O. Mukhin, otorhinolaryngologist. 11 Strelbischenskiy per., ap. 58, Moscow, Russia, 123317

A Yu Ovchinnikov

Otorhinolaryngology Department of MSUMD n. a. A.I. Evdokimov

PhD, Professor, head of the Otorhinolaryngology Department of MSUMD n.a. A. I. Evdokimov.

N A Miroshnichenko

Otorhinolaryngology Department of MSUMD n. a. A.I. Evdokimov

Email: mirnino@yandex.ru
PhD, professor of the Otorhinolaryngology Department of MSUMD n.a. A.I. Evdokimov.

References

Supplementary files